目前，全球有數千萬(wàn)人患有阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病。不幸的是，隨著(zhù)世界人口老齡化，許多此類(lèi)疾病的發(fā)病率將繼續上升，預計到2050年將增加一倍以上。盡管對疾病發(fā)病機制的研究和理解日益深入，但目前只有少數治療方法可用，而且所有這些治療方法都只能提供短暫的益處。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的疾病改良療法來(lái)預防或減緩這些使人衰弱的疾病的發(fā)展。

越來(lái)越多的臨床前研究表明，神經(jīng)干細胞 (NSC) 移植可能為神經(jīng)退行性疾病提供一種有希望的新治療方法。雖然最初對這一策略的興奮主要集中在使用NSC來(lái)替換退化的神經(jīng)元，但最近的研究表明神經(jīng)干細胞介導的神經(jīng)營(yíng)養因子變化是治療效果的主要機制。

在這篇簡(jiǎn)短的評論中，我們將討論最近的研究，該研究考察了神經(jīng)干細胞在神經(jīng)退行性疾病模型中為受疾病影響的神經(jīng)元群和突觸提供營(yíng)養支持的能力。然后，我們還將討論在基于神經(jīng)干細胞的神經(jīng)退行性疾病療法轉化為潛在臨床試驗之前仍然存在的一些關(guān)鍵挑戰。

神經(jīng)營(yíng)養支持成為神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病關(guān)鍵性作用！

研究人員最初假設神經(jīng)干細胞可能只能作為涉及相對局灶性神經(jīng)變性的疾病的治療方法進(jìn)行實(shí)際開(kāi)發(fā)。例如，以黑質(zhì)致密部?jì)榷喟桶纺苌窠?jīng)元丟失為主要特征的PD是開(kāi)發(fā)神經(jīng)元替代范例的絕佳候選疾病。

雖然這種方法的發(fā)展不斷推進(jìn)，但事實(shí)證明神經(jīng)元替代的概念比最初預期的要復雜得多。例如，移植的干細胞需要在成人大腦中存活，并從較小的初始注射部位遷移到目標區域。然后，它們需要高保真度地分化為適當的神經(jīng)元亞型，例如多巴胺能神經(jīng)元。也許最具挑戰性的是，這些移植的細胞隨后需要投射到適當的目標神經(jīng)元并形成適當的突觸連接。

在PD領(lǐng)域，這導致大多數研究轉而將細胞移植到多巴胺能神經(jīng)支配的目標紋狀體，而不是患病神經(jīng)元通常所在的黑質(zhì)。對于表現出更廣泛的病理和多個(gè)大腦區域不同神經(jīng)元亞型丟失的其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D），這種神經(jīng)元替代模式變得更具挑戰性。那么神經(jīng)干細胞怎樣才能成為這些更復雜的神經(jīng)退行性疾病的合理療法呢？

正如我們將要討論的，最近的研究表明，在臨床前模型中，神經(jīng)干細胞移植后最顯著(zhù)的恢復可能是通過(guò)調節神經(jīng)營(yíng)養系統介導的。事實(shí)上，越來(lái)越多的研究發(fā)現，神經(jīng)干細胞分化為支持性神經(jīng)膠質(zhì)細胞亞型（如星形膠質(zhì)細胞），這些亞型可以產(chǎn)生關(guān)鍵的生長(cháng)因子來(lái)影響突觸可塑性和神經(jīng)元功能，并調節腦血管化和能量，可能在功能恢復中發(fā)揮重要作用（圖1）。

最初，許多人嘗試使用NSC進(jìn)行神經(jīng)元替換，理論認為神經(jīng)元分化（神經(jīng)元；綠色）后的細胞將與宿主神經(jīng)回路（藍色）整合，以替換在A(yíng)D、PD 或其他神經(jīng)退行性疾病過(guò)程中死亡的神經(jīng)元。然而，實(shí)現這一目標的工作已被證明具有挑戰性，結果喜憂(yōu)參半。最近的研究表明，神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的內源性分泌（中間，橙色）或遺傳過(guò)度表達（右，紫色）可能為基于NSC的治療方法提供替代且可能更有前景的方法。分泌神經(jīng)營(yíng)養因子的移植NSC能夠增加突觸可塑性，增強長(cháng)期增強作用，并促進(jìn)神經(jīng)元存活，從而共同改善認知和運動(dòng)能力。

中樞神經(jīng)系統疾病中的神經(jīng)營(yíng)養因子和潛在治療方法

從發(fā)現第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養因子——神經(jīng)生長(cháng)因子 (NGF) 開(kāi)始，半個(gè)多世紀前，研究人員已經(jīng)確定了大約50種此類(lèi)因子，它們可以影響中樞和周?chē)窠?jīng)系統細胞的生長(cháng)、存活和穩態(tài)功能。中樞神經(jīng)系統內研究最突出的神經(jīng)營(yíng)養因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (GDNF) 和胰島素樣生長(cháng)因子1 (IGF-1)。這些神經(jīng)營(yíng)養因子及其受體在人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統中均有高度表達），研究表明這些因素在樹(shù)突棘的生長(cháng)和穩定、突觸可塑性、長(cháng)期增強、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的存活以及學(xué)習和記憶中起著(zhù)關(guān)鍵作用。

許多最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病都存在神經(jīng)元和突觸丟失、認知障礙和炎癥等共同問(wèn)題，這使得研究人員推測，基于神經(jīng)營(yíng)養的療法可能能夠成功治療這些使人衰弱的疾病。然而，如果通過(guò)外周給藥，許多神經(jīng)營(yíng)養因子無(wú)法有效穿過(guò)血腦屏障，而直接注射神經(jīng)營(yíng)養肽或通過(guò)基因療法過(guò)度表達迄今為止都表現出重大的缺點(diǎn)和挑戰。由于NSC能產(chǎn)生多種神經(jīng)營(yíng)養因子并能廣泛遷移，許多研究小組開(kāi)始研究將其用作神經(jīng)營(yíng)養因子的潛在運載載體。

神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的最常見(jiàn)病因，僅在美國就有超過(guò)500萬(wàn)人受其影響。阿爾茨海默病的特征是記憶和認知能力逐漸喪失，導致無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)，最終導致死亡。盡管阿爾茨海默病在100多年前就已流行并首次被發(fā)現，但目前仍沒(méi)有針對阿爾茨海默病的疾病改良療法，目前批準的藥物只能提供輕微的癥狀緩解，而不能顯著(zhù)改變疾病的進(jìn)程。

從病理學(xué)上講，AD的特征是廣泛的突觸和神經(jīng)元丟失、炎癥，以及兩種標志性蛋白質(zhì)聚集體（稱(chēng)為斑塊），由β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 和過(guò)度磷酸化的tau組成的神經(jīng)原纖維纏結。

目前流行的關(guān)于A(yíng)D的理論認為，由于過(guò)量產(chǎn)生或清除受損而導致的淀粉樣蛋白聚集，會(huì )引發(fā)一系列病理級聯(lián)事件，包括tau過(guò)度磷酸化、炎性神經(jīng)膠質(zhì)增生以及突觸和神經(jīng)元丟失。

盡管AD病理遍布整個(gè)大腦，但某些對學(xué)習和記憶很重要的區域（如海馬體、內嗅皮層和基底前腦）受到的影響比其他區域更嚴重。重要的是，在A(yíng)D患者和動(dòng)物模型中觀(guān)察到神經(jīng)營(yíng)養因子表達減少和神經(jīng)營(yíng)養因子軸突運輸受損，這可能在突觸和神經(jīng)元丟失中發(fā)揮重要作用。因此，恢復這些丟失的神經(jīng)營(yíng)養因子是一個(gè)有吸引力的治療目標，尤其是考慮到神經(jīng)營(yíng)養因子在突觸可塑性、神經(jīng)元健康以及學(xué)習和記憶中的作用已得到充分證實(shí)。

2009年，加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)系和記憶障礙和神經(jīng)系統疾病研究所證明NSCs在A(yíng)D小鼠模型中提供神經(jīng)營(yíng)養支持的潛在益處。3xTg-AD小鼠除了突觸缺陷和認知能力受損外，還會(huì )出現淀粉樣蛋白和tau病理變化，我們利用3xTg-AD小鼠發(fā)現，將小鼠間充質(zhì)干細胞雙側移植到老年3xTg-AD小鼠的海馬中可挽救海馬依賴(lài)性學(xué)習和記憶。

我們還進(jìn)一步證實(shí)，神經(jīng)干細胞移植改善了海馬突觸密度，為認知能力的改善提供了潛在的結構基礎。有趣的是，淀粉樣蛋白和tau的水平在NSC移植后沒(méi)有變化，這表明神經(jīng)干細胞移植可能針對的是AD神經(jīng)元功能障礙的下游方面，但也意味著(zhù)這種方法可能會(huì )給已有大量病理變化的患者帶來(lái)益處。

一項體外研究還觀(guān)察到了更多證據，支持使用NSC來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子并克服AD病理，該研究表明，經(jīng)過(guò)改造以產(chǎn)生高水平BDNF、GDNF或IGF-1的NSC能夠挽救淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元毒性并增強膽堿能功能。綜合這些體內和體外結果，已經(jīng)開(kāi)始為基于神經(jīng)干細胞的AD療法奠定基礎，旨在恢復受疾病病理嚴重影響的大腦區域中丟失的神經(jīng)營(yíng)養因子信號傳導。

然而，在將這些發(fā)現轉化為臨床試驗之前，顯然需要進(jìn)一步開(kāi)展工作，包括在適當的AD小鼠模型中測試人類(lèi)NSC?？赡苊媾R的重大挑戰是確定產(chǎn)生高水平這些神經(jīng)營(yíng)養因子的臨床級NSC，或者確定安全的方法來(lái)對NSC進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生這些神經(jīng)營(yíng)養因子。

神經(jīng)營(yíng)養因子和帕金森病

帕金森病是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動(dòng)功能受損?；颊咄ǔ１憩F出標志性的運動(dòng)表型，包括震顫、運動(dòng)緩慢或過(guò)度僵硬以及難以發(fā)起運動(dòng)。不幸的是，多達70%的PD患者在患病期間還會(huì )患上帕金森病癡呆癥 (PDD)。雖然左旋多巴等PD療法比目前用于治療AD的療法有效得多，但目前還沒(méi)有針對PD的疾病改良療法，左旋多巴療法的有效性通常會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而降低，并導致越來(lái)越嚴重的副作用。

從病理學(xué)角度來(lái)看，帕金森病的特征是黑質(zhì)中多巴胺 (DA) 神經(jīng)元的損失，黑質(zhì)是中腦核，投射到紋狀體，在運動(dòng)的啟動(dòng)和控制中起著(zhù)不可或缺的作用。

因此，紋狀體表現出DA神經(jīng)支配的急劇喪失。在大多數情況下，帕金森病的另一個(gè)特征是標志性蛋白質(zhì)聚集體（路易氏體）的積累，這種聚集體由突觸前蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白組成，聚集成不溶性神經(jīng)元內含物。

由于PD中神經(jīng)元丟失的相對局部性，該疾病被認為是干細胞治療的理想候選對象，目的是使用神經(jīng)干細胞來(lái)替換死亡和垂死的多巴胺能神經(jīng)元。

一些研究探討了將過(guò)表達GDNF或其他神經(jīng)營(yíng)養素的NSCs單獨移植到脊髓灰質(zhì)炎動(dòng)物模型中可能產(chǎn)生的有效療法。

• 其中一項研究使用了類(lèi)似的帕金森病病變模型，發(fā)現過(guò)表達GDNF的小鼠NSCs可防止黑質(zhì)中DA神經(jīng)元的退化，并減少行為障礙。為了將這些早期努力轉化為臨床試驗。
• Clive Svendsen及其同事領(lǐng)導的一系列研究還考察了經(jīng)修飾以過(guò)度表達各種神經(jīng)營(yíng)養素的胎源性人類(lèi)NSCs是否能夠保護DA神經(jīng)元并挽救運動(dòng)障礙。在其中一項研究中，該研究小組發(fā)現，移植過(guò)表達IGF-1或GDNF的人類(lèi)NSCs足以挽救脊髓灰質(zhì)炎大鼠病變模型的運動(dòng)表型。此外，表達IGF-1和GDNF的神經(jīng)干細胞移植均可減少黑質(zhì)中內源性DA神經(jīng)元的喪失。

有趣的是，盡管表達IGF-1的NSCs存活率明顯高于表達GDNF的NSCs，但經(jīng)兩種生長(cháng)因子修飾的NSCs都能帶來(lái)同等的行為恢復和神經(jīng)元存活率。此外，只有表達GDNF的NSCs才會(huì )使細胞周?chē)y狀體中的DA神經(jīng)元纖維得以保留或恢復，這表明GDNF影響行為的機制可能比IGF更適合治療開(kāi)發(fā)。

在第二項研究中，作者在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的帕金森病模型中僅使用了表達GDNF的細胞，結果發(fā)現在病理較輕的動(dòng)物中進(jìn)行移植后，疾病的嚴重程度略有改善，而且這種移植與移植物周?chē)喟桶纺芾w維的增加有關(guān)。

綜上所述，多巴胺細胞死亡動(dòng)物模型的證據無(wú)疑支持神經(jīng)營(yíng)養因子產(chǎn)生NSC可用于治療PD。

神經(jīng)營(yíng)養因子和亨廷頓氏病

亨廷頓氏病是一種顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì )導致認知和運動(dòng)功能受損，最終導致死亡。亨廷頓氏病是由亨廷頓氏病基因內三聯(lián)體重復DNA序列的擴增引起的，該擴增導致產(chǎn)生一種突變蛋白，其中含有擴大且致病的多聚谷氨酰胺束。

亨廷頓氏病癥狀通常在35-40歲左右開(kāi)始出現，并持續進(jìn)展，最終導致在癥狀出現后15-20年死亡。病理學(xué)上，亨廷頓氏病患者表現出神經(jīng)元和突觸丟失，影響紋狀體的中等棘狀GABA能中間神經(jīng)元，但隨著(zhù)病情的進(jìn)展，也會(huì )導致皮質(zhì)和其他大腦區域的退化。

鑒于亨廷頓氏病最初發(fā)生的區域特異性退化，研究人員推測NSC移植可能提供一種可行的治療方法。

與PD和AD一樣，神經(jīng)營(yíng)養因子在亨廷頓氏病患者大腦中的表達顯著(zhù)降低。此外，研究發(fā)現，神經(jīng)營(yíng)養因子對于亨廷頓氏病神經(jīng)毒素模型中紋狀體神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。

與在PD模型中測試的策略類(lèi)似，幾個(gè)研究小組在將NSC系移植到亨廷頓氏病動(dòng)物模型之前，已經(jīng)在NSC系中過(guò)度表達了神經(jīng)營(yíng)養因子。其中一項研究比較了過(guò)度表達NGF或BDNF的NSC在喹啉酸損傷亨廷頓氏病模型中挽救紋狀體神經(jīng)元變性的能力。

這項研究發(fā)現，表達NGF的NSC可以挽救中等棘狀中間神經(jīng)元和膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元，并且還能減輕炎癥跡象。有趣的是，BDNF過(guò)度表達NSC對本研究中的任何一個(gè)終點(diǎn)都幾乎沒(méi)有影響。另一個(gè)使用轉基因亨廷頓氏病模型的研究小組的報告發(fā)現，利用GDNF過(guò)度表達NSC也得到了類(lèi)似的結果。這項研究的作者發(fā)現，與未經(jīng)改造的NSC相比，GDNF過(guò)度表達的NSC不僅可以挽救紋狀體神經(jīng)元的丟失，而且還可以防止運動(dòng)功能下降。

綜合考慮亨廷頓氏病中神經(jīng)元丟失的區域特異性以及在臨床發(fā)作前預測疾病的能力，表明神經(jīng)干細胞介導的神經(jīng)營(yíng)養因子遞送可能為亨廷頓氏病提供一種有希望的潛在治療方法。

結論

本篇小型綜述中討論的研究支持了以下結論：神經(jīng)干細胞介導的神經(jīng)營(yíng)養因子遞送（無(wú)論是通過(guò)內源性產(chǎn)生還是過(guò)度表達）都可以為治療多種神經(jīng)退行性疾病提供可行的方法。

綜合起來(lái)，綜述中討論的研究已開(kāi)始深入了解神經(jīng)干細胞移植作為治療多種神經(jīng)退行性疾病的潛在療法。許多神經(jīng)干細胞移植研究最初側重于替換死亡或瀕死細胞，然而，越來(lái)越多的研究表明，神經(jīng)干細胞介導的神經(jīng)營(yíng)養支持調節可能提供許多額外的重要益處。

雖然仍存在許多挑戰和問(wèn)題，但本綜述中詳述的工作帶來(lái)了希望，即神經(jīng)干細胞移植有朝一日可能為這類(lèi)破壞性的神經(jīng)退行性疾病提供真正的疾病改良療法。

參考資料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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