間充質(zhì)干細胞與多發(fā)性硬化癥（MS)

多發(fā)性硬化癥(MS)是神經(jīng)系統疾病的炎癥和脫髓鞘自身免疫性疾病。

該病的病理生理學(xué)與體內自身反應性淋巴細胞和抗原呈遞細胞的形成有關(guān)。這些細胞的炎性細胞因子促進(jìn)免疫系統元素（如巨噬細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞）募集到與星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞增生相關(guān)的CNS結構。MS慢性期神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)變性會(huì )破壞髓鞘和軸突神經(jīng)元，導致以MS形式可見(jiàn)的多灶性退行性變化——脫髓鞘區域和大量神經(jīng)元丟失。

MS患者的臨床表現在很大程度上取決于病變的位置。但通常有輕癱、視力障礙、感覺(jué)、言語(yǔ)、平衡、協(xié)調障礙。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床應用

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的作用機制

1、間充質(zhì)干細胞的免疫抑制功能

已有研究發(fā)現，以間充質(zhì)干細胞移植為基礎的細胞治療對于EAE模型有良好的治療作用，這種療效一部分是由間充質(zhì)干細胞的免疫抑制功能所產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)細胞間的直接作用即細胞與細胞的直接接觸，以及旁分泌的方式，發(fā)揮免疫抑制作用。

1.1細胞間的直接作用

細胞間的直接作用主要體現在對多種免疫細胞活動(dòng)的影響。間充質(zhì)干細胞可作用于CD4^＋T細胞，抑制輔助性T細胞1的增殖，促進(jìn)具有抗炎作用的調節性T細胞的產(chǎn)生，并且抑制干擾素γ介導的輔助性T細胞17的分化，導致CD4^＋T細胞對B細胞增殖分化的輔助作用發(fā)生紊亂，進(jìn)而干擾B細胞增殖，并使B細胞難以分化成具有分泌免疫球蛋白功能的漿細胞。

1.2旁分泌

間充質(zhì)干細胞可以分泌多種抑制炎癥的細胞因子，發(fā)揮免疫抑制作用。

2、間充質(zhì)干細胞的免疫調節功能

許多研究表明，MS的發(fā)病與體內輔助性T細胞17和調節性T細胞的平衡被打破有關(guān)。正常人體內，介導免疫耐受的調節性T細胞與參與自身免疫的輔助性T細胞17處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài) ；而MS患者體內這一平衡被打破，輔助性T細胞17與調節性T細胞的比值顯著(zhù)高于正常人群，導致自身免疫對機體的破壞。間充質(zhì)干細胞可以促進(jìn)調節性T細胞的增殖，恢復輔助性T細胞17與調節性T細胞的正常比值。

3、間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)保護和修復功能

間充質(zhì)干細胞具有在特定環(huán)境下分化為神經(jīng)細胞的功能，這對于受損神經(jīng)修復的研究具有重要意義。已有研究發(fā)現，經(jīng)鼠尾靜脈注射間充質(zhì)干細胞后，可在鼠腦內各部位檢測到間充質(zhì)干細胞的分布，同時(shí)可在其表面發(fā)現類(lèi)似于小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞的特征分子，說(shuō)明間充質(zhì)干細胞可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內，并在此分化為神經(jīng)細胞。

除了分化為神經(jīng)細胞修復受損神經(jīng)外，MSC還可通過(guò)旁分泌細胞因子，如轉化生長(cháng)因子β和趨化因子CX3CL1等，抑制異常的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化和增生，并能調節小膠質(zhì)細胞的極化，形成有利于神經(jīng)修復的微環(huán)境，促進(jìn)內源性軸索的生成以及加速髓鞘修復的進(jìn)程，從而發(fā)揮神經(jīng)保護的作用。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥臨床前研究

間充質(zhì)干細胞的抗炎作用有利于神經(jīng)保護，防止軸突丟失，并減少EAE中大腦皮層和脊髓的神經(jīng)元壞死和凋亡。移植的間充質(zhì)干細胞抑制脫髓鞘作用并刺激少突樹(shù)突形成，新形成的髓鞘圍繞軸突。在急性EAE疾病的胼胝體和脊髓中可見(jiàn)。這導致疾病的病程更溫和，復發(fā)率更低，免疫細胞浸潤的數量減少，脫髓鞘和軸突損失減少。

最近，在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物多發(fā)性硬化癥模型中進(jìn)行了間充質(zhì)干細胞治療。鞘內輸注間充質(zhì)干細胞可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。

在銅宗 (CPZ) 誘導的慢性多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，腦內間充質(zhì)干細胞移植通過(guò)減少星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活化以及將宿主大腦中的促炎性小膠質(zhì)細胞 (M1) 亞型轉變?yōu)榭寡仔孕∧z質(zhì)細胞 (M2) 來(lái)減少神經(jīng)炎癥。此外，間充質(zhì)干細胞治療誘導了髓鞘再生和軸突恢復的改善，如免疫組織化學(xué)和透射電子顯微鏡研究所示。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床應用

已經(jīng)進(jìn)行了幾項在多發(fā)性硬化癥中使用間充質(zhì)干細胞移植的臨床研究。大多數臨床試驗涉及數量有限的受試者，這些受試者使用鞘內或靜脈內輸注自體BM-MSC。

第一項試點(diǎn)研究于2007年在伊朗進(jìn)行。根據文獻分析，23項針對MS患者的臨床試驗采用來(lái)自BM、脂肪組織 (AD) 和臍帶 (UC) MSC的自體或同種異體間充質(zhì)干細胞掛號的。

大量報告涉及早期（I/II期）臨床試驗。事實(shí)證明，IT或IV間充質(zhì)干細胞移植的過(guò)程是可行的、安全的和可耐受的。

一些患者顯示出臨床穩定的跡象或通過(guò)擴展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用通過(guò)外周血中抗炎細胞因子（即IL-4、IL-10）和營(yíng)養因子（即干擾素γ (IFN-γ ) 和HGF）水平的增加得到證實(shí)間充質(zhì)干細胞輸注后MS患者的血液。

最近，研究方案已經(jīng)建立，用于使用自體BM-MSC治療多發(fā)性硬化癥的隨機、雙盲、交叉I/II期臨床試驗。這些研究是在幾個(gè)國家試驗中進(jìn)行的。該研究的結果尚未公布。

同樣，在瑞典對7名多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩定了86%的多發(fā)性硬化癥患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內檢測到的外周血中調節性T淋巴細胞比例增加表明間充質(zhì)干細胞在多發(fā)性硬化癥患者中具有免疫耐受作用。已提出對間充質(zhì)干細胞治療的多發(fā)性硬化癥患者的主要結果進(jìn)行分析，以使用MRI探索組織的微觀(guān)完整性。

多發(fā)性硬化癥疾病的治療主要集中在減少炎癥；因此，使用具有免疫調節特性的間充質(zhì)干細胞的細胞療法在多發(fā)性硬化癥治療中很有前景。

根據臨床前研究，間充質(zhì)干細胞移植可調節伴隨多發(fā)性硬化癥疾病的免疫反應。通過(guò)分泌不同的神經(jīng)營(yíng)養因子和抗炎細胞因子，移植的間充質(zhì)干細胞維持有利的微環(huán)境以減少小膠質(zhì)細胞活化并促進(jìn)神經(jīng)保護。

結果表明，在多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中輸注間充質(zhì)干細胞可誘導少突神經(jīng)細胞生成并刺激髓鞘再生和神經(jīng)傳導速度。將自體間充質(zhì)干細胞注入進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者體內，可使一些個(gè)體的神經(jīng)功能障礙得到輕微改善。

總結：近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞作為潛在的治療多發(fā)性硬化的新手段，已獲得了廣泛的關(guān)注。大量研究證實(shí)，間充質(zhì)干細胞借助其免疫抑制、免疫調節和神經(jīng)保護及修復功能，在多發(fā)性硬化治療中可取得較好的療效。

然而，目前醫學(xué)界對于間充質(zhì)干細胞的應用時(shí)相、劑量和周期均缺乏統一標準，從而限制了間充質(zhì)干細胞的臨床應用，并且對于間充質(zhì)干細胞應用的安全性仍需作進(jìn)一步的驗證。為此，今后有必要進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)的大樣本、多中心的隨機對照臨床研究。

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