概述：干細胞以其獨特的再生能力而聞名，為治療中風(fēng)（全球殘疾的主要原因）帶來(lái)了巨大的希望。這篇綜述對干細胞在中風(fēng)（缺血性和出血性）恢復中的應用進(jìn)行了詳細分析。它檢查基于自體（患者來(lái)源）、同種異體（供體來(lái)源）和粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 干細胞的療法，重點(diǎn)關(guān)注細胞類(lèi)型，如間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞 (MSC)、骨細胞骨髓單核干細胞 (BMMSC) 和神經(jīng)干/祖細胞 (NSC)。
該論文匯編了臨床試驗數據，以評估其有效性和安全性，并解決了這些創(chuàng )新療法的倫理問(wèn)題。通過(guò)解釋干細胞誘導的神經(jīng)修復機制，這篇綜述強調了干細胞在徹底改變中風(fēng)康復方面的潛力，并為未來(lái)的研究提出了途徑。
徹底改變中風(fēng)康復方式：揭示干細胞治療中風(fēng)的前景
在這篇綜述中，我們深入研究了干細胞療法治療中風(fēng)的發(fā)展前景。針對中風(fēng)患者的干細胞療法的第一個(gè)實(shí)例涉及使用轉化為有絲分裂后神經(jīng)元的神經(jīng)癌細胞。
Kondziolka 等人于1998年實(shí)施了這一開(kāi)創(chuàng )性方法，標志著(zhù)該領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。該研究提供了干細胞療法在人類(lèi)中的安全性、可行性和耐受性的初步數據，為該領(lǐng)域的后續研究奠定了基礎。
干細胞治療中風(fēng)的臨床前研究強調了這種方法的治療潛力和挑戰。 Boltze 等人強調使用大型動(dòng)物模型 (LAM)，因為它們的大腦具有環(huán)腦，可以更準確地模仿人腦解剖結構，并且適合先進(jìn)的成像技術(shù)。他們指出了使用LAM的挑戰和好處，包括其對細胞輸送技術(shù)進(jìn)行更現實(shí)測試的潛力以及對認知障礙等中風(fēng)后遺癥的探索。當干細胞移植到中風(fēng)模型中時(shí)，可促進(jìn)血管生成、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細胞生成等大腦修復機制，從而促進(jìn)中風(fēng)后的功能恢復。
隨著(zhù)干細胞研究領(lǐng)域的發(fā)展，臨床試驗已成為評估干細胞干預措施安全性和有效性的關(guān)鍵領(lǐng)域。這些試驗在嚴格的監管監督下進(jìn)行，旨在滿(mǎn)足從血液病到糖尿病、肝硬化、呼吸系統疾病等各種關(guān)鍵醫療需求。最近，干細胞療法取得了令人鼓舞的成果，包括減少慢性糖尿病并發(fā)癥，顯著(zhù)改善肝功能，以及合成骨科用軟骨組織。隨著(zhù)人們對中風(fēng)預防、治療和診斷方法的不斷探索，干細胞療法的潛力也被挖掘出來(lái)。
我們從當前的臨床試驗中汲取靈感，旨在揭示干細胞用于中風(fēng)干預方面取得的進(jìn)展。通過(guò)這一全面探索，我們努力引導臨床研究的未來(lái)方向，促進(jìn)對干細胞療法在中風(fēng)臨床轉化方面的更深入理解。
干細胞治療中的自體干細胞和同種干細胞移植是什么？
干細胞因其獨特的特性和治療各種疾病的潛力而成為醫學(xué)的基本組成部分。它們是特殊的細胞，能夠發(fā)育成體內許多不同的細胞類(lèi)型，從肌肉細胞到腦細胞。這使它們成為再生醫學(xué)和治療中的寶貴工具。干細胞以?xún)煞N主要方式發(fā)揮作用：它們可以不斷更新自身以制造精確的復制品，并且它們是唯一可以分化為特殊細胞以補充或修復體內特定細胞類(lèi)型的細胞。
自體和同種異體干細胞移植代表了再生醫學(xué)中的兩種關(guān)鍵策略，它們在中風(fēng)患者中的應用受到越來(lái)越多的關(guān)注。
- 在自體移植中，干細胞是從患者自己的身體中采集的，例如從骨髓或外周血中采集。這些細胞經(jīng)過(guò)處理后，被重新引入患者體內。這種方法的價(jià)值主要在于其免疫排斥風(fēng)險較低，因為細胞源自患者。
- 另一方面，同種異體移植涉及使用來(lái)自捐贈者的干細胞，捐贈者可能是親屬或不相關(guān)的匹配捐贈者。當患者自身的細胞無(wú)法移植時(shí)，這種方法至關(guān)重要。
- 粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 是一種生長(cháng)因子，通常用于刺激骨髓產(chǎn)生更多粒細胞和干細胞并將其釋放到血液中。G-CSF方法比直接干細胞移植侵入性更小，是一種很有前景的治療途徑。
對于中風(fēng)患者，這些療法旨在修復或再生受損的腦組織，有可能恢復失去的功能。它們用于中風(fēng)恢復的原理取決于干細胞分化成各種類(lèi)型腦細胞并促進(jìn)神經(jīng)修復的能力。然而，在中風(fēng)患者中的應用在很大程度上仍處于實(shí)驗階段并正在進(jìn)行臨床研究。
本文重點(diǎn)是了解細胞遞送的最佳細胞類(lèi)型、時(shí)機和方法，以及這些治療的長(cháng)期療效和安全性。
治療中風(fēng)的干細胞類(lèi)型有哪些?
干細胞有不同類(lèi)型，每種都有其獨特的潛力和應用。主要類(lèi)型包括：
MSCs起源于早期中胚層發(fā)育，可來(lái)源于多種組織。在臨床實(shí)踐中，最常用的MSCs是骨髓（BM）MSCs、人臍帶（HUC）MSCs和脂肪源（AD）MSCs。
- 骨髓間充質(zhì)干細胞以其治療作用而聞名，其獲取容易，可以穿過(guò)血腦屏障（BBB），并具有遷移到受傷部位的能力。研究報告稱(chēng)，BM-MSC給藥可以改善顱內出血 (ICH) 大鼠的神經(jīng)功能缺損、恢復血腦屏障功能并增強神經(jīng)功能的整體恢復。
- 臍帶間充質(zhì)干細胞以微創(chuàng )方式大量獲得，已應用于治療各種神經(jīng)系統疾病，包括腦出血。將微創(chuàng )血腫抽吸術(shù)與HUC-MSC移植相結合，在減少神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)功能方面顯示出希望。
- 脂肪間充質(zhì)干細胞是從脂肪組織中分離出來(lái)的，具有易獲取、豐度高、凋亡率低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規模培養。專(zhuān)注于A(yíng)DMSC治療的研究表明，它們具有分化為血腫周?chē)窠?jīng)元樣和星形膠質(zhì)細胞樣細胞的潛力，從而改善功能并緩解長(cháng)期腦退化。
胚胎干細胞（ESC）代表從早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)的高度未分化的細胞類(lèi)型。 ESCs以其在體外的無(wú)限增殖、自我更新和多向分化能力而聞名，在治療中樞神經(jīng)系統疾病方面具有廣闊的前景。雖然它們分化成各種細胞類(lèi)型（包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞）使它們在治療應用中具有吸引力，但需要仔細考慮挑戰，例如圍繞其使用的倫理問(wèn)題以及細胞遷移和細胞因子調節的未知分子機制。
造血干細胞（HSC）源自各種造血組織，包括骨髓和臍帶血。研究表明，ICH后循環(huán)HSC水平較高與更好的功能結果相關(guān)。通過(guò)G-CSF動(dòng)員HSC不僅可以促進(jìn)缺血性中風(fēng)，而且可以促進(jìn)腦出血的功能恢復。方便地大量獲取HSC使其成為廣泛臨床應用的潛在候選者。
神經(jīng)系統中發(fā)現的神經(jīng)干細胞（NSC）表現出自我更新和分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的能力。外源性和內源性NSC移植已證明能夠促進(jìn)ICH和腦缺血小鼠模型的功能恢復。
病理條件下內源性NSC的激活及其向損傷部位的遷移有助于神經(jīng)恢復。神經(jīng)干細胞的神經(jīng)可塑性及其低免疫原性和與腦組織的高組織相容性，使它們成為治療中風(fēng)的可行替代方案。
誘導多能干細胞 (iPSC) 是干細胞研究中的突破性發(fā)現，是使用特定轉錄因子從體細胞重新編程而來(lái)。研究報告了對ICH和腦缺血大鼠模型的治療效果。iPSC可分化為神經(jīng)上皮樣細胞和神經(jīng)上皮干細胞，分泌神經(jīng)營(yíng)養因子。iPSC技術(shù)解決了倫理問(wèn)題和免疫排斥問(wèn)題，為臨床應用帶來(lái)了希望，盡管重編程效率低等挑戰需要進(jìn)一步解決。
干細胞幫助中風(fēng)恢復的生物學(xué)機制是多方面且復雜的。在缺血性中風(fēng)的情況下，干細胞主要通過(guò)多種途徑促進(jìn)修復和再生。它們有可能分化成各種神經(jīng)細胞類(lèi)型，替代受損的神經(jīng)元并支持大腦中的細胞。
此外，干細胞分泌生長(cháng)因子和細胞因子，促進(jìn)神經(jīng)保護、血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而為大腦修復創(chuàng )造更有利的環(huán)境。它們還可以調節對損傷的免疫反應，減少炎癥，這是限制中風(fēng)后進(jìn)一步損傷的關(guān)鍵因素。此外，干細胞可以促進(jìn)突觸可塑性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )重組，這對于恢復中風(fēng)引起的功能缺陷至關(guān)重要。了解這些機制對于優(yōu)化干細胞療法并提高其在中風(fēng)恢復臨床應用中的功效至關(guān)重要。
干細胞治療出血性中風(fēng)（ICH）的臨床試驗
干細胞治療出血性中風(fēng)領(lǐng)域，已經(jīng)在各種臨床試驗中探索了多種方法和給藥途徑，總結于表格1，每個(gè)人都對這種創(chuàng )新療法的安全性和潛在功效提出了獨特的見(jiàn)解。
| 年 | 試驗設計/階段 | 作者 | 學(xué)習重點(diǎn) | 患者人數 | 細胞類(lèi)型 | 給藥途徑 | 結果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2011年 | 前瞻性研究 | 索布里諾等人 | 原發(fā)性腦出血 | 32 | CD34+ 祖細胞（自體） | NA | CD34+ 血清水平與良好功能結果之間呈正相關(guān) |
| 2011年 | 非隨機對照試驗 | 巴辛等人 | 慢性中風(fēng)和腦出血 | 12（9次沖程，3次 ICH） | MSC（自體） | 靜脈 | 臨床評分顯著(zhù)改善，無(wú)副作用 |
| 2015年 | 不適用 | 朱等人 | ICH術(shù)后 | 206 | BMSC（自體） | 注射至出血周?chē)鷧^域和蛛網(wǎng)膜下腔 | 臨床顯著(zhù)改善，無(wú)不良反應 |
| 2018年 | 第一階段 | 安等人 | 早產(chǎn)兒嚴重 IVH | 9 | MSC（同種異體） | 腦室內 | 耐受性良好，無(wú)嚴重不良反應 |
| 2013年 | 不適用 | 陳等人 | 慢性中風(fēng)，包括出血 | 10（4例有出血） | 嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞、雪旺細胞（混合） | 鞘內、靜脈內、實(shí)質(zhì)內 | 所有患者的神經(jīng)功能均得到改善 |
| 2016年 | 細胞治療患者隊列的回顧性分析 | 張等人 | 手術(shù)后腦出血 | 24 | 骨髓單個(gè)核細胞（自體）、臍帶單個(gè)核細胞（同種異體） | 術(shù)后腔內 | 細胞移植組的功能結果更好 |
| 2014年 | 不適用 | 薛等人 | 腦出血 | 40（治療組20） | 神經(jīng)干細胞（同種異體） | 鞘內（腰椎穿刺） | NIHSS 評分顯著(zhù)降低，不良反應最小 |
在自體干細胞療法中，已經(jīng)探索了各種干細胞類(lèi)型。
Bhasin等人重點(diǎn)研究了12名慢性中風(fēng)和腦出血患者的靜脈自體間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植，報告臨床評分和功能成像顯著(zhù)改善，且沒(méi)有細胞相關(guān)副作用。
Zhu等人通過(guò)將自體骨髓基質(zhì)細胞 (BMSC) 注射到出血周?chē)鷧^域和蛛網(wǎng)膜下腔治療了206例手術(shù)ICH患者，觀(guān)察到顯著(zhù)的臨床改善，并且沒(méi)有與移植相關(guān)的不良反應。
在同種異體干細胞治療中，一項I期臨床試驗涉及對9名患有嚴重腦室內出血的早產(chǎn)兒進(jìn)行腦室內移植MSC。這項研究采用了劑量遞增方法，并報告了耐受性良好的治療，沒(méi)有嚴重的不良反應或劑量限制性毒性。
Xu等人研究了40名腦出血患者的神經(jīng)干細胞鞘內移植，使用腰椎穿刺進(jìn)行細胞輸送，并報告臨床評分顯著(zhù)改善，不良反應最小。
Chen等人的研究從2003年到2011年對10名慢性中風(fēng)患者（其中4名患有腦出血）進(jìn)行了研究，使用了嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和雪旺細胞等混合細胞類(lèi)型。這些細胞通過(guò)實(shí)質(zhì)內、鞘內或靜脈內途徑施用，所有患者均表現出神經(jīng)系統改善。
Chang等人回顧性分析了24例接受常規手術(shù)和自體骨髓單核細胞或同種異體臍帶單核細胞治療的腦出血患者。5年后，兩個(gè)細胞移植組均表現出比對照組更好的功能結果。
這些研究涉及自體、同種異體和混合干細胞治療類(lèi)別，每一項都為了解這些治療在改善腦出血患者預后方面的潛力提供了重要見(jiàn)解。他們共同強調了這一前景廣闊的治療領(lǐng)域中干細胞類(lèi)型、給藥途徑和患者人口統計特征的多樣性。
干細胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗
近年來(lái)，針對腦缺血的臨床試驗不斷增多。人們已經(jīng)探索了各種干預方法，其中以BMMSC和NSC為主要細胞類(lèi)型，其次是臍帶間充質(zhì)細胞、CD34+細胞、嗅鞘細胞、施萬(wàn)細胞和牙髓干細胞等其他細胞。此外，G-CSF已被用來(lái)間接調節干細胞動(dòng)員。干細胞治療腦缺血的總體安全性被認為是令人滿(mǎn)意的，與干預相關(guān)的不良事件通常較輕或與對照組相當，并且沒(méi)有報告意外的腦結構異常。除了骨髓干細胞和CD34+細胞（通常在自體細胞提取后進(jìn)行移植）之外，其他細胞也難以自體提取。因此，同種異體干細胞移植是一種替代治療方法。
令人鼓舞的是，沒(méi)有一項臨床試驗報告隨訪(fǎng)期間發(fā)生腫瘤或嚴重不良事件。不同試驗的細胞注射次數各不相同，從5×105到3×108不等，主要以單次注射的形式進(jìn)行，少數試驗采用多次重復的細胞治療。與單次注射相比，多次注射沒(méi)有表現出顯著(zhù)的安全性變化，并且患者癥狀有所改善。
注射途徑多種多樣，間充質(zhì)干細胞主要通過(guò)靜脈注射，而其他細胞類(lèi)型則通過(guò)不同途徑輸送，如大腦中動(dòng)脈（MCA）途徑、鞘內注射、小腦延髓池注射或直接注射到腦梗塞區域。
評估方法包括使用改良Rankin量表、NIHSS量表、mRS評分、Fugl‐Meyer評估量表、ARAT測試、歐洲卒中量表 (ESS)、ESS運動(dòng)分量表 (EMS) 和Barthel指數 (BI) 來(lái)評估腦功能干預前后的缺血功能。還進(jìn)行了影像學(xué)、梗死面積的血液生化測量、血液生物標志物和其他綜合評估。
在表2我們總結了有關(guān)缺血性中風(fēng)患者臨床試驗的最重要信息。
| 出版年份 | 試驗設計/階段 | 第一作者 | 中風(fēng)階段 | 患者人數 | 干預類(lèi)型 | 給藥途徑 | 結果 | 證據類(lèi)型 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 自體干細胞移植 | ||||||||
| 2021年 | 第二階段 | 法律等阿爾 | 亞急性中風(fēng) | 17 | 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 靜脈 | 中位梗塞體積絕對變化的改善。無(wú)不良影響。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2005年 | 一期/二期 | 邦等人 | 急性中風(fēng) | 30 | 間充質(zhì)干細胞 | 靜脈 | 安全、改善運動(dòng)功能并減少病變體積 | 安全性和有效性 |
| 2010年 | 開(kāi)放標簽、觀(guān)察者盲法臨床試驗 | 李等人 | 急性中風(fēng) | 85 | MSC（自體） | 靜脈 | 安全且有潛力改善康復 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 瓦希迪等人 | 急性中風(fēng) | 25 | 骨髓跨國公司（自體） | 靜脈 | 功能結果改善，無(wú)嚴重不良事件 | 安全性和有效性 |
| 2020年 | 第二階段 | 賈拉德等人 | 亞急性中風(fēng) | 31 | MSC（自體） | 靜脈 | 運動(dòng)表現和臨床結果的改善 | 功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 普拉薩德等人 | 亞急性中風(fēng) | 120 | 骨髓間充質(zhì)干細胞（自體） | 靜脈 | 安全但對中風(fēng)結果沒(méi)有有益影響 | 安全，無(wú)功效 |
| 2017年 | 第一階段 | 七戶(hù)等人（彩虹） | 急性缺血性中風(fēng) | 10 | 骨髓間充質(zhì)干細胞（自體） | 立體定向給藥 | 安全的 | 安全 |
| 2021年 | 第三階段 | 李等人 | 亞急性/慢性中風(fēng) | 54 | MSC（自體） | 靜脈 | Fugl-Meyer 評分改善更大，神經(jīng)影像學(xué)發(fā)生積極變化 | 功效 |
| 2013年 | 第一階段 | 科頓等人 | 慢性中風(fēng) | 23 | 臍帶血細胞（自體） | 靜脈 | HIE 嬰兒的安全性和更好的發(fā)育狀態(tài) | 安全性和功效趨勢 |
| 2017年 | 非隨機對照試驗 | 巴辛等人 | 慢性中風(fēng)（+ ICH） | 6 | 骨髓干細胞（自體） | 靜脈 | 適度的臨床改善和神經(jīng)可塑性 | 功效 |
| 2023年 | 第二階段 | 莫尼什等人（IBIS試用） | 急性中風(fēng) | 77 | BMMNC（自體） | 動(dòng)脈內 | 安全，但 180 天后 mRS 沒(méi)有顯著(zhù)改善。 | 安全 |
| 2020年 | 第一階段 | 川堀等人 | 急性中風(fēng) | 6 | BMSC（自體） | 腦內 | 安全，觀(guān)察到細胞植入 | 安全 |
| 2018年 | 第二階段 | 薩維茨等人 | 亞急性中風(fēng) | 100 | ALD-401 細胞（自體） | 頸內動(dòng)脈 動(dòng)脈內 | 安全，無(wú)與治療相關(guān)的不良事件，未證明療效 | 安全，無(wú)功效 |
| 2014年 | 第一階段 | 巴納吉等人 | 急性中風(fēng) | 5 | CD34+ | 動(dòng)脈內 | 無(wú)不良事件，所有患者均出現改善 | 安全性和功效趨勢 |
| 2019年 | I/IIa期 | 方等人 | 急性中風(fēng) | 18 | EPC（自體） | 靜脈 | 安全，任何治療組均無(wú)毒性事件或輸注或過(guò)敏反應 | 安全 |
| 2018年 | 前瞻性、隨機、開(kāi)放標簽、盲終點(diǎn) | 巴蒂亞等人 | 亞急性中風(fēng) | 20 | 骨髓來(lái)源的單核細胞 (BMMNC) | 動(dòng)脈內進(jìn)入同側大腦中動(dòng)脈 | 安全，改善臨床結果 | 安全性和有效性 |
| 2012年 | 隨機、開(kāi)放標簽、平行組研究 | 普拉薩德等人 | 急性中風(fēng) | 10 | 超臨界流體 | 皮下 | G-CSF治療組的一名患者因顱內壓升高而死亡。其余患者未發(fā)現嚴重不良反應 | 安全性與可行性 |
| 同種異體干細胞移植 | ||||||||
| 2024年 | II/III 期多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗 | 胡金等人（寶藏審判） | 急性 | 206 | 多能成體祖細胞產(chǎn)品（Multistem） | 靜脈 | 安全、耐受性良好、短期結果無(wú)改善 | 安全 |
| 2022年 | 第一階段 | 巴克等人 | 圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中 | 10 | MSC（同種異體） | 鼻內 | 安全、耐受性良好、無(wú)嚴重不良事件 | 安全 |
| 2022年 | 第二階段 | 德塞利斯-魯伊斯等人（阿馬西斯） | 急性中風(fēng) | 13 | AD-MSC（同種異體） | 靜脈 | NIHSS 評分中位數較低，結果無(wú)其他顯著(zhù)差異 | 功效 |
| 2016年 | 第一階段 | 卡拉德卡等人（雙魚(yú)座） | 慢性中風(fēng) | 13 | CTX0E03（同種異體） | 殼內 | 無(wú)不良事件，患者殘余上肢運動(dòng)得到改善 | 安全&功效 |
| 2020年 | 開(kāi)放標簽、單臂、多中心研究 | 繆爾等人（雙魚(yú)座-2） | 慢性中風(fēng) | 23 | 人類(lèi)神經(jīng)干細胞（同種異體） | 腦內 | 可行且安全，改善上肢功能，結果可變 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 蔣等 | 慢性中風(fēng) | 4 | UCMSC（同種異體） | 動(dòng)脈內 | 提高肌肉力量和分數，可行且安全 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 第二階段 | 陳等人 | 慢性中風(fēng) | 10 | 混合細胞類(lèi)型（同種異體） | 各種各樣的 | 增強各項功能，提高分數 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 一期/二期 | 利維等人 | 慢性中風(fēng) | 36 | MSC（同種異體） | 靜脈 | 確認的安全性、輕微的不良事件、巴塞爾指數評分的改善 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 喬等人 | 慢性中風(fēng) | 8 | 神經(jīng)干/祖細胞和 MSC（自體） | 靜脈/通過(guò)腦髓池 | 臨床改善，不良反應最小 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 潘等人 | 亞急性和慢性中風(fēng) | 37 | BM-MSC（同種異體） | 鞘內 | 安全、可行，無(wú)嚴重不良反應，頭痛、發(fā)熱等副作用輕微，白細胞和腦脊液蛋白濃度升高 | 安全性與可行性 |
| 粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 干預 | ||||||||
| 2006年 | 第一階段 | 舒等人 | 急性中風(fēng) | 10 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全、可行、提高臨床評分 | 安全性和有效性 |
| 2006年 | IIa期 | 斯普里格等人 | 亞急性缺血性中風(fēng) | 36 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF增加CD34+計數，組間嚴重不良事件無(wú)差異 | 安全 |
| 2011年 | 第一階段 | 弗洛爾等人 | 慢性中風(fēng) | 41 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF組不良事件更頻繁，但通常為輕度或中度 | 安全 |
| 2013年 | 第二階段 | 林格爾斯坦等人 | 急性中風(fēng) | 328 | 粒細胞集落刺激因子 | 靜脈 | 主要終點(diǎn)失敗、梗塞生長(cháng)減少的趨勢、無(wú)不良事件。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2010年 | 第二階段 | 沙比茲等人（軸） | 急性中風(fēng) | 44 | 粒細胞集落刺激因子 | 靜脈 | 無(wú)顯著(zhù)差異，對特定患者有潛在影響 | 安全性和功效趨勢 |
| 2016年 | 第二階段 | 水間等人 | 急性中風(fēng) | 49 | 超臨界流體 | 靜脈 | 耐受性良好，臨床結果或梗塞體積無(wú)顯著(zhù)差異 | 安全無(wú)功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 戈蒂等人 | 急性中風(fēng) | 47 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 更好的改善，但沒(méi)有統計顯著(zhù)性 | 安全性和功效趨勢 |
| 2012年 | IIb期 | 英格蘭等人 | 亞急性中風(fēng) | 60 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全，有減少病變體積的趨勢 | 安全性和功效趨勢 |
| 2011年 | 第二階段 | 阿拉謝耶夫等人（斯泰瑟） | 急性中風(fēng) | 20 | 超臨界流體 | 皮下 | 中風(fēng)后180天，殘疾/依賴(lài)程度沒(méi)有差異 | 安全但無(wú)功效 |
干細胞治療中風(fēng)的研究顯示有效性和安全性/可行性
急性腦缺血定義為發(fā)病后24小時(shí)至1周內，干細胞治療的療效各不相同。涉及靜脈輸注自體間充質(zhì)干細胞的試驗顯示出運動(dòng)功能改善和病變體積減少的趨勢。
有一項開(kāi)放標簽、觀(guān)察者盲法試驗，涉及85名患有嚴重大腦中動(dòng)脈梗塞的患者。該研究表明，靜脈間充質(zhì)干細胞移植在五年內是安全的，并表明恢復可能有所改善，如修改后的Rankin量表評分所示，改善程度與血清基質(zhì)細胞衍生因子水平相關(guān)。
在一項I期研究中，25名患者在急性缺血性中風(fēng)后接受了自體骨髓單核細胞 (BM-MNC) 的靜脈注射。該研究報告了一些患者功能結果的改善，通過(guò)NIH卒中量表、Barthel指數和改良Rankin量表進(jìn)行測量。24個(gè)月內未發(fā)現與治療相關(guān)的嚴重不良事件，表明安全性和可行性。
缺血性中風(fēng)后三周開(kāi)始的慢性期治療目前缺乏有效的解決方案。然而，在干細胞治療后，相當多的患者觀(guān)察到行為終點(diǎn)的顯著(zhù)改善以及神經(jīng)和運動(dòng)功能的恢復。
Lee等人的研究調查了靜脈內間充質(zhì)干細胞（MSC）對缺血性中風(fēng)后運動(dòng)恢復的功效。這項臨床試驗涉及大腦中動(dòng)脈梗塞后90天內的54名患者，發(fā)現MSC組Fugl-Meyer評估評分的改善比例明顯更高。神經(jīng)影像學(xué)測量表明，基于干細胞的治療可以保護皮質(zhì)脊髓束免遭退化，并增強網(wǎng)絡(luò )重組的積極變化，以促進(jìn)中風(fēng)后的運動(dòng)恢復。
此外，一些研究重點(diǎn)關(guān)注慢性中風(fēng)患者的自體干細胞移植，涉及較小的患者群體。這反映了這種治療方法的探索性和初步性質(zhì)。
Michael L. Levy的團隊進(jìn)行了一項I/II期研究，評估36名慢性缺血性中風(fēng)患者的靜脈同種異體間充質(zhì)干細胞。這項研究涉及劑量遞增和擴大的安全隊列，證實(shí)了治療的安全性，并報告了輕微的不良事件。初步療效估計表明Barthel指數評分在12個(gè)月內顯著(zhù)改善，表明對慢性中風(fēng)患者有潛在益處。
Qiao等人評估了8名缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)干/祖細胞和間充質(zhì)基質(zhì)細胞的聯(lián)合移植，結果顯示超過(guò)一半的患者的臨床癥狀得到改善，且副作用最小。
同樣，將同種異體人類(lèi)神經(jīng)干細胞系CTX0E03植入腦梗死同側殼核后，患者殘余上肢運動(dòng)能力得到改善Muir 關(guān)于同種異體人類(lèi)神經(jīng)干細胞腦內植入的研究重點(diǎn)是改善中風(fēng)后的上肢功能，發(fā)現該治療可行且安全，沒(méi)有與細胞相關(guān)的不良事件，盡管結果因患者而異。
最后，Chen及其同事的研究涉及10名接受不同細胞類(lèi)型組合的患者，包括嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和雪旺細胞。這些細胞通過(guò)多種方法施用，例如顱內實(shí)質(zhì)和鞘內植入以及靜脈內施用。該治療增強了言語(yǔ)、肌肉力量、平衡能力，并提高了巴塞爾指數和臨床神經(jīng)損傷量表的分數。值得注意的是，報告的不良事件主要與外科手術(shù)或既往病史有關(guān)，而不是細胞移植本身。
這些研究共同說(shuō)明了自體和同種異體干細胞療法在治療慢性中風(fēng)方面的潛力，證明了安全性和不同程度的療效。它們標志著(zhù)理解不同細胞類(lèi)型在中風(fēng)恢復中的應用和影響的重要步驟。
干細胞治療中風(fēng)的研究表明其安全性/可行性
自體干細胞移植缺血性中風(fēng)
大量研究共同證實(shí)了自體干細胞治療缺血性中風(fēng)患者的安全性和可行性。然而，其中一些研究并未顯示出治療的任何功效。
Prasad等人開(kāi)展了一項II期多中心隨機試驗，評估了120名亞急性缺血性中風(fēng)患者靜脈輸注自體骨髓單核干細胞 (BMSC) 的有效性和安全性。研究發(fā)現BMSC組和對照組在這些結果上沒(méi)有顯著(zhù)差異。此外，安全性結果（包括不良事件和18氟脫氧葡萄糖攝取的新區域）在兩組中相似，表明靜脈輸注BMSC是安全的。
一項規模較小的1期開(kāi)放標簽非對照試驗涉及7名患有嚴重神經(jīng)功能缺損的患者，從每位患者的髂骨中提取 BMSC，并使用人血小板裂解物 (PL) 進(jìn)行培養。這些細胞用超順磁性氧化鐵標記，用于磁共振成像（MRI）跟蹤，然后在梗塞區域周?chē)M(jìn)行立體定向給藥。在一年的手術(shù)和隨訪(fǎng)期間沒(méi)有報告嚴重不良事件，這表明實(shí)質(zhì)內施用干細胞治療可能是安全的。
同種異體干細胞移植缺血性中風(fēng)
在最近探索同種異體干細胞治療中風(fēng)的研究中，研究了三種值得注意的方法。
日本的2/3期TREASURE隨機多中心臨床試驗評估了骨髓來(lái)源的同種異體多能成體祖細胞產(chǎn)品 (MultiStem) 的同種異體干細胞療法治療急性缺血性中風(fēng)的安全性和有效性。
這項多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗招募了2017年11月15日至2022年3月29日期間患有急性缺血性中風(fēng)的206名參與者。參與者被隨機分配接受靜脈單劑量12億中風(fēng)發(fā)作后18至36小時(shí)內使用復合干細胞或安慰劑。研究發(fā)現，雖然MultiStem療法是安全的，但與安慰劑相比，它并沒(méi)有顯著(zhù)改善90天的短期結果。
來(lái)自中國的一項開(kāi)放標簽臨床研究涉及37名患有各種神經(jīng)系統疾?。òX缺血性中風(fēng)）的患者，該研究檢驗了鞘內同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）的安全性和可行性?；颊呙扛粢恢芙邮芩拇芜B續鞘內注射骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞，并隨訪(fǎng)至少六個(gè)月。研究發(fā)現，不良事件最多的是注射部位輕微疼痛（4.11%），其次是發(fā)燒（3.42%）和輕度頭痛（2.05%），沒(méi)有報告嚴重不良事件。
這些研究共同強調了干細胞療法在從新生兒到老年人的中風(fēng)治療中不斷發(fā)展的前景，重點(diǎn)關(guān)注創(chuàng )新的給藥途徑。這些研究在展示良好的安全性的同時(shí)，為進(jìn)一步研究探索這些方法在改善中風(fēng)患者臨床結果方面的有效性鋪平了道路。
粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)
在探索粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療中風(fēng)的給藥途徑和功效方面，有四項??研究脫穎而出，每項研究的給藥方法和患者階段各不相同。
第一項研究對49名急性缺血性中風(fēng)患者進(jìn)行靜脈注射。這項研究雖然證實(shí)了G-CSF的安全性，但與安慰劑相比，并未發(fā)現神經(jīng)功能顯著(zhù)改善或梗塞體積減少。
其余三項研究采用皮下注射G-CSF，但患者人口統計數據和中風(fēng)階段有所不同。
第二項研究包括41名慢性中風(fēng)患者。盡管其耐受性合理，但該研究并未證明主要終點(diǎn)（例如手部運動(dòng)功能）的療效顯著(zhù)改善。
STEMTHER試驗涉及20名頸動(dòng)脈區域缺血患者，他們在中風(fēng)發(fā)作后48小時(shí)內接受治療。這項研究重點(diǎn)關(guān)注急性缺血性中風(fēng)，同樣發(fā)現中風(fēng)后180天的神經(jīng)損傷或殘疾沒(méi)有顯著(zhù)差異，這表明雖然G-CSF是安全的，但其在急性中風(fēng)治療中的有效性仍不確定。
最后，STEMS試驗納入了36名亞急性缺血性中風(fēng)患者。它證明了G-CSF有效動(dòng)員干細胞的能力及其整體耐受性，但與其他藥物一樣，它沒(méi)有報告顯著(zhù)的功效改進(jìn)。
總之，盡管這些研究共同強調了在急性、亞急性和慢性卒中患者中靜脈注射和皮下注射G-CSF的安全性和耐受性，但它們一致強調了G-CSF在改善這些不同階段的卒中預后方面缺乏實(shí)質(zhì)性證據。
未來(lái)發(fā)展方向
未來(lái)干細胞治療中風(fēng)的研究應優(yōu)先考慮比較研究，以確定最有效的干細胞類(lèi)型。應重點(diǎn)優(yōu)化卒中后治療的時(shí)機和給藥方法，并監測長(cháng)期效果，以確保安全性和持續獲益。加深對干細胞促進(jìn)神經(jīng)恢復機制的理解至關(guān)重要。開(kāi)發(fā)針對個(gè)體患者情況和中風(fēng)類(lèi)型的個(gè)性化療法，并探索神經(jīng)刺激等神經(jīng)恢復技術(shù)的聯(lián)合療法也很關(guān)鍵。解決倫理和監管問(wèn)題，特別是有關(guān)胚胎干細胞的問(wèn)題，以及對醫療保健提供者和公眾進(jìn)行教育，對于推進(jìn)干細胞療法作為缺血性和出血性中風(fēng)的綜合治療至關(guān)重要。
結論
干細胞治療缺血性和出血性中風(fēng)已顯示出有希望的結果。自體和同種異體干細胞移植等方法已顯示出神經(jīng)系統的改善，MSC、HSC和NSC等多種細胞類(lèi)型凸顯了該領(lǐng)域的潛力。然而，它在很大程度上仍處于實(shí)驗階段，需要對細胞類(lèi)型、時(shí)間和遞送方法進(jìn)行進(jìn)一步研究。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在一些療法中的整合已顯示出促進(jìn)康復的潛力。
雖然大多數研究都一致報告了安全性并確定了可行性，但功效各不相同。這種變異性強調需要進(jìn)行全面研究，以?xún)?yōu)化治療方案并充分了解干細胞的治療潛力，包括G-CSF在中風(fēng)恢復中的作用。
參考資料：Leonidas D Panos, Panagiotis Bargiotas, Marcel Arnold, Georgios Hadjigeorgiou & Georgios D Panos (2024) Revolutionizing Stroke Recovery: Unveiling the Promise of Stem Cell Therapy, Drug Design, Development and Therapy, 18:, 991-1006, DOI: 10.2147/DDDT.S460998
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