概述

卵巢的正常功能和性激素的分泌是維持女性性征、促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵的最重要的內分泌因素之一。卵巢早衰（POI）是女性不孕癥的常見(jiàn)原因。定義為40歲之前卵巢功能喪失。

POI的特點(diǎn)是月經(jīng)紊亂，包括閉經(jīng)和月經(jīng)推遲，并伴有促性腺激素水平升高和雌二醇水平降低。炎癥衰老是衰老研究領(lǐng)域的一個(gè)新概念。它是指隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而發(fā)生的慢性、低度促炎狀態(tài)。炎癥衰老與多種疾病密切相關(guān)，因為過(guò)度的炎癥會(huì )誘發(fā)身體某些器官的炎癥病變。

近年來(lái)研究表明，炎癥衰老在POI的發(fā)病機制中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本文從炎癥性衰老的發(fā)病機制入手，全面總結炎癥性衰老與卵巢早衰的關(guān)系，并探討POI的新診斷和治療方法。

簡(jiǎn)介

由于環(huán)境污染、巨大的生活和工作壓力等因素，女性不孕癥和卵巢早衰（POI）已成為備受關(guān)注的全球性問(wèn)題。POI是一種在40歲之前卵巢功能停止、雌激素水平下降、促性腺激素水平升高的疾病。既往研究表明，40歲之前女性POI的發(fā)病率約為1%，30歲之前女性其發(fā)病率為1‰。此外，大約10%至28%的女性經(jīng)歷過(guò)原發(fā)性閉經(jīng)，大約4%至18%的女性表現出繼發(fā)性閉經(jīng)。近年來(lái)研究表明，炎癥衰老與POI密切相關(guān)。此外，POI患者的卵巢活檢顯示淋巴細胞浸潤和其他卵巢免疫反應。因此，炎癥在卵巢功能退化中的作用，以及延緩卵巢衰老、改善卵巢功能的治療方法，是目前生殖領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。本文將討論炎癥衰老的機制及其與POI的關(guān)系。

炎癥衰老機制

機體的自然衰老是一個(gè)長(cháng)期而復雜的生物過(guò)程，是機體退化時(shí)期內在因素和外在因素相互作用的結果。老化的特點(diǎn)是結構退化；內部環(huán)境失衡；功能衰退；以及適應性、彈性和抵抗力的喪失。隨著(zhù)科學(xué)的飛速發(fā)展，衰老研究正進(jìn)入新的研究階段；然而，迄今為止，衰老的確切機制尚未得到徹底闡明。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現炎癥與衰老的發(fā)生有關(guān)；在衰老的過(guò)程中，身體的組織和器官都伴隨著(zhù)慢性、進(jìn)行性的促炎癥狀態(tài)。炎癥老化是Franceschi等人首先創(chuàng )造的術(shù)語(yǔ)。2000年。目前，炎癥衰老的機制可以用圖1所示的假設來(lái)說(shuō)明。

氧化應激和炎癥

氧化應激是指體內氧化與抗氧化之間的不平衡，容易氧化而導致中性粒細胞炎癥浸潤。氧化應激是由過(guò)多的活性氧（包括氧自由基）引起的，在慢性炎癥引起的機體炎癥衰老中發(fā)揮著(zhù)重要作用。20世紀90年代，Sohal和Weindruch注意到自由基理論的缺陷，基于氧化應激與衰老的密切關(guān)系，提出了氧化應激的概念。奧塔維亞尼和弗蘭切斯基研究了一系列不同物種，從無(wú)脊椎動(dòng)物到人類(lèi)，發(fā)現免疫-應激-炎癥形成了機體的防御網(wǎng)絡(luò )，證實(shí)應激是炎癥衰老的原因之一。此外，抗氧化劑已成功應用于減少氧化應激損傷并提高個(gè)體的壽命，這也證實(shí)了氧化應激炎癥的假說(shuō)。

促炎細胞因子與衰老

炎癥因子的過(guò)度表達會(huì )導致體內處于高度促炎狀態(tài)，這是炎癥衰老的重要因素。大量研究表明，衰老器官血清中IL-6、IL-8、TNF-α、PGE2等炎癥因子水平顯著(zhù)升高。薩爾維奧利等人檢查了所有年齡段的正常個(gè)體和患有與衰老相關(guān)的疾?。ɡ绨柎暮Ｄ『?型糖尿?。┑幕颊?，并確定促炎細胞因子水平升高在衰老中發(fā)揮重要作用。

DNA損傷

正常人體的DNA修復機制可以修復受損的DNA，但隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，DNA損傷不斷累積，最終導致細胞死亡。Bonafe等人的研究證明，身體的炎癥衰老是由于DNA損傷造成的；隨著(zhù)干細胞和基質(zhì)成纖維細胞的分化，促炎細胞因子的過(guò)度表達被觸發(fā)，從而瓦解多殼細胞因子網(wǎng)絡(luò )。

自噬

Christian de Duve教授在20世紀60年代提出了自噬的概念，積累的證據表明自噬在真核細胞中普遍存在，在維持細胞穩態(tài)和延緩衰老方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。薩爾米寧等人發(fā)現，在衰老過(guò)程中，自噬清潔能力逐漸下降，功能失調的蛋白質(zhì)和線(xiàn)粒體積累，導致活性氧（ROS）水平升高和氧化應激。ROS激活NOD樣受體3（NLRP3）并引起一系列炎癥反應，例如IL-1β分泌水平增加和IL-18。反過(guò)來(lái)，這些細胞因子還通過(guò)抑制自噬引起的炎癥加速衰老過(guò)程。

糖化

糖化是內源性衰老機制之一。高級糖基化終產(chǎn)物（AGE）是非酶糖基化的終產(chǎn)物，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)在體內積累。許多學(xué)者所接受的糖基化衰老理論認為，糖基化會(huì )引起蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷，使結構正常的蛋白質(zhì)轉變?yōu)楫惓＠匣牡鞍踪|(zhì)。

研究表明，AGE受體RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）通過(guò)結合和轉導多種炎癥配子，如AGEs、S100鈣調蛋白、高遷移率基團等，調節炎癥、細胞凋亡、自噬、衰老等重要細胞過(guò)程。 box-1 蛋白 (HMGB.1)。中島等人注意到，在比較紅細胞膜上熒光物質(zhì)標記的糖基化蛋白和膜蛋白的數量時(shí)，老年個(gè)體紅細胞的熒光程度明顯高于年輕個(gè)體。非酶糖基化產(chǎn)品還可以通過(guò)一系列變化加速身體衰老，例如增強脂質(zhì)過(guò)氧化。

炎癥性衰老和卵巢早衰（POI）

根據歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì )的新指南，POI被定義為女性在40歲之前卵巢活性喪失，且促性腺激素升高和雌激素減少。

POI的診斷需要同時(shí)出現月經(jīng)異常和生化異常：月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)至少4個(gè)月且FSH升高IU/L兩次（相隔4周）?；颊甙?0歲以下的女性（包括特納綜合癥患者）和40歲以上的女性，但老年患者必須在40歲之前受到影響。

主要臨床表現為閉經(jīng)，還伴有潮熱、出汗、性欲減退等更年期癥狀。嚴重者甚至會(huì )導致不孕，極大影響女性生殖功能。

POI的病因和發(fā)病機制非常復雜。涉及大量外源因素，如手術(shù)、藥物、環(huán)境，以及內源因素，如染色體連鎖缺陷、自身免疫反應、心理壓力、遺傳傾向和先天性酶缺乏。國內外大量研究證實(shí)TNF-?α和IL-6可能在卵巢功能中發(fā)揮作用，因此炎癥因子可能是POI的重要原因。因此，本文將從以下幾個(gè)角度探討炎癥衰老與POI的關(guān)系。

炎癥細胞因子和抗炎因子導致卵巢變化

近年來(lái)，炎癥衰老在卵巢疾病中的作用引起了人們的高度關(guān)注，其中卵泡破裂被認為是一種炎癥反應，而IL-1和TNF-α是參與這一過(guò)程的主要細胞因子。

有報道稱(chēng)，女性生殖道黃色肉芽腫性炎癥的異常表現是一種POI。這表明炎癥衰老可能是POI的原因之一。Th1細胞（T輔助細胞的一種）介導的免疫反應通常與炎癥反應相關(guān)。抑制素-α對實(shí)驗性自身免疫性卵巢炎癥的靶向作用是由 CD4 (+) Th1T細胞啟動(dòng)，通過(guò)刺激B細胞產(chǎn)生抑制素-α中和抗體，直接介導POI并將疾病轉移至初始受體。

許多參與免疫反應和炎癥反應的分子均受核因子-κ基因結合（NF-?κB）的調節，其中包括TNF-?α、IL-1β?、?IL-2、IL-6和集落刺激因子。

因此，炎癥細胞因子水平升高和抗炎細胞因子水平降低在POI中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用（圖2）。

卵巢衰老和逆轉過(guò)程中炎癥因子的變化

納茲等人利用ELISA檢測POI患者和正常女性的炎癥因子水平，發(fā)現POI患者TNF-α的值低于正常女性。Wang等人與此結果一致。研究表明，POI患者的透明帶抗體（AzpAb）水平顯著(zhù)高于正常對照，且TNF-α和IL-2水平顯著(zhù)下降，而INF-γ顯著(zhù)升高。POI組血清中TNF-α、IL-2水平顯著(zhù)低于正常組,可能與TNF-?α有關(guān)由淋巴細胞和粒細胞分泌，而POI患者由于卵巢組織萎縮和粒細胞減少，血清中相關(guān)炎癥因子水平降低。這證實(shí)了POI與炎癥衰老之間的關(guān)系。

因此，修復受損的卵巢功能后，炎癥因子的水平應該會(huì )降低。最近的研究表明，滑膜間充質(zhì)干細胞（SMSCs）可能在恢復卵巢卵泡微環(huán)境中受損的卵巢中發(fā)揮作用。當SMSCs用于治療小鼠時(shí)，RT-PCR結果顯示促炎細胞因子的表達水平，如TNF-?α、TGF-?β、IL-8、IL-6、IL-1和IFNγ，顯著(zhù)低于未治療對照組的卵巢。當POI發(fā)生時(shí)，某些炎癥因子的表達水平升高，而當受損的卵巢功能修復時(shí)，炎癥因子的水平相應降低，這足以說(shuō)明炎癥衰老與POI密切相關(guān)。

通過(guò)治療慢性炎癥來(lái)治愈卵巢早衰

顯然，炎癥衰老在POI的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用，這表明我們可以通過(guò)抗炎來(lái)預防卵巢功能不全。賽義德等人發(fā)現白藜蘆醇通過(guò)增加血清抗米勒激素（AMH）水平和減輕卵巢炎癥來(lái)恢復卵巢功能，主要是通過(guò)上調過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體和SIRT1（sirtuin-1）的表達來(lái)抑制NF-?κB?B誘導的炎癥細胞因子。這些發(fā)現表明炎癥因子如 IL-6 和 IL-8 的表達。這種機制可能是調節衰老信號的新方法：使用抗炎化合物來(lái)治療大腦，這可能能夠減緩與卵巢衰老相關(guān)的退化。

他等人研究了人參皂苷Rg1作用于D-半乳糖（D-gal）誘導的POI的作用和機制，發(fā)現Rg1可以增強抗炎和抗氧化作用。它還可以減少衰老信號通路蛋白的表達，從而減少對卵巢的損傷，提高POI小鼠的生育能力。這項研究表明，控制炎癥衰老的發(fā)展可能是治愈 POI 的方法之一。目前，許多炎癥標志物已被鑒定，如血漿腫瘤壞死因子、白細胞介素家族、血漿炎癥蛋白等，可用于監測卵巢功能和治療POI。

干細胞被喻為“萬(wàn)能細胞”，近年來(lái)頗為火熱，成為科學(xué)家們探索難治性疾病的新選擇。多項干細胞技術(shù)干預女性卵巢早衰的臨床結果表明：干細胞或可讓卵巢早衰女性恢復生育能力，改善更年期癥狀。

干細胞靶向修復卵巢的應用機理

• ①干細胞定植于受損傷部位并進(jìn)行分化，部分補償或替代修復其功能；
• ②干細胞可通過(guò)修復卵巢間質(zhì)，防止卵巢纖維化，從而對受損卵巢起到保護作用；
• ③干細胞自身可分泌多種細胞因子(如血管內皮生長(cháng)因子、肝細胞生長(cháng)因子、類(lèi)胰島素一號增長(cháng)因子等)，抑制細胞凋亡，修復受損組織細胞；
• ④通過(guò)免疫調節作用，抑制機體免疫反應，促進(jìn)受損組織的自身修復；
• ⑤干細胞進(jìn)入損傷卵巢后可能直達損傷部位，并部分分化成血管內皮細胞，提供營(yíng)養支持。

南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院在臍帶間充質(zhì)干細胞復合膠原卵巢移植的方式治療卵巢早衰所致的不孕癥的研究結果表明：膠原/臍帶間充質(zhì)干細胞移植能夠改善患者的卵泡活化和卵泡生長(cháng)，并有助于卵巢功能的長(cháng)期恢復，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

然而，由于POI的發(fā)生還有很多其他原因，其發(fā)病機制尚不清楚。有哪些抗炎治療或其他治療方法可以取得更顯著(zhù)的效果？對于具有POI遺傳易感性的個(gè)體，抗炎治療的效果如何？POI可以通過(guò)抗炎治療來(lái)預防嗎？干細胞可以治療卵巢早衰嗎？所有這些問(wèn)題都需要通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)回答。

結論

POI不僅導致女性生殖內分泌功能下降（甚至喪失），還可能影響女性的心理狀況和其他器官的功能。專(zhuān)家們在炎癥和生殖領(lǐng)域取得的成果，提高了我們對POI病因和發(fā)病機制的認識，也為保護卵巢功能、延緩衰老、提高女性生育能力提供了有用的信息。然而，炎癥介導的衰老的調節機制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究來(lái)解決一些問(wèn)題，特別是一些抗衰老物質(zhì)（如GnRH）的機制。

綜上所述，未來(lái)的研究應重點(diǎn)解決幾個(gè)問(wèn)題：（1）如何確定炎癥衰老的具體調控機制？（2）如何確定炎癥衰老引起的POI的調控網(wǎng)絡(luò )和關(guān)鍵節點(diǎn)？（3）如何預防炎癥老化的發(fā)生？如何制定針對性的治療方法來(lái)治療慢性炎癥并預防卵巢早衰？（4）POI的遺傳易感性可以通過(guò)抗炎治療來(lái)治療嗎？(5) 抗炎藥預防 POI 的效果如何？有什么不良影響嗎？

隨著(zhù)生殖醫學(xué)的發(fā)展，POI的發(fā)病機制和機制將會(huì )得到更好的了解。此外，預防POI和恢復女性生殖功能也將成為國內外研究者的研究熱點(diǎn)。無(wú)論如何，抗炎衰老將成為預防和治療POI的重要策略。

參考資料：

Yaoqi Huang, Chuan Hu, Haifeng Ye, Ruichen Luo, Xinxin Fu, Xiaoyan Li, Jian Huang, Weiyun Chen, Yuehui Zheng, “Inflamm-Aging: A New Mechanism Affecting Premature Ovarian Insufficiency”,?Journal of Immunology Research, vol. 2019, Article ID 8069898, 7 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8069898

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