慢性肝病，包括肝硬化和肝衰竭，由于其復雜的進(jìn)展和有限的治療選擇，仍然是一項艱巨的挑戰。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法已成為一種顛覆性療法，利用其強大的免疫調節、抗纖維化和再生能力，以及向肝細胞轉分化的能力。

間充質(zhì)干細胞療法成為改變治療肝臟疾病的方式：當前臨床試驗綜述

近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一篇“Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials.”的文獻綜述[1]。

該綜述結果表明源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細胞在逆轉肝損傷、改善肝功能以及為對常規療法無(wú)效的患者帶來(lái)希望方面展現出顯著(zhù)的潛力。并且通過(guò)肝靜脈、門(mén)靜脈或外周靜脈注射MSC可顯著(zhù)改善肝臟組織學(xué)，減少纖維化，并恢復功能。此外，MSC衍生的物質(zhì)，例如細胞外囊泡和外泌體，正在成為治療肝衰竭和減輕移植后并發(fā)癥的尖端工具。

本綜述還深入探討了基于MSC的慢性和終末期肝病治療的最新進(jìn)展，并重點(diǎn)介紹了當前的臨床試驗。

肝病治療困境與間充質(zhì)干細胞新曙光：從不可逆損傷到再生修復的突破

肝病每年導致200萬(wàn)人死亡，占全球死亡人數的4%（每25例死亡中就有1例）。肝?。òㄌ囟膊?、肝硬化、肝衰竭和移植并發(fā)癥）由于其復雜的發(fā)病機制以及在癥狀出現之前發(fā)生的不可逆損害，帶來(lái)了巨大的挑戰。

自身免疫性肝炎、威爾遜氏病和膽道閉鎖等特定疾病涉及持續性炎癥和纖維化，導致進(jìn)行性肝功能障礙。肝硬化的特點(diǎn)是大面積纖維化和正常肝臟結構的破壞，通常在發(fā)生嚴重損害之前都不會(huì )被注意到。肝衰竭（無(wú)論是急性還是慢性）代表嚴重肝病的終末階段，并且危及生命。

目前，膽道閉鎖通過(guò)手術(shù)（Kasai手術(shù)）或移植治療。威爾遜氏病通過(guò)螯合劑和飲食調整治療；自身免疫性肝炎使用免疫抑制劑治療。肝硬化的管理包括改變生活方式，重癥病例甚至需要移植。肝功能衰竭需要緊急治療，可能還需要移植。肝移植存在排斥、感染和疾病復發(fā)等風(fēng)險，需要長(cháng)期免疫抑制治療。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法已成為治療此類(lèi)肝病的一種有前景的方法，具有免疫調節、抗纖維化和再生特性。臨床試驗已經(jīng)探索了MSCs對各種肝病的治療潛力，為目前難以治療的疾病提供了新的治療途徑。

治療四大肝病的現階段有哪些挑戰

1. 慢性肝病的多樣性及機制復雜性

肝臟疾病涵蓋多種病因，包括自身免疫性肝炎、遺傳性疾?。ㄈ缤栠d氏?。┖桶l(fā)育障礙（如膽道閉鎖）。自身免疫性肝炎由免疫系統錯誤攻擊肝細胞引發(fā)，可致肝硬化；威爾遜氏病因基因突變導致銅代謝異常，引發(fā)器官銅蓄積和氧化損傷；膽道閉鎖則因膽管畸形導致膽汁淤積和嬰兒肝硬化。這些疾病機制各異，但均凸顯肝臟代謝、解毒和免疫調節功能的脆弱性，早期診斷困難常使病情隱匿進(jìn)展。

2. 終末期肝硬化：纖維化與多系統崩潰

肝硬化是慢性肝病的終末階段，以廣泛纖維化和再生結節形成為特征。肝星狀細胞持續激活產(chǎn)生過(guò)量細胞外基質(zhì)，破壞正常結構，最終引發(fā)門(mén)靜脈高壓、腹水、肝性腦病等致命并發(fā)癥。病程進(jìn)展緩慢且癥狀隱匿，常因長(cháng)期炎癥（如酒精濫用或肝炎）加劇纖維化，導致肝功能不可逆喪失，治療窗口有限。

3. 肝衰竭：急性打擊與慢性失代償的雙重危機

肝衰竭表現為肝功能急劇或漸進(jìn)性喪失，可由藥物中毒、病毒感染等急性因素觸發(fā)，或源于慢性肝病惡化。廣泛肝細胞壞死導致凝血障礙、多器官衰竭，常需緊急肝移植。其管理難點(diǎn)在于病情迅速惡化與供體稀缺間的矛盾，且慢性失代償患者常伴基礎疾病，進(jìn)一步限制治療選擇。

4. 肝移植：生存希望與長(cháng)期挑戰并存

肝移植雖為終末期患者提供生機，但術(shù)后排斥反應、感染風(fēng)險及原發(fā)?。ㄈ绮《拘愿窝?、自身免疫?。桶l(fā)構成重大挑戰。免疫抑制劑的使用雖可緩解排斥，卻增加感染和腫瘤風(fēng)險。此外，移植后需終身監測，復雜的管理策略凸顯肝臟疾病在修復與免疫調控間的平衡難題。

核心挑戰與未來(lái)方向

肝臟的再生能力雖可代償早期損傷，卻掩蓋病情進(jìn)展，導致晚期不可逆病變。免疫細胞（如庫普弗細胞、T淋巴細胞）驅動(dòng)的炎癥與纖維化循環(huán)是核心機制，靶向治療需兼顧組織修復與免疫調節。突破診斷滯后性、開(kāi)發(fā)抗纖維化療法及優(yōu)化移植管理，是應對肝病多層次挑戰的關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細胞在治療肝病方面的潛力及機制

MSCs因其獨特的生物學(xué)特性，包括能夠分化成多種細胞類(lèi)型、調節免疫反應和促進(jìn)組織修復，已成為治療肝病的一種有前景的治療選擇。MSCs在肝病治療中的潛力在于其能夠治療多種病理過(guò)程，包括炎癥、纖維化和肝細胞丟失，而這些病理過(guò)程是許多肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。

免疫調節：重塑肝臟炎癥微環(huán)境

MSCs在肝病中發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵機制之一是通過(guò)免疫調節（圖1)。慢性肝病通常以過(guò)度和持續的炎癥為特征，而MSCs具有強大的免疫調節特性。這些作用主要由生物活性分子的分泌介導，包括抗炎細胞因子和生長(cháng)因子。

MSCs通過(guò)分泌多種抗炎因子（如IL-10、PGE2、HLA-G等）及細胞間接觸，系統調控免疫細胞功能。例如，抑制Th1/Th17促炎反應、誘導Treg擴增，調節巨噬細胞向抗炎表型極化，并抑制B細胞、NK細胞及中性粒細胞的過(guò)度活化。這種多靶點(diǎn)免疫抑制網(wǎng)絡(luò )可有效減輕慢性肝病的持續炎癥損傷，為組織修復創(chuàng )造有利條件。

抗纖維化：逆轉肝星狀細胞活化

針對肝纖維化的核心驅動(dòng)因素——活化的肝星狀細胞（HSCs），MSCs通過(guò)直接抑制其活化、促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌降解膠原，并誘導HSCs凋亡，三重機制協(xié)同減少細胞外基質(zhì)沉積。臨床前研究表明，MSCs不僅能延緩纖維化進(jìn)程，還可能促進(jìn)已形成的纖維組織消退，為肝硬化防治提供新思路。

促再生：替代與旁分泌雙重作用

MSCs在特定微環(huán)境中可分化為肝細胞樣細胞，直接補充功能性肝細胞。更重要的是，其分泌的HGF、VEGF等生長(cháng)因子可激活內源性肝臟祖細胞，通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)再生。這種“細胞替代+微環(huán)境重塑”的雙重再生機制，在急性肝衰竭或終末期肝病中展現出獨特的治療價(jià)值。

低免疫原性與臨床轉化優(yōu)勢

MSCs低表達MHC-II類(lèi)分子，天然免疫豁免特性使其可安全用于同種異體移植，極大拓展臨床應用范圍。研究表明，異體MSCs輸注后未引發(fā)顯著(zhù)排斥反應，且可通過(guò)靜脈或門(mén)靜脈途徑靶向受損肝臟，為規?；委熖峁┘夹g(shù)可行性。

簡(jiǎn)而言之，MSC在調節免疫反應、減少纖維化和促進(jìn)肝臟再生方面的多方面作用使其成為多種肝病的有力候選治療藥物。隨著(zhù)研究的進(jìn)展，基于MSC的療法有可能為目前難以治療的患者帶來(lái)新的希望。

間充質(zhì)干細胞治療肝病的當前臨床試驗：概述

許多評論已經(jīng)總結了ClinicalTrials.gov上關(guān)于MSC治療肝病的數據。然而，該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。本研究提供了更新的概述，整合了2022年報告的62項試驗的數據。我們的分析考慮了影響治療結果的關(guān)鍵因素，包括MSC來(lái)源和給藥途徑。這種綜合方法可以更細致地了解當前的MSC療法，并確定這一前景廣闊的肝病治療領(lǐng)域未來(lái)研究和開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。

截至2024年8月，共有73項涉及MSC治療肝病的臨床研究已在美國國立衛生研究院臨床試驗數據庫 (https://ClinicalTrials.gov/) 上注冊。這些試驗主要關(guān)注終末期肝病或肝硬化（31項試驗）和肝功能衰竭或失代償（34項試驗），針對其他肝病的試驗較少，包括移植并發(fā)癥（5項試驗），以及針對自身免疫性肝炎、威爾遜氏病和膽道閉鎖的單項試驗（圖2）。

間充質(zhì)干細胞來(lái)源的多樣性與臨床試驗概況

現有研究中，間充質(zhì)干細胞（MSCs）來(lái)源廣泛（圖3），以臍帶（UCMSC，35項）和骨髓（BMMSC，24項）為主，其中臍帶來(lái)源均為同種異體，骨髓來(lái)源則以自體（16項）占優(yōu)；脂肪（AdMSC，2項）、皮膚（1項）及月經(jīng)血（1項）等組織來(lái)源亦有探索。值得注意的是，7項試驗未明確MSCs來(lái)源，且部分研究轉向衍生物應用，如外泌體、肝細胞祖細胞及細胞外囊泡（EV），凸顯技術(shù)多元化趨勢。同種異體MSCs更受青睞（如臍帶、骨髓），而自體MSCs多集中于骨髓提取，兼顧安全性與可及性。

圖中顯示了使用不同來(lái)源人類(lèi)MSC的試驗數量，分類(lèi)為自體MSC（AUTO-MSC）、同種異體MSC（ALLO-MSC）、來(lái)源不明的MSC（UNSP-MSC）和/或細胞外囊泡（EVs）/外泌體（MSC衍生產(chǎn)品）。

臨床試驗階段分布與研究規模

目前MSCs治療肝病的臨床試驗多處于早期階段，1期（16項）、1/2期合并（28項）及2期（15項）占主導，僅少數進(jìn)入3期（2項）或4期（1項）。盡管早期研究居多，但總參與人數已達6,013人，其中1/2期合并試驗規模最大（2,121人），3期試驗亦覆蓋730人，顯示研究向縱深推進(jìn)的潛力。如表1、表2所有示。

這些試驗集中驗證MSCs的免疫調節與再生功能，尤其是同種異體來(lái)源的應用前景，為未來(lái)規?；委熖峁┭C基礎，但需進(jìn)一步優(yōu)化長(cháng)期療效評估與標準化方案。

間充質(zhì)干細胞治療肝病的臨床試驗現狀

間充質(zhì)干細胞治療特定慢性肝病的臨床試驗

目前，MSC療法正在臨床試驗中探索其治療各種慢性肝病的潛力，包括威爾遜氏病、自身免疫性肝炎和膽道閉鎖，并針對每種情況制定具體的給藥策略（表格3)。

對于患有威爾遜氏病相關(guān)肝損傷或肝硬化的患者，將源自健康供體骨髓的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 以每公斤體重100萬(wàn)個(gè)細胞的劑量輸注到患者體內，其中5000萬(wàn)個(gè)細胞通過(guò)肝動(dòng)脈輸送，其余細胞通過(guò)外周靜脈輸送。這種方法旨在促進(jìn)肝臟再生，從而減少纖維化，減少對螯合劑的需求，并可能延緩或避免肝移植。

自身免疫性肝炎是一種免疫介導的肝病，傳統上用皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或免疫抑制劑治療，一項臨床試驗正在對UCMSC進(jìn)行測試。參與者被隨機分配接受常規治療聯(lián)合UCMSC輸注（每公斤體重100萬(wàn)個(gè)細胞，每四周靜脈注射一次，共12周），或常規治療聯(lián)合安慰劑。該研究監測肝酶水平、組織學(xué)和復發(fā)率，以評估安全性和有效性。

膽道閉鎖是兒童肝移植的主要原因，而另一項試驗正在針對該問(wèn)題展開(kāi)。該試驗中，接受Kasai手術(shù)的患者通過(guò)肝動(dòng)脈接受兩次UCMSC移植，每次移植劑量為每公斤體重100萬(wàn)個(gè)MSC。安全性通過(guò)監測注射后的不良事件來(lái)評估，而療效則通過(guò)兒童終末期肝病(PELD)評分、肝功能檢查和肝活檢結果來(lái)衡量。

這些試驗展示了MSC療法的應用范圍，通過(guò)特定的劑量和給藥策略，可以應對慢性肝病的復雜挑戰，并提供新的再生治療選擇。

間充質(zhì)干細胞治療終末期肝?。ǜ斡不┑呐R床試驗

肝硬化是一種嚴重的疾病，由酒精或其他毒素、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性疾病以及某些藥物等造成的長(cháng)期肝損傷所致。肝硬化是肝纖維化的晚期階段，通常會(huì )發(fā)展為肝功能衰竭。

目前，肝移植是治療肝硬化的少數有效方法之一，但它面臨著(zhù)諸多挑戰，包括供體短缺、手術(shù)并發(fā)癥、移植排斥和高昂的費用。為了應對這些挑戰，MSC療法應運而生，成為一種可選的治療方法。目前有31項臨床試驗正在研究MSC治療肝硬化（表4）。

評估MSC治療終末期肝?。ǜ斡不┑呐R床試驗結果

對于終末期肝病或肝硬化，已有兩項臨床試驗發(fā)表了結果。

在一項注冊號為NCT01741090的試驗中，12名經(jīng)活檢證實(shí)患有酒精性肝硬化且已戒酒至少六個(gè)月的患者（11名男性，1名女性）入組，以評估自體BMMSC的療效。從每位患者的骨髓中分離BMMSC，培養一個(gè)月，然后在第4周和第8周通過(guò)肝動(dòng)脈兩次注射5000萬(wàn)個(gè)細胞。一名患者因飲酒退出試驗，剩下11名患者在第二次注射后12周完成了隨訪(fǎng)活檢和實(shí)驗室檢查。

主要結果是，根據Laennec纖維化評分系統，6名患者（54.5%）在接受BMMSC治療后肝臟組織學(xué)得到改善。

關(guān)于次要結果，11名患者中，有10名（90.9%）在接受BMMSC治療后，肝功能有所改善，這通過(guò)Child-Pugh評分可以看出。此外，BMMSC治療后，轉化生長(cháng)因子β1、1型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的水平顯著(zhù)降低。該研究還報告沒(méi)有出現嚴重的并發(fā)癥或副作用。

在另一項注冊號為NCT01729221的試驗中，40名HCV相關(guān)肝硬化患者被隨機分為接受標準肝臟支持治療的對照組和MSC治療組，每組20人。

在MSC治療組中，患者接受5天的粒細胞集落刺激因子治療，然后通過(guò)外周靜脈輸注自體BMMSC。在接受MSC輸注的患者中，54%的肝酶接近正?；?，肝臟合成功能得到改善。

據報道，白蛋白、膽紅素、凝血酶原濃度和丙氨酸轉氨酶（ALT）水平均有顯著(zhù)變化。因此，自體BMMSC治療酒精性肝硬化或終末期肝病患者，在肝臟合成功能和肝纖維化方面均表現出組織學(xué)和定量的改善。

間充質(zhì)干細胞治療肝功能衰竭（肝功能失代償）的臨床試驗

肝硬化患者的主要死因是急性慢性肝衰竭 (ACLF)，這是一種死亡率極高的綜合征。目前，肝移植是治療ACLF或失代償性肝病的唯一有效方法，但捐贈器官的供應極其有限。其他治療方法，包括人工肝支持系統，并未顯示出提高生存率的效果。ACLF的特點(diǎn)是全身炎癥狀態(tài)加重，加之肝臟再生受損，最終導致多器官衰竭。

MSC療法因其免疫調節和再生特性，是治療ACLF以及慢性或急性肝衰竭的一種有前景的策略。迄今為止，已有34項臨床試驗正在研究基于 MSC的療法，其中兩項試驗利用無(wú)細胞產(chǎn)品，用于治療肝衰竭或肝失代償（表5)。

評估間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭（肝功能失代償）的臨床試驗結果

在針對肝衰竭或肝功能失代償的臨床試驗中，已有五項結果發(fā)表。

目前已發(fā)表的五項臨床試驗顯示，MSCs在肝衰竭或肝功能失代償中展現出一定潛力但療效存在差異。

2017年，在一項注冊號為NCT01322906的試驗中，對110例HBV介導的ACLF患者評估了同種異體BMMSC的療效?；颊弑浑S機分為兩組：56例患者每周接受0.1-1百萬(wàn)個(gè)細胞/kg的輸注，共4周；54例患者接受標準藥物治療 (SMT)。BMMSC治療組24周生存率達73.2%，顯著(zhù)優(yōu)于標準藥物治療組的55.6%。

2011年，在另一項注冊號為NCT00476060的試驗中，對53例患者評估了自體BMMSC的安全性。對照組有105名患者，年齡、性別和生化指標（包括ALT、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和MELD）均匹配。在192周的隨訪(fǎng)中，兩組之間的肝細胞癌發(fā)病率和死亡率沒(méi)有顯著(zhù)差異。這表明，對于因慢性乙型肝炎導致的肝功能衰竭患者，自體BMMSC移植是安全的。

2023年，中國人民解放軍醫學(xué)院使用UCMSCs（注冊號為NCT05227846）的試驗，按照“3+3”規則，以預定劑量（范圍從5×107到2×108）單次注射UCMSCs 。

• 主要測量指標是不良事件發(fā)生率和從基線(xiàn)到第28天的MELD評分變化。
• 次要指標包括MELD評分隨時(shí)間的變化、失代償性肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率、非肝移植生存率以及肝衰竭的發(fā)生率。

總體而言，MSCs治療已被證實(shí)很少導致不良事件。即使發(fā)生不良事件，通常也很容易緩解，且沒(méi)有已知的持久后果。在仔細審查現有證據后，作者確信MSCs輸注作為一種實(shí)驗性治療方法可能是安全的。

在2019年，中山大學(xué)附屬第三醫院感染科進(jìn)行了一項”血漿置換聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床試驗。

研究結果表明UC-MSC聯(lián)合PE治療安全性良好，但與單純治療相比，未能顯著(zhù)改善HBV-ACLF患者的短期預后，其遠期療效有待進(jìn)一步評估。本研究有助于更好地評估UC-MSC聯(lián)合PE治療HBV-ACLF的療效。

總體而言，MSCs治療已被證實(shí)很少導致不良事件。即使發(fā)生不良事件，通常也很容易緩解，且沒(méi)有已知的持久后果。

值得注意的是，自體干細胞（如肝動(dòng)脈輸注的HSC聯(lián)合MSC）在失代償性肝硬化中的安全性已獲驗證，更大規模研究正在進(jìn)行。

間充質(zhì)干細胞在肝移植并發(fā)癥中的探索與初步成果

肝移植用于恢復終末期肝病或肝功能衰竭患者的肝功能；然而，其并發(fā)癥常常導致死亡。迄今為止，已開(kāi)展了五項基于同種異體MSC的試驗，其中兩項使用BMMSC，兩項使用UCMSC，一項使用EVs，用于治療或預防肝移植相關(guān)并發(fā)癥（表6)。

例如，門(mén)靜脈聯(lián)合外周靜脈輸注BMMSC（單次百萬(wàn)級細胞）在兒童活體肝移植中顯示安全性，但未能顯著(zhù)促進(jìn)免疫耐受；UCMSC聯(lián)合標準免疫抑制劑（12周療程）或預防缺血性膽道病變（9次輸注）的試驗正在進(jìn)行，初步證實(shí)安全性。

值得注意的是，第三方BMMSC（150-300萬(wàn)細胞/kg）及UCMSC在A(yíng)BO血型不合移植中預防抗體排斥的效果與利妥昔單抗相當，提示其替代潛力。然而，NCT01429038試驗表明單次MSC輸注雖無(wú)毒性，卻不足以替代免疫抑制劑，需聯(lián)合Tregs或重復輸注以增強療效。

總體而言，五項基于同種異體MSC的試驗（包括兩項BMMSC、兩項UCMSC和一項EV試驗）針對肝移植并發(fā)癥。此外，在另一個(gè)平臺chictr.org.tw上注冊為ChiCTR2000037732的臨床試驗的結果表明，同種異體UCMSC在預防ABO血型不合肝移植中抗體介導的排斥反應方面與利妥昔單抗治療相當。

目前間充質(zhì)干細胞治療肝病的局限性和挑戰

雖然基于MSC的肝病治療在臨床實(shí)踐中已顯示出良好的前景，但仍存在一些局限性和挑戰。一個(gè)顯著(zhù)的問(wèn)題是靜脈輸注后MSC在肝臟中的植入率和保留率較低，這會(huì )降低其治療效果。

其次，MSC來(lái)源、分離方法和培養條件的多樣性可能導致細胞質(zhì)量和功能不一致，使研究之間的標準化變得復雜。免疫原性是另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題，因為MSC可能在接受者體內引發(fā)不同的免疫反應，從而可能導致不良后果。

最后，我們對MSC發(fā)揮作用的具體機制的理解仍然有限，這阻礙了治療方案和患者選擇標準的優(yōu)化。應對這些挑戰對于推進(jìn)MSC療法在肝病臨床管理中的應用至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞治療肝病的臨床轉化：免疫調節與再生潛能的現狀、挑戰與前景

在本研究中，我們回顧了目前利用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法治療各種肝病的臨床試驗。慢性肝病常進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭，而這些疾病的治療選擇有限。

MSC具有免疫調節和再生特性，并具有向肝細胞轉分化的能力，有望成為一種有前景的替代療法。根據目前的臨床試驗，UCMSC是最常用的來(lái)源，可提供現成的解決方案。

自體MSC衍生的肝細胞專(zhuān)門(mén)針對肝硬化，而同種異體來(lái)源的肝細胞則用于治療肝移植并發(fā)癥。目前的臨床結果表明，MSC療法安全有效。然而，仍需進(jìn)一步開(kāi)展大規模研究以證實(shí)其更廣泛的應用。

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主要參考資料：

[1]Huang, WC., Li, YC., Chen, PX. et al.Mesenchymal stem cell therapy as a game-changer in liver diseases: review of current clinical trials. Stem Cell Res Ther16, 3 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-024-04127-y