膝關(guān)節骨關(guān)節炎是一種影響整個(gè)關(guān)節器官的復雜疾病。過(guò)去“軟骨中心論”主導了其病理認知與治療方向。但近年研究揭示，軟骨下骨的結構與生物學(xué)異常在OA發(fā)生發(fā)展中扮演著(zhù)主動(dòng)和關(guān)鍵的角色。骨髓病變作為軟骨下骨異常的核心表現，與疼痛密切相關(guān)，并能預測軟骨丟失和關(guān)節置換風(fēng)險。

然而，當前主流非手術(shù)治療（如止痛藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇注射等）僅能緩解癥狀，無(wú)法修復結構或改變疾病進(jìn)程，且關(guān)節內修復細胞功能衰退，形成了顯著(zhù)的“治療缺口”?；诖?，以骨髓濃縮液（BMAC）為代表的再生醫學(xué)策略，特別是將其靶向注射至軟骨下骨區域的新方法，為OA治療帶來(lái)了新的希望。

干細胞治療骨關(guān)節炎：選擇軟骨下還是關(guān)節內注射？那種效果好？

近期，《World J Stem Cells》雜志發(fā)表了一項“在膝關(guān)節骨關(guān)節炎治療中，單獨或聯(lián)合注射軟骨下骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞，是否能顯著(zhù)優(yōu)于關(guān)節內注射療法？”的研究綜述^[1]。

該研究指出：針對膝關(guān)節骨關(guān)節炎的治療，與單純的關(guān)節內注射干細胞或安慰劑相比，單獨或聯(lián)合注射軟骨下骨髓濃縮液（BMAC）顯示出更優(yōu)的療效。數據顯示，接受軟骨下BMAC治療的患者在多項關(guān)鍵評分（如KOOS、KSS和WOMAC）上均獲得顯著(zhù)且持久的改善，且聯(lián)合治療方案效果更佳。

影像學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，該療法能有效縮小骨髓水腫體積、促進(jìn)軟骨保存，并在長(cháng)達13年的隨訪(fǎng)中使80%的膝關(guān)節避免了全膝關(guān)節置換術(shù)，同時(shí)改善了關(guān)節的生物力學(xué)對線(xiàn)。研究結論強調，靶向軟骨下骨的BMAC療法不僅緩解癥狀，還可能通過(guò)干預骨關(guān)節炎的潛在病理機制而具備疾病修飾潛力，這支持了將治療核心轉向軟骨下基質(zhì)、邁向全關(guān)節生物療法的范式轉變。

一、 研究范式轉變：從“軟骨中心論”到“全關(guān)節觀(guān)”

傳統上，膝骨關(guān)節炎被視為一種以關(guān)節軟骨進(jìn)行性丟失為核心的退行性疾病。然而，近年來(lái)的研究證據促使這一認知發(fā)生了根本性轉變。研究發(fā)現，軟骨下骨（即軟骨下方的骨組織）的結構性改變，包括骨硬化、囊腫形成以及在磁共振成像上表現為“骨髓水腫”的骨髓病變，常常先于或與軟骨退化同步發(fā)生。

這些變化并非關(guān)節退化的被動(dòng)結果，而是主動(dòng)參與了疾病的啟動(dòng)與演進(jìn)。因此，現代觀(guān)點(diǎn)將膝骨關(guān)節炎視為一個(gè)影響整個(gè)關(guān)節器官（包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶等）的復雜病理過(guò)程，其中軟骨下骨的動(dòng)態(tài)重塑扮演著(zhù)關(guān)鍵驅動(dòng)者的角色。

二、 核心驅動(dòng)因素：軟骨下骨髓病變的病理作用

軟骨下骨髓病變被確認為膝骨關(guān)節炎進(jìn)展的核心生物標志物和驅動(dòng)器。這些病變本質(zhì)上是軟骨下骨因微損傷和異常應力而產(chǎn)生的修復與炎癥反應區域。

它們與患者的膝關(guān)節疼痛程度密切相關(guān)，并且是預測未來(lái)關(guān)節結構惡化的最強指標之一：研究表明，BMLs的嚴重程度每增加一級，會(huì )導致鄰近的脛骨軟骨每年額外丟失1.14%的體積，并使患者在4年內接受全膝關(guān)節置換術(shù)的風(fēng)險顯著(zhù)升高。

其致病機制包括：

• 1) 增加軟骨下骨內壓，刺激傷害性神經(jīng)末梢引發(fā)疼痛；
• 2) 釋放大量促炎和軟骨分解代謝因子，破壞關(guān)節內環(huán)境穩定。由于BMLs極少自行消退，它們構成了一個(gè)持續推動(dòng)關(guān)節退化的病理“引擎”。

三、 治療現狀與困境：癥狀控制與修復缺失

當前膝骨關(guān)節炎的標準非手術(shù)治療方案在遏制疾病進(jìn)展方面存在顯著(zhù)局限性，主要聚焦于癥狀管理而非疾病修飾。常用方法如非甾體抗炎藥僅能緩解疼痛，長(cháng)期使用有副作用且無(wú)修復作用；皮質(zhì)類(lèi)固醇注射雖有短期鎮痛效果，但長(cháng)期療效不優(yōu)于安慰劑，反復注射可能加速軟骨丟失；透明質(zhì)酸鈉注射的臨床獲益微小且存在爭議。即便基礎治療如運動(dòng)與減重，其改善亦有限且無(wú)法逆轉結構破壞。

與此同時(shí)，研究揭示在骨關(guān)節炎環(huán)境中，軟骨下骨髓中間充質(zhì)干細胞——負責組織修復的關(guān)鍵祖細胞——在數量和功能上均出現耗竭與衰退，導致關(guān)節內在修復能力嚴重受損。這一“治療缺口”與“修復缺陷”共同凸顯了對能夠真正干預疾病進(jìn)程的療法的迫切需求。

四、 再生醫學(xué)新策略：靶向軟骨下的BMAC療法

骨髓抽吸濃縮物療法代表著(zhù)一種旨在同時(shí)緩解癥狀并改變疾病進(jìn)程的創(chuàng )新型再生策略。BMAC是通過(guò)濃縮患者自身骨髓而獲得的富含間充質(zhì)干細胞、血小板、生長(cháng)因子和細胞因子的生物制劑。與傳統關(guān)節腔內注射相比，最新的治療策略強調將BMAC直接注射至軟骨下骨區域。這一靶向給藥的原理在于：

• 1) 直擊病灶：將再生因子直接遞送至骨髓病變和硬化區域，旨在從源頭修復骨微損傷、改善骨內環(huán)境；
• 2) 優(yōu)化細胞存留：軟骨下骨微環(huán)境可能比關(guān)節腔更利于干細胞的定植與存活，避免被滑液快速清除；
• 3) 實(shí)現“全關(guān)節”治療：通過(guò)骨-軟骨交界處的生物溝通，作用于軟骨下骨的因子可向上擴散，對覆蓋其上的關(guān)節軟骨產(chǎn)生有益影響。

我們旨在系統回顧骨髓濃縮液（BMAC）治療膝骨關(guān)節炎（OA）的人體臨床研究，尤其關(guān)注軟骨下注射療法。我們力求綜合現有證據，評估BMAC治療膝骨關(guān)節炎的安全性和有效性，并評價(jià)與傳統的關(guān)節內注射相比，靶向軟骨下骨是否能帶來(lái)額外的臨床或結構獲益。

通過(guò)分析文獻中的療效、影像學(xué)表現和機制研究，本綜述旨在闡明軟骨下注射BMAC的治療價(jià)值，并為其在膝骨關(guān)節炎治療中的應用提供理論依據。

系統評價(jià)方法與結果

為綜合評估BMAC、特別是軟骨下注射療法治療膝OA的療效，我們遵循系統評價(jià)指南，對現有臨床研究進(jìn)行了梳理。共納入五項研究（三項隨機對照試驗、兩項前瞻性隊列研究），總計298個(gè)膝關(guān)節。所有研究均采用標準化評分系統（如VAS、KOOS、WOMAC、KSS等）評估臨床結局。

研究納入流程圖見(jiàn)圖1（系統評價(jià)和Meta分析的首選報告條目）。納入的研究中，三項為隨機對照試驗（RCT），兩項為前瞻性隊列研究（見(jiàn)表1）。

結果顯示，與關(guān)節內注射或安慰劑相比，軟骨下注射BMAC在功能評分、疼痛緩解和影像學(xué)表現方面均表現出更優(yōu)的改善。

近期多項研究持續證實(shí)，針對膝關(guān)節骨關(guān)節炎，將骨髓濃縮液（BMAC）注射至軟骨下骨區域，其療效顯著(zhù)優(yōu)于單純的關(guān)節腔內注射或安慰劑。Silva等人（2022）的隨機對照試驗表明，聯(lián)合進(jìn)行軟骨下及關(guān)節腔內注射在6個(gè)月時(shí)的功能評分（如Tegner、WOMAC）改善優(yōu)于單純關(guān)節內注射。類(lèi)似地，Hernigou等人（2021）和Madrazo-Ibarra等人（2022）的研究也分別報告了軟骨下注射組在KSS評分和KOOS評分上獲得了更顯著(zhù)的提升，后者顯示KOOS評分在12個(gè)月時(shí)從49.1提高到61.2。

這些治療的益處不僅體現在臨床癥狀的緩解上，更獲得了影像學(xué)證據的有力支持。多項研究的MRI分析一致發(fā)現，接受軟骨下BMAC注射的患者，其骨髓損傷（BMLs）體積顯著(zhù)縮?。ɡ缙骄鶞p少2.1cm3），并且軟骨組織得到了更好的保留。這提示該療法可能對關(guān)節結構具有保護作用。

更重要的是，研究證據指向了該療法潛在的疾病修飾作用，即可能延緩骨關(guān)節炎的自然進(jìn)展。Hernigou等人（2021）的長(cháng)期隨訪(fǎng)顯示，治療兩年后KSS評分從57大幅提升至87.3，同時(shí)觀(guān)察到關(guān)節力線(xiàn)（髖-膝-踝角）得到矯正。Kon等人（2023）的研究也通過(guò)全器官MRI評分證實(shí)了結構的改善。關(guān)鍵的是，這些結構性改善與臨床功能的長(cháng)期提升密切相關(guān)。

綜上所述，相較于傳統關(guān)節內注射，靶向軟骨下骨的BMAC療法在緩解疼痛、改善功能、逆轉骨髓水腫及保存軟骨方面展現出更優(yōu)且持久的綜合效果。所有研究均未報告重大安全問(wèn)題。這些發(fā)現共同強化了一個(gè)觀(guān)點(diǎn)：針對軟骨下病理的生物療法能夠干預骨關(guān)節炎的核心生物力學(xué)與生物學(xué)機制，支持了從單純對癥治療向“全關(guān)節”生物修復的范式轉變。

軟骨下注射對比關(guān)節腔內注射BMAC治療膝骨關(guān)節炎：優(yōu)勢證據、作用機制與臨床范式轉變

1、與傳統的關(guān)節腔內注射相比，軟骨下注射BMAC的主要臨床證據和優(yōu)勢是什么？

最有力的直接證據來(lái)源于Hernigou等人設計的長(cháng)期隨機對照試驗。該研究對60名雙側膝骨關(guān)節炎患者進(jìn)行自身對照，一側膝關(guān)節接受關(guān)節腔內BMAC注射，對側接受影像引導下的軟骨下BMAC注射。經(jīng)過(guò)平均約15年的長(cháng)期隨訪(fǎng)，結果明確顯示：接受軟骨下注射的膝關(guān)節在疼痛緩解、功能改善上更顯著(zhù)，且需要接受全膝關(guān)節置換術(shù)（TKA）的時(shí)間顯著(zhù)延遲，最終進(jìn)行TKA的比例也顯著(zhù)更低。

這一關(guān)鍵發(fā)現表明，軟骨下注射可能具有真正的“疾病修飾”作用，即能改變疾病的結構進(jìn)展，而關(guān)節腔內注射主要提供癥狀緩解。其他支持性研究（如多中心試點(diǎn)研究）也報告了軟骨下注射能帶來(lái)持續2年以上的臨床獲益，并在MRI上觀(guān)察到骨髓水腫病變的顯著(zhù)消退，這是單純關(guān)節腔內治療通常無(wú)法實(shí)現的。

2. 從生物學(xué)和生物力學(xué)角度，為什么靶向軟骨下骨可能效果更優(yōu)？

這主要基于對骨關(guān)節炎核心病理的靶向干預，涉及生物力學(xué)加固和生物學(xué)調控雙重機制。

生物力學(xué)方面：骨關(guān)節炎中，軟骨下骨常發(fā)生微骨折、硬化與水腫，破壞其“減震器”功能，導致軟骨承受異常應力而加速磨損。將BMAC直接注射至該損傷區域，其中的成骨祖細胞和多種生長(cháng)因子可直接刺激新骨形成、修復微損傷、強化骨結構，從而“加固地基”，從力學(xué)根源上減輕對軟骨的破壞。

生物學(xué)方面：軟骨下骨是關(guān)節內炎癥和異常信號傳導的“熱點(diǎn)”。BMAC中的間充質(zhì)干細胞被輸送到此病理微環(huán)境后，通過(guò)強大的旁分泌作用，釋放抗炎因子和調節因子，直接對抗局部炎癥、抑制異常的骨重塑（如破骨細胞活性），并可能減少軟骨降解酶的產(chǎn)生。此外，軟骨下骨與軟骨之間存在微血管和通道的解剖連接，這使得從軟骨下“生物儲庫”中釋放的治療因子能更直接、持久地作用于上方的軟骨和整個(gè)關(guān)節，實(shí)現“由內而外”的全關(guān)節調節，甚至能間接減輕滑膜炎。

3. 現有證據是否存在爭議或局限性？哪些因素可能導致研究結果不一致？

是的，證據存在異質(zhì)性和爭議。一項由Centeno等人進(jìn)行的前瞻性病例匹配研究顯示，在晚期骨關(guān)節炎患者中，單純關(guān)節腔內BMAC注射與關(guān)節腔內聯(lián)合軟骨下注射兩組之間，患者報告的疼痛和功能結局未達到統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。這表明關(guān)節腔內注射本身具有明確療效，而軟骨下注射的“附加價(jià)值”在部分研究設計中可能較微妙，或需要更大樣本量才能顯現。

導致研究結果不一致的關(guān)鍵因素包括：

技術(shù)變異性大：各研究的BMAC制備方法（濃度、細胞活性）、注射技術(shù)（單點(diǎn) vs. 多點(diǎn)、是否精準靶向骨髓病變、是否使用影像引導）以及注射劑量存在巨大差異。

患者選擇不同：研究納入的患者疾病階段迥異（從早期到晚期）。有觀(guān)點(diǎn)認為，軟骨下注射對于MRI上存在明顯骨髓水腫或骨病變的中晚期患者可能獲益更大，而對僅有早期軟骨病變者，關(guān)節腔內注射或許已足夠。

結局評估不統一：使用的評分量表（KOOS、WOMAC等）和影像學(xué)評估方法（定性或定量）缺乏標準化，使得跨研究比較困難。

盡管如此，所有研究均未發(fā)現軟骨下注射劣于關(guān)節腔內注射，且高級別證據（如長(cháng)期RCT）支持其在結構改善和長(cháng)期療效上的潛力。

4、這些發(fā)現對骨關(guān)節炎的治療理念和臨床實(shí)踐有何潛在影響？

這些發(fā)現可能推動(dòng)骨關(guān)節炎治療從單純的癥狀管理向旨在修復關(guān)節結構和改變疾病進(jìn)程的“全關(guān)節生物療法” 進(jìn)行范式轉變。

疾病修飾潛力：軟骨下BMAC注射不僅能緩解癥狀，其帶來(lái)的骨髓水腫消退、軟骨體積增加（有研究顯示2年內增加約2.4%），以及顯著(zhù)延遲或避免關(guān)節置換（有隨訪(fǎng)13年的研究顯示80%的膝關(guān)節避免了TKA） 的結果，強烈提示其具有改變疾病自然病程的潛力。

治療靶點(diǎn)的重新定位：它強調軟骨下骨是骨關(guān)節炎治療的核心靶點(diǎn)之一，將疾病理解為涉及骨-軟骨交叉對話(huà)的“器官衰竭”，而非單純的軟骨磨損。

臨床實(shí)踐趨向聯(lián)合：鑒于兩種途徑各有優(yōu)勢且不互斥，聯(lián)合應用關(guān)節腔內和軟骨下注射的“雙途徑”策略，已成為許多臨床醫生旨在最大化患者療效的實(shí)踐選擇。未來(lái)，治療的成功將更依賴(lài)于根據患者具體的病理特征（如骨髓病變的存在與范圍）進(jìn)行個(gè)體化、精準化的技術(shù)應用，并亟需標準化治療方案以?xún)?yōu)化和穩定療效。

結論

長(cháng)期隨訪(fǎng)對于評估軟骨下BMAC療法的真正價(jià)值至關(guān)重要，需觀(guān)察早期改善能否轉化為5年、10年后的持久療效，以及是否需要重復治療。若該療法能持續延長(cháng)無(wú)TKA生存期并改善生活質(zhì)量，則可能預示著(zhù)OA治療模式的根本轉變——從生物學(xué)層面干預這一傳統上被視為“軟骨問(wèn)題”的疾病。

未來(lái)研究重點(diǎn)應包括：開(kāi)展樣本量超過(guò)200例的多中心RCT，以確定確切療效；采用標準化的BMAC制備與注射方案；進(jìn)行至少5年的長(cháng)期隨訪(fǎng)以評估安全性與疾病修飾潛力；開(kāi)展與現有療法（如皮質(zhì)類(lèi)固醇、透明質(zhì)酸）的頭對頭比較研究；以及探索預測性生物標志物，以識別最可能獲益的患者亞群，實(shí)現精準醫療。

參考資料：

[1]:Nallakumarasamy A, Shrivastava S, Rangarajan RV, Jeyaraman N, Devadas AG, Ramasubramanian S, Muthu S, Bapat A, Jeyaraman M. Does standalone/combined subchondral bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cell injection offer significantly better clinical benefit to intraarticular injection in knee osteoarthritis? World J Stem Cells 2025; 17(12): 112778 [PMID: 41480404 DOI: 10.4252/wjsc.v17.i12.112778]

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