骨關(guān)節炎 (osteoarthritis, OA) 是成年人關(guān)節炎中常見(jiàn)的類(lèi)型，是導致關(guān)節疼痛、功能障礙的主要原因，也是導致殘疾的第四大原因。

OA最常見(jiàn)于膝關(guān)節，以進(jìn)行性軟骨退化、軟骨下骨增生、骨贅形成、半月板退變、韌帶鈣化和滑膜增生等為特征。美國約有3200萬(wàn)人、全球超過(guò)2.4億人患有OA。預計到2032年，45歲以上人群中約30%患有OA。

盤(pán)點(diǎn)：2020~2023年干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床研究進(jìn)展

骨關(guān)節炎的治療方法包括早期的非手術(shù)治療和后期的關(guān)節置換。非手術(shù)治療包括控制體重、運動(dòng)療法、物理治療、藥物治療等，以減輕疼痛、控制癥狀為主要目的，但治療效果有限，不能阻止疾病的進(jìn)展，最終會(huì )導致關(guān)節疼痛、功能障礙甚至殘疾。

目前，尚缺乏有效手段來(lái)干預骨關(guān)節炎的發(fā)生和/或阻止骨關(guān)節炎的進(jìn)展。干細胞具有沿著(zhù)不同譜系分化的能力，能緩解疼痛，促進(jìn)軟骨恢復，改善關(guān)節功能。

2001年至2021年科學(xué)核心收藏網(wǎng) (Web of Science Core Collection) 的出版物中顯示干細胞被廣泛用于OA研究，其中軟骨修復和旁分泌功能是目前干細胞機制的研究熱點(diǎn)， 而且干細胞治療已經(jīng)從基礎研究逐步推進(jìn)到臨床應用階段。異基因骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs) 被證實(shí)為克羅恩病伴肛瘺的安全且有效的臨床治療手段。目前有關(guān)干細胞治療骨關(guān)節炎的研究大多側重于軟骨修復機制，而對鎮痛機制的研究相對較少。

本文將重點(diǎn)闡述干細胞治療骨關(guān)節炎的機制，尤其是鎮痛機制的進(jìn)展，同時(shí)對2020年以來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究的以及2020-2023年干細胞治療骨關(guān)節炎的最新進(jìn)展進(jìn)行評述。以為未來(lái)干細胞治療骨關(guān)節炎的基礎與臨床研究提供參考資料[1]。

干細胞治療骨關(guān)節炎的機制

分化為軟骨：MSCs可以從軟骨下骨遷移到受損部位，并分化為軟骨細胞和成骨細胞來(lái)修復軟骨和軟骨下骨組織。與軟骨細胞共培養后， MSCs顯著(zhù)提高軟骨細胞標記基因aggrecan、sox-9和col-2的mRNA表達水平，促進(jìn)軟骨細胞增殖和抑制軟骨細胞凋亡。轉化生長(cháng)因子?β (TGF-β) 通過(guò)ERK/JNK信號通路調節維生素D的功能，繼而促進(jìn)MSCs的細胞增殖和遷移，最終影響軟骨細胞分化。

旁分泌：MSCs參與組織修復的主要方式是旁分泌，通過(guò)分泌外泌體、釋放多種具有不同特性 的營(yíng)養因子來(lái)減少組織損傷和促進(jìn)組織修復。

抗炎和免疫調節：降低趨化因子和炎癥因子的濃度。臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs) 治療后兔血清MMP-3、 MMP-13、白介素-6 (interleukin, IL-6)、IL-8水平較治 療前明顯下降；臍帶間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節炎軟骨和滑膜具有保護作用，這與抑制炎癥反應相關(guān)。

“歸巢”調節：間充質(zhì)干細胞會(huì )優(yōu)先聚集在組織損傷和炎癥部位。在治療骨關(guān)節炎時(shí)，間充質(zhì)干細胞能靶向傳遞到受損的關(guān)節軟骨，抑制免疫介導的軟骨破壞， 并通過(guò)軟骨分化和內在殘余修復的旁分泌刺激促進(jìn)軟骨修復。

干細胞治療骨關(guān)節炎鎮痛的機制

疼痛是一種主觀(guān)感受，動(dòng)物的OA疼痛感受只能通過(guò)行為學(xué)的觀(guān)察、疼痛相關(guān)通路的檢測來(lái)評估， 因此動(dòng)物OA疼痛模型的參考作用有限。干細胞緩解OA疼痛的研究相對較少，主要聚焦于抗炎作用。

抑制炎癥，調節免疫系統：間充質(zhì)干細胞具有特定的免疫調節特性和抗炎功能， 產(chǎn)生免疫調節和抗炎的物質(zhì)，能夠下調免疫炎癥過(guò)程并促進(jìn)組織再生，緩解大鼠關(guān)節炎的炎癥?？赡苡腥N方式來(lái)適應免疫系統。

• ①間充質(zhì)干細胞通過(guò)抑制成熟樹(shù)突狀細胞的發(fā)育、抑制IL-2誘導的NK細胞增殖和降低NK細胞的細胞毒性來(lái)控制先天免疫。
• ②間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)抑制細胞凋亡和減緩T細胞和B細胞的發(fā)育來(lái)調節獲得性免疫。
• ③間充質(zhì)干細胞可以將巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞從炎癥 (M1) 表型轉換為抗炎 (M2) 表型。
• ④保護神經(jīng)元：間充質(zhì)干細胞可產(chǎn)生GDNF，抑制神經(jīng)炎癥，緩解去神經(jīng)痛，在神經(jīng)系統疾病中發(fā)揮保護作用。通過(guò)促進(jìn)免疫細胞分泌或自身分泌營(yíng)養因子（如TGF-β1、血管生長(cháng)因子和神經(jīng)營(yíng)養因子等），促進(jìn)受損神經(jīng)纖維修復，改善炎癥微環(huán)境。

間充質(zhì)干細胞的“歸巢” ：間充質(zhì)干細胞遷移到損傷部位發(fā)揮其對NP的鎮痛作用。在樹(shù)脂毒素介導的NP小鼠模型中， BM-MSCs移植可定向遷移至脊髓背角，通過(guò)減輕小膠質(zhì)細胞活化和激活p38MAPK通路發(fā)揮鎮痛作用。MSCs遷移機制的深入研究可能是提高OA鎮痛療效率的新靶點(diǎn)。

阿片類(lèi)受體：CXCL1-CXCR2信號傳導相關(guān)的中樞μ阿片受體的激活在BM-MSC緩解痛覺(jué)過(guò)敏中起著(zhù)重要作用。

分泌細胞外囊泡抑制疼痛：BM-MSCs可間接通過(guò)釋放囊泡發(fā)揮鎮痛作用。膠原酶誘導的OA小鼠模型中，關(guān)節內注射MSCs和MSCs分泌組 (secretome) 產(chǎn)生了類(lèi)似的結果，均可早期減輕OA疼痛和保護關(guān)節軟骨。

干細胞治療骨關(guān)節炎的動(dòng)物試驗和臨床研究

干細胞治療骨關(guān)節炎的動(dòng)物試驗

動(dòng)物實(shí)驗表明，干細胞有利于緩解骨關(guān)節炎疼痛、 修復關(guān)節軟骨和半月板損傷防止軟骨降解、恢復軟骨細胞增殖和抑制炎癥反應（見(jiàn)表1）。

干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床研究

臨床研究表明，干細胞治療骨關(guān)節炎有利于緩解關(guān)節疼痛、修復關(guān)節軟骨和半月板損傷、改善生活質(zhì)量（見(jiàn)表2）。MSCs用于膝骨關(guān)節炎疼痛管理尚未廣泛應用于臨床，仍處于基礎研究階段，未來(lái)可作為新向標予以深入研究。

2020-2023期間干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗

2021年，韓國仁川天主教關(guān)東大學(xué)醫學(xué)院國際圣瑪麗醫院干細胞治療中心在《國際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《干細胞治療膝關(guān)節退行性骨關(guān)節炎的方法分類(lèi)：綜述》的文章[2]。

本研究的目的是通過(guò)對當前的治療方法進(jìn)行分類(lèi)，提高未來(lái)間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的一致性。

對27項臨床試驗中使用的治療方法進(jìn)行了檢查和審查。

治療方法可分為七類(lèi)：細胞供體、細胞來(lái)源、細胞制備、遞送方法、病變準備、伴隨程序和評估。根據這些程序，為每個(gè)子類(lèi)別分配了分類(lèi)代碼。干細胞供體又分為自體和異體，干細胞來(lái)源包括骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜、胎盤(pán)和臍帶。MSC通過(guò)細胞擴增或分離過(guò)程制備。使用基質(zhì)將它們附著(zhù)在軟骨缺損處或在關(guān)節鏡觀(guān)察下注射到關(guān)節中。病變準備類(lèi)別分為三個(gè)子類(lèi)別：軟骨成形術(shù)、微骨折和軟骨下鉆孔。伴隨手術(shù)類(lèi)別描述了輔助手術(shù)，例如脛骨高位截骨術(shù)。

研究發(fā)現研究提出的分類(lèi)系統有望促進(jìn)退行性骨關(guān)節炎的間充質(zhì)干細胞療法臨床結果的有效比較和驗證。此外，如果累積每個(gè)類(lèi)別的臨床結果分析，就可以找到有效干細胞治療方法的最佳組合。

2022年7月，韓國首爾江東慶熙大學(xué)醫院發(fā)表在《Stems Cells Translational Medcine》的5年隨訪(fǎng)研究證實(shí)，通過(guò)向關(guān)節腔內注射間充質(zhì)干細胞可安全有效治療膝關(guān)節骨性關(guān)節炎。研究結果發(fā)現，經(jīng)過(guò)間充質(zhì)干細胞治療的膝骨關(guān)節炎患者在注射后6個(gè)月直至隨訪(fǎng)結束時(shí)，膝骨關(guān)節疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節功能狀態(tài)更好。

該研究結果發(fā)現，與對照組患者相比，經(jīng)過(guò)間充質(zhì)干細胞治療的膝骨關(guān)節炎患者在注射后6個(gè)月直至隨訪(fǎng)結束時(shí)，膝骨關(guān)節疼痛程度更輕且膝骨關(guān)節功能狀態(tài)更好。通過(guò)磁共振對這些患者的膝關(guān)節進(jìn)行掃描后也發(fā)現，間充質(zhì)干細胞顯著(zhù)延緩了骨關(guān)節炎患者關(guān)節損傷的進(jìn)展，治療組患者的軟骨損傷在隨訪(fǎng)期間內無(wú)顯著(zhù)惡化。

2023年，西比曼生物正式宣布：異體人源脂肪間充質(zhì)祖細胞注射液AlloJoin?III期臨床試驗正式啟動(dòng)。已完成的隨機、雙盲、對照的多中心II期臨床試驗結果（96周隨訪(fǎng)）初步表明，AlloJion?在治療膝骨關(guān)節炎方面具有比較良好的安全性和有效性。AlloJion?采用膝關(guān)節注射的給藥方式。

這是中國第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的針對膝骨關(guān)節炎的干細胞藥物，有望將來(lái)填補中國干細胞產(chǎn)品治療膝骨關(guān)節炎領(lǐng)域的空白。

全球干細胞研究治療骨關(guān)節炎現狀

截至2023年10月26日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床研究項目達到了152余項，其中一部分已經(jīng)完成了臨床試驗，以及安全性和有效性的初步評價(jià)。東亞、西歐、中東和美國是干細胞臨床治療研究的主要地區。

國內研究進(jìn)展：干細胞治療骨關(guān)節炎產(chǎn)品

截止2023年4月，國內有8款治療膝骨關(guān)節和半月板損傷的干細胞新藥獲得國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗默示許可，正式進(jìn)入臨床試驗。根據中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )的公示信息，共有7個(gè)干細胞治療膝骨關(guān)節和半月板損傷臨床研究備案項目。

總結

干細胞具有分化和自我更新的能力，通過(guò)分化為軟骨、旁分泌、抗炎和免疫調節、“歸巢”等機制修復關(guān)節軟骨，通過(guò)抑制炎癥和調節免疫系統、歸巢、調節阿片類(lèi)受體、分泌細胞外囊泡等方式來(lái)緩解疼痛。更深入的研究干細胞的歸巢調節和干細胞來(lái)源外泌體的分子機制，將有助于優(yōu)化干細胞的治療骨關(guān)節炎的效果。

干細胞治療骨關(guān)節炎有利于改善疼痛和功能評分，其對軟骨信號和MRI形態(tài)學(xué)改善的研究較少，生成軟骨體積的測量需進(jìn)一步研究。

為了解決臨床轉化的有效性和安全性問(wèn)題，干細胞的來(lái)源、 劑量、注射次數和佐劑等的優(yōu)化尚需相應的標準來(lái)規范和引領(lǐng)這一領(lǐng)域的研究。

參考資料：

[1]:楊文華,李娟紅. 干細胞治療骨關(guān)節炎的研究進(jìn)展[J]. 中國疼痛醫學(xué)雜志,2023,29(8):565-571. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2023.08.002.

[2]:Lee JS, Shim DW, Kang KY, Chae DS, Lee WS. Method Categorization of Stem Cell Therapy for Degenerative Osteoarthritis of the Knee: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 11;22(24):13323. doi: 10.3390/ijms222413323. PMID: 34948119; PMCID: PMC8704290.

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