關(guān)節炎是一種慢性炎癥，通常伴有一個(gè)或多個(gè)關(guān)節腫脹，包括100多種影響關(guān)節、關(guān)節周?chē)M織以及其他結締組織的疾病。

眾多研究試驗證明，使用間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療關(guān)節炎已被證明是一種安全有效的治療方法，可用于治療許多由炎癥引起的病癥。

干細胞在治療骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中的潛在用途

近期，一項關(guān)于干細胞療法在治療骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中的潛在用途的研究發(fā)在“Ann Transl Med”期刊上。

臨床結果表明鑒于間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性及其促進(jìn)組織再生的能力，間充質(zhì)干細胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎在內的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結果。

骨關(guān)節炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的介紹

關(guān)節炎是最常見(jiàn)的病理狀況之一，會(huì )引起長(cháng)期疼痛并經(jīng)常導致殘疾，幾乎在世界各地都有記錄，包括美國，而且其發(fā)病率在未來(lái)可能會(huì )增加。

美國的兩個(gè)健康監測機構——疾病控制和預防中心 (CDC) 和國家健康訪(fǎng)談?wù){查 (NHIS) 均估計，大約有5850萬(wàn)成年人在一定程度上患有關(guān)節炎。另一項研究估計，到2040年，美國將有7840萬(wàn)成年人患有某種類(lèi)型的臨床確診關(guān)節炎。這種疾病與輕度至劇烈的疼痛有關(guān)，導致活動(dòng)受限，從而導致工作能力、生產(chǎn)力、社會(huì )活動(dòng)和生活質(zhì)量下降。

• 換句話(huà)說(shuō)，關(guān)節炎對患者及其親屬的經(jīng)濟、心理和情感健康有嚴重影響。關(guān)節炎包括一組醫療問(wèn)題，而不是一種通常以關(guān)節發(fā)炎、相關(guān)疼痛和不適為特征的疾病。

已記錄了許多類(lèi)型的關(guān)節炎，例如痛風(fēng)性關(guān)節炎 (GA)、強直性脊柱炎 (AS)、狼瘡性關(guān)節炎、感染性關(guān)節炎 (IA)、幼年型關(guān)節炎 (JA)、銀屑病關(guān)節炎 (PA) 和纖維肌痛。其中，骨關(guān)節炎 (OA) 和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 是該疾病最常見(jiàn)的兩種類(lèi)型。GA、AS、LA、PA和RA等疾病被認為是自身免疫性疾病，而OA和纖維肌痛在確診病例中表現出不同程度的炎癥。

骨關(guān)節炎：骨關(guān)節炎的廣泛流行正成為全球范圍內的嚴重醫療問(wèn)題。雖然OA可以影響身體的任何關(guān)節，但更可能影響膝蓋、手、臀部和脊柱以及相關(guān)不適。OA通常在40歲左右開(kāi)始出現，通常伴有骨關(guān)節內軟骨的退化。肥胖、糖尿病或其他類(lèi)似因素等其他合并癥的存在進(jìn)一步增加了該病的發(fā)病幾率和嚴重程度。

OA大多發(fā)生在軟骨僵硬程度超過(guò)正常水平后，導致其彈性喪失，因此軟骨不能再充當適當的力吸收器。還可能出現其他相關(guān)癥狀，如活動(dòng)范圍減少、摩擦音、關(guān)節不穩定、腫脹、肌肉無(wú)力和疲勞。結果，骨頭開(kāi)始相互摩擦，造成劇烈疼痛和相關(guān)的其他痛苦。

骨關(guān)節炎的發(fā)病機制：急性創(chuàng )傷、肥胖和遺傳易感性等若干因素通常與OA的發(fā)展有關(guān)。與健康關(guān)節相比，患有這種疾病的患者的關(guān)節可能表現出不同的臨床和生化特征，包括軟骨破裂、軟骨下骨增厚、滑膜炎癥、關(guān)節間隙變窄、關(guān)節囊肥大等等（圖1）。OA患者會(huì )出現滑膜內膜增生、內膜下纖維化和基質(zhì)血管化。

此外，在OA的發(fā)病機制中，透明質(zhì)酸和潤滑素濃度的改變會(huì )對軟骨完整性產(chǎn)生負面影響，導致關(guān)節摩擦增加。在此階段，滑膜還會(huì )產(chǎn)生促炎和分解代謝劑，如基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 和聚集蛋白聚糖酶，這些物質(zhì)進(jìn)一步導致關(guān)節基質(zhì)的降解。

在潛在的炎癥過(guò)程中，有報道稱(chēng)不同的調節通路處于活躍狀態(tài)，從而導致OA。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎：同樣，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的主要特征是慢性疼痛，然后是關(guān)節組織破壞，這種破壞通常會(huì )從遠端關(guān)節發(fā)展到近端關(guān)節，尤其是在手和腳。與骨關(guān)節炎相反，這種疾病是由全身性慢性炎癥引起的，有時(shí)與細胞自身反應有關(guān)。在所有關(guān)節炎病例中，患者都會(huì )出現靈活性下降、周?chē)M織腫脹和關(guān)節疼痛。

眾所周知，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎期間，免疫系統會(huì )攻擊軟骨，從而產(chǎn)生和加劇問(wèn)題。在這種自身免疫性疾病中，炎癥會(huì )損害軟骨和骨骼，導致關(guān)節內和關(guān)節周?chē)[脹和疼痛，更常見(jiàn)的是手、腳、腕、肘、膝和踝關(guān)節。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病機制：根據美國國家健康和營(yíng)養檢查調查 (NHANES) 數據庫，年齡增長(cháng)、吸煙、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥都會(huì )增加患類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的風(fēng)險。除其他遺傳和環(huán)境因素外，衰老被認為是主要的促成因素之一。

• RA的發(fā)病率存在性別差異，40至60歲年齡段的女性發(fā)病率是男性的三倍，兒童中非常罕見(jiàn)。

越來(lái)越多的證據表明，明顯RA的病因涉及由先天和適應性免疫系統功能障礙引起的慢性炎癥，包括對自身抗原的免疫反應、細胞因子信號網(wǎng)絡(luò )異常以及免疫復合物激活的補體。最近的報告表明，該疾病其他階段（如早期和難治期）的病理過(guò)程可能并非完全由免疫功能障礙引起。

相反，早期RA可能是由抗瓜氨酸化蛋白抗體 (ACPA) 通過(guò)白細胞介素 (IL)/T輔助細胞 (Th) 細胞因子途徑引發(fā)的，而難治性RA更可能是由于慢性炎癥后滑膜細胞中細胞自主遺傳和表觀(guān)遺傳擾動(dòng)引起的，涉及轉化的細胞死亡途徑（見(jiàn)圖2）。

現有治療關(guān)節炎的方法有哪些：人們正在嘗試幾種治療RA的方法，即直接針對細胞因子或由信號因子（如參與發(fā)病機制的細胞增殖和代謝途徑）誘導的過(guò)程。不同的臨床試驗已獲批準，效果中等。例如，處方托法替尼可抑制RA患者中常見(jiàn)的JAK-STAT通路過(guò)度激活。已證明聯(lián)合治療有幫助，但效果不夠，包括TNF-α抑制單藥治療、甲氨蝶呤作為免疫抑制劑、抗IL-6受體結合抑制劑、抗T細胞和抗B細胞藥物。

上述治療方法已用于治療OA和RA，通?？删徑鈨煞N疾病的疼痛。然而，這些方法均未帶來(lái)持續明確的改善。

最近，間充質(zhì)干細胞 (MSC)，一種能夠分化成中胚層譜系細胞的多能干細胞，已成為治療各種疾病的成功治療選擇。除了能夠分化成多種譜系的細胞外，MSC還表現出顯著(zhù)的免疫調節特性，這使其成為治療炎癥疾病或自身免疫性疾?。ㄈ鏞A和RA）的理想選擇。

隨著(zhù)間充質(zhì)干細胞介導療法研究的不斷進(jìn)展，在兩種疾病中使用干細胞似乎是一種可行的選擇，前景非常光明。本文試圖描述間充質(zhì)干細胞療法誘導的機制，包括這些細胞如何調節關(guān)節炎患者關(guān)節中觀(guān)察到的炎癥。

間充質(zhì)干細胞治療關(guān)節炎的作用機制

最近的研究證實(shí)，間充質(zhì)干細胞發(fā)揮作用的主要機制之一是其強大的免疫調節能力。這些細胞具有與患者自身微環(huán)境相互作用的驚人能力，從而調節參與各種條件下炎癥過(guò)程的細胞因子的作用，最終導致組織再生和器官功能恢復。

因此，考慮到上述兩種關(guān)節炎中都存在細胞因子失調和固有的炎癥過(guò)程，間充質(zhì)干細胞療法可能是一種可行的骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者治療方法。

有證據表明，在涉及促炎分子的情況下，MSC可有效調節免疫反應。

• 多名研究人員報告稱(chēng)，MSC對促炎細胞因子的活性和產(chǎn)生有抑制作用，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-17、CCL5和CSCLC2。此外，MSC的給藥還會(huì )刺激抗炎細胞因子（如IL-5、IL-10和IL-13）的分泌，同時(shí)誘導轉化生長(cháng)因子 (TGF-β)、IDO、PGE2和程序性死亡配體1 (PDL-1) 的表達。根據MSC中觀(guān)察到的免疫調節作用，可以推測Wnt/β-Catenin信號級聯(lián)的下調導致了MSC給藥后觀(guān)察到的軟骨再生。

現有數據顯示，MSC既具有抑制免疫細胞增殖的能力，又具有激活免疫細胞增殖的能力，包括濾泡性T輔助細胞 (Tfh)、Th1、Th17、CD8 淋巴細胞和M1巨噬細胞。

MSC可以阻止促炎細胞浸潤到軟骨中，從而降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2和IL-17等炎性細胞因子的水平，同時(shí)減緩滑膜細胞和軟骨細胞產(chǎn)生的MMP引起的II型膠原蛋白的降解。

• 類(lèi)似地，MSC促進(jìn)許多免疫調節細胞的增殖，包括Th17、T調節性 (Treg) 和1型調節性 (TR1) 淋巴細胞，同時(shí)抑制巨噬細胞向M1細胞極化，并有利于M2極化，從而導致更高水平的抗炎細胞因子，如IL-5、IL-10和IL-13（圖3）。最近的一項研究結果表明，患者體內的細胞因子環(huán)境強烈影響MSCs的行為，從而調節巨噬細胞的功能，防止過(guò)度的炎癥反應，避免可能損害組織愈合過(guò)程。最終，這會(huì )導致促炎和抗炎記憶T細胞群之間的平衡重新恢復。

MSCs的另一個(gè)重要特性是它們對促炎細胞因子的反應，尤其是對IFN-γ的反應，其特點(diǎn)是吲哚胺2,3雙加氧酶 (IDO) 的產(chǎn)生增加。這種免疫抑制分子會(huì )增加色氨酸的分解代謝和犬尿氨酸的產(chǎn)生。犬尿氨酸水平的升高會(huì )導致細胞周期停滯和T細胞死亡，從而有利于Treg細胞的產(chǎn)生。

最終，MSCs的輸注會(huì )調節促炎細胞因子誘導的炎癥過(guò)程，從而緩解引起的不適。

干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗

多項臨床試驗報告了干細胞治療骨關(guān)節炎的良好結果。

2016年，在一項為期5年的跟蹤研究中，三名年齡在54-65歲之間、被診斷為中度至重度OA的患者通過(guò)關(guān)節內注射接受了8×10^6–9×10^6自體骨髓衍生的MSCs。患者的疼痛、關(guān)節功能和行走能力均有顯著(zhù)改善，幾乎所有的有益效果都出現在注射MSCs后的前6個(gè)月內。有趣的是，這些改善在5年的持續時(shí)間內仍然非常顯著(zhù)。

該研究發(fā)表在“The International Journal of Rheumatic Diseases”(國際風(fēng)濕病雜志)上。

2023年11月22日，一項最新的關(guān)于膝骨關(guān)節炎干細胞注射臨床試驗的薈萃分析發(fā)表在Orthopaedic Research上。該項研究納入了16篇符合條件的臨床研究，共有875名膝骨關(guān)節炎（KOA）患者，包括干細胞移植組的441名和對照組的434名。

該項研究的作者對干細胞臨床治療膝骨關(guān)節炎的隨機對照試驗進(jìn)行了薈萃分析。衡量療效的指標包括視覺(jué)模擬量表（VAS）、勒克斯指數、萊斯霍爾姆膝關(guān)節評分量表（LKSS）和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數（WOMAC）。

在所有試驗中，9項研究評估了骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）移植對KOA患者的療效，2項研究評估了臍帶間充質(zhì)干細胞（UcMSC）移植對KOA患者的療效，5項研究評估了脂肪干細胞（ADSC）移植對KOA患者的療效。除5項研究未說(shuō)明注射干細胞的數量外，其余5項研究注射干細胞的數量在5×10^6至400×10^6之間，干細胞的平均注射量在10^6或以上。注射途徑為關(guān)節內注射。

分析結果認為，從3個(gè)月開(kāi)始，干細胞移植顯著(zhù)降低了VAS評分，同時(shí)WOMAC和Lequesne評分顯著(zhù)降低，LKSS評分增加。這些結果表明間充質(zhì)干細胞療法在臨床治療膝骨關(guān)節炎方面具有巨大的潛力。

亞組分析表明，臍帶來(lái)源干細胞和脂肪干細胞在術(shù)后的疼痛緩解效果最明顯。從緩解膝關(guān)節疼痛、促進(jìn)膝關(guān)節功能恢復、減少患者創(chuàng )傷等角度，臍帶間充質(zhì)干細胞應作為優(yōu)先選擇，其次是脂肪間充質(zhì)干細胞，最后是骨髓源性干細胞。

同時(shí)相關(guān)研究表明，植入關(guān)節的臍帶間充質(zhì)干細胞可以形成透明軟骨，并在軟骨下形成骨組織。臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療膝骨關(guān)節炎比透明質(zhì)酸鈉更快速、更顯著(zhù)、更持久地減輕關(guān)節疼痛，改善關(guān)節功能，且四次注射的療效優(yōu)于兩次注射。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床試驗

其他臨床試驗也報告了使用間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的良好結果。

2013年，在中國人民解放軍空軍醫院，172名RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（NCT01547091 ）。未報告嚴重不良反應，根據ACR標準、DAS-28、ESR、HAQ和炎癥標志物降低觀(guān)察到顯著(zhù)緩解。與對照組相比，短期（最長(cháng)8個(gè)月）和長(cháng)期（最長(cháng)3年）均觀(guān)察到有益效果。

該文章發(fā)表在“Stem Cells and Development”（干細胞與發(fā)育）期刊雜志上。

同一批研究人員，又在2019年進(jìn)行了一項臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的療效和安全性：一項前瞻性I/II期的研究。

臨床研究結果表明UC-MSC細胞治療后1年及3年，血常規、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見(jiàn)異常，均在正常范圍；治療后1年及3年ESR、CRP、RF及治療3年抗-CCP均較治療前降低，差異有統計學(xué)意義（P < 0.05）；治療后1年及3年健康指數（HAQ）及關(guān)節功能指數（DAS28）較治療前降低（P<0.05）。

UC-MSC細胞加DMARDs療法對于RA患者來(lái)說(shuō)是一種安全、有效且可行的治療選擇。

該文章發(fā)表在“Drug Des Devel Ther”（藥物設計與治療學(xué)）期刊雜志上。

2018年，在中國大坪醫院，53名難治性RA患者接受了單次靜脈注射同種異體UC-MSC（ChiCTR-ONC-16008770）。未報告嚴重急性不良事件，臨床安全性和有效性得到確認。與對照組相比，約54%接受MSC治療的患者表現出良好或中等反應，而46%的患者沒(méi)有臨床反應。觀(guān)察到短暫效應，建議額外輸注MSC以獲得持續效果。血清IFN-γ水平與臨床益處相關(guān)，可作為預測生物標志物。

該文章是第三軍醫大學(xué)大坪醫院野戰外科研究所一科，創(chuàng )傷、燒傷與復合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗室發(fā)表在“J Transl Med”（翻譯醫學(xué)雜志）期刊雜志上。

已經(jīng)嘗試了許多使用干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗。截至撰寫(xiě)本文時(shí)，在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的131項研究中，已經(jīng)完成了49項臨床試驗。這些研究中記錄的有希望的結果（尤其是關(guān)于治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎的結果）表明干細胞療法具有非常有用的臨床意義。

同樣，已注冊152項針對RA和MSC療法的臨床試驗，其中52項已經(jīng)完成，結果令人鼓舞，沒(méi)有副作用。

結論

事實(shí)證明，間充質(zhì)干細胞療法可有效安全地治療多種疾病，包括關(guān)節炎。通過(guò)細胞通訊，間充質(zhì)干細胞可以重建OA和RA患者失去的生化平衡。此外，對傳統藥物反應不佳的患者在接受間充質(zhì)干細胞治療后也顯示出顯著(zhù)改善，表現為促炎細胞因子水平降低，同時(shí)伴有疼痛緩解和總體長(cháng)期健康狀況改善。

使用間充質(zhì)干細胞療法治療關(guān)節炎的前景一片光明。盡管許多研究結果表明間充質(zhì)干細胞療法對關(guān)節炎患者有益，但關(guān)于給藥劑量和給藥途徑的擔憂(yōu)仍然存在。這些擔憂(yōu)需要對最佳劑量、給藥途徑以及單劑量與定期給藥進(jìn)行更多研究。

考慮到間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性及其促進(jìn)組織再生的能力，間充質(zhì)干細胞療法是一種可行的選擇，在治療包括骨關(guān)節炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎在內的多種炎癥疾病方面具有非常有希望的結果。

參考資料：Esquivel D, Mishra R, Srivastava A. Potential use of stem cell therapies for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Ann Transl Med. 2024 Aug 1;12(4):72. doi: 10.21037/atm-23-1951. Epub 2024 Feb 23. PMID: 39118961; PMCID: PMC11304433.

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