間充質(zhì)干細胞與創(chuàng )傷性腦損傷

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 是最嚴重的疾病，在年輕人中發(fā)病率很高。它通常由頭部的外部機械力引起，導致神經(jīng)功能受損甚至死亡。

創(chuàng )傷性腦損傷造成的損害可分為兩個(gè)階段。

早期階段是最初的侮辱的直接影響，導致BBB破壞、腦腫脹和顱內出血。疾病急性期的氧化應激和興奮性毒性導致局部或擴散腦區內的細胞快速死亡。

下一階段是在初始創(chuàng )傷發(fā)作后1-3天由原發(fā)性損傷激活的第二次損傷，持續數周或數月。進(jìn)行性繼發(fā)性損傷與興奮性氨基酸的釋放、離子失衡、鈣過(guò)載、線(xiàn)粒體功能障礙有關(guān)，并導致持續的神經(jīng)變性。

創(chuàng )傷性腦損傷次要機制的嚴重性涉及細胞死亡、軸突損傷和神經(jīng)發(fā)生減少。此外，伴隨腦損傷的免疫和炎癥反應會(huì )延長(cháng)神經(jīng)元損傷。創(chuàng )傷后神經(jīng)炎癥的特征是促炎細胞因子的分泌、免疫細胞的募集和小膠質(zhì)細胞的激活。

迄今為止，沒(méi)有一種單一的治療方法能夠有效降低創(chuàng )傷性腦損傷死亡率或改善患者的功能恢復。多種藥理藥物并沒(méi)有改善疾病的結果。由于疾病發(fā)作期間發(fā)生的多種因素，創(chuàng )傷性腦損傷的單靶點(diǎn)治療無(wú)效。因此，需要多靶點(diǎn)治療策略。一個(gè)有前途的選擇是細胞移植。

尤其近年來(lái)細胞治療技術(shù)的蓬勃發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）移植為顱腦損傷的治療提供了新思路，間充質(zhì)干細胞能優(yōu)先歸巢到受損組織，分泌多種因子從而發(fā)揮營(yíng)養、保護、清理、激活和橋接作用。

間充質(zhì)干細胞治療顱腦損傷的作用機制

（1）MSCs優(yōu)先歸巢到受損組織：間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)歸巢功能發(fā)生定向遷移到受損組織，從而參與組織修復。

（2）MSCs細胞替代作用：一直以來(lái)，學(xué)術(shù)界認為移植的MSCs主要是通過(guò)分化成神經(jīng)元、替代壞死神經(jīng)元來(lái)發(fā)揮治療作用的。然而研究表明，hUC-MSCs在移植治療創(chuàng )傷性腦損傷1周后，治療組神經(jīng)功能較對照組已經(jīng)有了顯著(zhù)改善。

（3）MSCs能分泌神經(jīng)營(yíng)養因子：并促進(jìn)受損腦組織與其相互作用分泌血管內皮生長(cháng)因子、腦源性神經(jīng)生長(cháng)因子和神經(jīng)生長(cháng)因子等，這對損傷局部微環(huán)境的改善起著(zhù)重要作用。

（4）阻止和減少組織損傷處瘢痕的形成：間充質(zhì)干細胞通過(guò)減輕炎癥反應和氧化應激反應，發(fā)揮免疫調節作用，以此減輕腦損傷處瘢痕的形成。

（5）激活作用：遷移到受損腦組織區的MSCs可通過(guò)激活處于休眠狀態(tài)的內源性神經(jīng)干細胞從而對受損區神經(jīng)元發(fā)揮修復作用。

（6）橋接作用：移植的間充質(zhì)干細胞可為創(chuàng )傷性腦損傷宿主的軸突再生提供一個(gè)連接通道，讓再生的神經(jīng)軸突順利通過(guò)損傷處，為腦損傷處兩側殘端重新建立神經(jīng)突觸聯(lián)系創(chuàng )造了條件。

間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床前研究

將間充質(zhì)干細胞直接注入受傷的大腦或IV或IA遞送可減輕TBI引起的動(dòng)物運動(dòng)和認知缺陷。實(shí)驗數據表明，在創(chuàng )傷性腦損傷大鼠和小鼠中，用間充質(zhì)干細胞治療可刺激受傷的大腦產(chǎn)生有助于促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護和神經(jīng)修復的營(yíng)養因子。

間充質(zhì)干細胞療法在調節炎癥方面具有更多優(yōu)勢。

Lin及其同事證明，間充質(zhì)干細胞移植下調了創(chuàng )傷性腦損傷大鼠大腦中的促炎基因并上調了抗炎基因。間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性體現在將TBI受體的小膠質(zhì)細胞從促炎 (M1) 表型重編程為抗炎 (M2) 表型。

結果表明，間充質(zhì)干細胞的基因修飾在創(chuàng )傷性腦損傷動(dòng)物模型中移植后可提高其治療效果。過(guò)表達成纖維細胞生長(cháng)因子(FGF-21) 的基因工程間充質(zhì)干細胞，將IC注射到創(chuàng )傷性腦損傷小鼠大腦中可增強細胞歸巢至損傷部位并增加海馬神經(jīng)發(fā)生。

間充質(zhì)干細胞治療腦損傷的臨床案例

迄今為止，存在相對少量的間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床試驗。在創(chuàng )傷性腦損傷疾病的開(kāi)顱手術(shù)中將自體BM-MSCs移植到受傷的大腦中沒(méi)有顯示出不良反應。

同樣，97例創(chuàng )傷性腦損傷亞急性期患者腰椎穿刺自體BM-MSCs被證明是安全有效的。大40%的患者在間充質(zhì)干細胞移植后表現出神經(jīng)功能改善。在I期試驗中，據報道自體BM-MSC遞送可減少成人和兒童創(chuàng )傷性腦損傷后的神經(jīng)細胞丟失、神經(jīng)炎癥耗竭并改善臨床結果。

總之，實(shí)驗和臨床研究的結果表明，在創(chuàng )傷性腦損傷接受者中移植間充質(zhì)干細胞通過(guò)刺激神經(jīng)發(fā)生、血管生成、新生神經(jīng)元的成熟及其神經(jīng)保護以及調節受傷大腦中的炎癥過(guò)程來(lái)增強神經(jīng)組織修復。它可以改善認知和運動(dòng)功能恢復并減少創(chuàng )傷性腦損傷疾病中的腦組織損傷。

目前間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床研究動(dòng)態(tài)

干細胞治療顱腦損傷已經(jīng)在多個(gè)國家開(kāi)展臨床試驗。2016年，日本東京大學(xué)醫院?jiǎn)?dòng)了干細胞治療外傷性腦損傷的臨床試驗，通過(guò)直接向腦部注射間充質(zhì)干細胞幫助大腦恢復機能。

2018年，干細胞治療腦損傷的相關(guān)研究獲得了我國中央軍委后勤保障部立項并開(kāi)發(fā)申報，此外，針對腦損傷的干細胞研究也是我國“干細胞及轉化研究”試點(diǎn)專(zhuān)項的重要內容之一。

隨著(zhù)干細胞移植技術(shù)的迅猛發(fā)展，干細胞治療顱腦損傷取得了一系列的突破性成果。相信隨著(zhù)科學(xué)研究與醫療技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細胞療法可以將顱腦損傷的治療窗口延長(cháng)，為顱腦損傷的治療提供新型的解決方案。

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