近日，哥倫比亞Fundación Oftalmológica de Santander的研究人員在國際期刊《Cell therapy》上發(fā)布了一篇《單劑量冷凍保存人臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療膝骨關(guān)節炎的療效：一項隨機、對照、雙盲先導研究》的最新研究結果。結果顯示：接受 CellistemOA 治療的患者從基線(xiàn)到 12 個(gè)月的 WOMAC 評分（包括三個(gè)分量表評分（疼痛、僵硬和功能）、疼痛 NRS 和 SF-36 概況）均有顯著(zhù)改善，并且未報告嚴重不良事件。

近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，干細胞治療骨關(guān)節炎具有顯著(zhù)的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問(wèn)題：

那么，干細胞治療骨關(guān)節炎的短期效果能否轉化為長(cháng)期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療骨關(guān)節炎短期成效轉化為長(cháng)期穩固？如何評估干細胞治療骨關(guān)節炎患者的短期療效和長(cháng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療骨關(guān)節炎從短期疼痛改善到長(cháng)期的運動(dòng)功能改善，為患者與醫療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據。

干細胞治療骨關(guān)節炎的四大機制

1、分化修復作用

• 干細胞具有多向分化潛能，在骨關(guān)節炎的微環(huán)境中，可分化為軟骨細胞等特定細胞類(lèi)型。例如，間充質(zhì)干細胞能被誘導分化為軟骨細胞，進(jìn)而合成和分泌細胞外基質(zhì)，如膠原蛋白和蛋白多糖等，這些物質(zhì)有助于修復受損的軟骨組織，恢復關(guān)節軟骨的結構和功能。

2、抗炎與免疫調節

• 骨關(guān)節炎常伴有局部炎癥反應，干細胞可通過(guò)分泌多種細胞因子來(lái)發(fā)揮抗炎作用。如間充質(zhì)干細胞能分泌白細胞介素 -10（IL -10）、轉化生長(cháng)因子 -β（TGF -β）等抗炎因子，抑制炎癥細胞的聚集和活化，減少炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）、白細胞介素 -1（IL -1）等的釋放，從而減輕關(guān)節炎癥，緩解疼痛和腫脹等癥狀。
• 干細胞還可調節免疫系統，抑制自身免疫反應對關(guān)節組織的損傷。它能作用于 T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞，調節其增殖和分化，使免疫系統達到新的平衡狀態(tài)，減少對關(guān)節軟骨和周?chē)M織的免疫攻擊。

3、促進(jìn)組織再生

• 干細胞能分泌多種生長(cháng)因子和生物活性物質(zhì)，如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）等，這些因子可以促進(jìn)血管生成，改善關(guān)節局部的血液循環(huán)，為受損組織提供充足的營(yíng)養物質(zhì)和氧氣，帶走代謝廢物，創(chuàng )造有利于組織修復和再生的微環(huán)境。
• 同時(shí)，這些生長(cháng)因子還能刺激關(guān)節內的內源性干細胞和祖細胞的增殖和分化，增強機體自身的修復能力，協(xié)同外來(lái)干細胞共同促進(jìn)關(guān)節組織的再生。

4、抗細胞凋亡

• 在骨關(guān)節炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，軟骨細胞等關(guān)節組織細胞會(huì )因各種因素發(fā)生凋亡。干細胞可以通過(guò)分泌一些抗凋亡因子，如 Bcl -2 家族蛋白等，抑制細胞凋亡信號通路的激活，減少軟骨細胞的凋亡，維持關(guān)節軟骨細胞的數量和功能，從而延緩骨關(guān)節炎的進(jìn)展。

綜上所述，干細胞治療骨關(guān)節炎的機制是多方面的，涉及分化修復、抗炎與免疫調節、組織再生、抗細胞凋亡。這些機制共同作用，促進(jìn)骨關(guān)節炎組織的再生和功能恢復。

評估干細胞治療骨關(guān)節炎患者的短期療效和長(cháng)期療效的標準是什么？

短期療效評估標準（1-6個(gè)月）

• 疼痛程度：采用視覺(jué)模擬評分法（VAS）進(jìn)行評估?；颊吒鶕陨硖弁锤惺茉?0 – 10 分的刻度上進(jìn)行標記，0 分為無(wú)痛，10 分為劇痛。治療后 VAS 評分較治療前明顯降低，說(shuō)明疼痛得到緩解。一般認為，VAS 評分降低 2 分及以上表示疼痛有顯著(zhù)改善。
• 關(guān)節功能：運用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數（WOMAC）評估關(guān)節功能。該指數包括疼痛、僵硬和身體功能三個(gè)維度，共 24 個(gè)條目。每個(gè)條目得分相加，總分范圍為 0 – 96 分，得分越高表示關(guān)節功能越差。治療后 WOMAC 評分較治療前下降，提示關(guān)節功能有所改善。通常，WOMAC 評分降低 10 分及以上被認為關(guān)節功能有明顯進(jìn)步。
• 關(guān)節活動(dòng)度：通過(guò)測量關(guān)節的屈伸、旋轉等活動(dòng)角度來(lái)評估。使用量角器等工具進(jìn)行測量，治療后關(guān)節活動(dòng)度較治療前增加，表明關(guān)節的靈活性得到提高。例如，膝關(guān)節的屈伸活動(dòng)度增加 10° 及以上，可認為有臨床意義的改善。
• 炎癥指標：檢測血液中的炎癥指標，如 C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等。這些指標反映了體內的炎癥水平，治療后 CRP 和 ESR 水平較治療前降低，說(shuō)明關(guān)節炎癥得到控制。

長(cháng)期療效評估標準（6個(gè)月以上）

• 影像學(xué)評估：通過(guò) X 線(xiàn)、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查觀(guān)察關(guān)節結構的變化。在 X 線(xiàn)上，可觀(guān)察關(guān)節間隙是否狹窄、骨質(zhì)增生是否改善等；MRI 能更清晰地顯示軟骨、半月板、滑膜等結構，評估軟骨的厚度、信號強度，以及半月板的修復情況等。若影像學(xué)檢查顯示關(guān)節結構有明顯改善，如軟骨厚度增加、關(guān)節間隙增寬、骨質(zhì)增生減輕等，提示長(cháng)期療效較好。
• 關(guān)節功能持續改善：繼續使用 WOMAC 等評估工具，長(cháng)期隨訪(fǎng)發(fā)現關(guān)節功能持續保持改善狀態(tài)，或進(jìn)一步得到提高，表明干細胞治療對關(guān)節功能的改善具有持久性。同時(shí)，患者在日常生活中的活動(dòng)能力，如行走、上下樓梯、蹲起等動(dòng)作的完成情況也作為重要的評估依據。如果患者能夠逐漸恢復正常的生活和工作，減少對輔助器具（如拐杖、輪椅等）的依賴(lài)，說(shuō)明長(cháng)期療效良好。
• 疼痛緩解的持久性：長(cháng)期觀(guān)察患者的疼痛情況，若疼痛持續緩解，VAS 評分穩定在較低水平，且不需要或減少使用止痛藥物，表明干細胞治療對疼痛的緩解具有長(cháng)期效果。
• 生活質(zhì)量評估：采用健康調查簡(jiǎn)表（SF – 36）等工具評估患者的生活質(zhì)量。該量表包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì )功能、情感職能和精神健康 8 個(gè)維度。治療后患者在 SF – 36 量表上的得分較治療前提高，說(shuō)明生活質(zhì)量得到改善，這也是評估長(cháng)期療效的重要指標之一。
• 并發(fā)癥及不良反應：長(cháng)期隨訪(fǎng)過(guò)程中，觀(guān)察患者是否出現與干細胞治療相關(guān)的并發(fā)癥或不良反應，如感染、腫瘤形成、免疫反應等。若未出現明顯的并發(fā)癥和不良反應，且患者整體健康狀況良好，也從側面反映了干細胞治療的長(cháng)期安全性和有效性。

干細胞治療骨關(guān)節炎：如何實(shí)現從短期疼痛改善到長(cháng)期的運動(dòng)功能改善？

短期療效：疼痛評分改善（1-6個(gè)月）

臨床案例一：

2019年3月5日，韓國首爾延世大學(xué)醫學(xué)院江南Severance醫院在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《關(guān)節內注射自體脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎：一項IIb期隨機安慰劑對照臨床試驗》的研究結果。^【1】

12 名患者（MSC 組）注射了脂肪間充質(zhì)干細胞，并與 12 個(gè)膝關(guān)節注射生理鹽水（對照組）進(jìn)行了比較，治療時(shí)間長(cháng)達 6 個(gè)月。

疼痛程度改善：與基線(xiàn)相比，關(guān)節內注射 AD-MSCs 與注射后 6 個(gè)月的 WOMAC 評分改善相關(guān)。對照組患者 6 個(gè)月內無(wú)顯著(zhù)改善。MSC 組患者注射后 6 個(gè)月的 WOMAC 評分較基線(xiàn)平均降低 55%，從 60.0 ± 17.0 降至 26.7 ± 13.3。僅 MSC 組患者在 6 個(gè)月時(shí) WOMAC 的所有子評分均較基線(xiàn)顯著(zhù)改善。

影像學(xué)檢查：MRI檢查顯示，6個(gè)月時(shí)MSC組軟骨缺損無(wú)顯著(zhù)變化，而對照組軟骨缺損增加。

安全性評估：兩組在隨訪(fǎng)期間均未觀(guān)察到嚴重不良事件。

結論：脂肪間充質(zhì)干細胞治療后，患者疼痛程度和影像學(xué)均有改善，未觀(guān)察到嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節炎短期療效的目標。

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臨床案例二、

2016年12月，浙江大學(xué)醫學(xué)院在國內期刊《?中國修復重建外科雜志》上發(fā)布了一篇《關(guān)節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節炎的療效觀(guān)察》的研究結果。^【2】

治療后采用SF-36量表評分、Lysholm評分及WOMAC評分評價(jià)臨床療效

骨關(guān)節炎和膝關(guān)節評分量表：細胞治療組患者治療后1~6個(gè)月Lysholm評分以及2~6個(gè)月WOMAC評分、SF-36量表評分均優(yōu)于治療前，隨訪(fǎng)期間患者無(wú)膝關(guān)節疼痛復發(fā)。WOMAC評分治療后1、2、3個(gè)月與治療前比較差異有統計學(xué)意義治療后3個(gè)月11例再次出現關(guān)節疼痛癥狀。治療后3、6個(gè)月細胞治療組各項評分均明顯優(yōu)于對照組。

安全性評估：未發(fā)現嚴重不良事件。

結論：關(guān)節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節炎可顯著(zhù)改善患者關(guān)節功能和生活質(zhì)量，未發(fā)現嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節炎短期療效的目標。

長(cháng)期療效：疼痛程度和運動(dòng)功能得到改善（6個(gè)月以上）

臨床案例三、

2016年8月26日，西班牙潘普洛納納瓦拉臨床大學(xué)的研究人員在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《關(guān)節腔內注射兩種不同劑量自體骨髓間充質(zhì)干細胞與透明質(zhì)酸治療膝骨關(guān)節炎的多中心隨機對照臨床試驗（I/II期）》的研究結果。^【3】

我們在一項隨機臨床試驗中測試了增加劑量的骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (BM-MSC) 與透明質(zhì)酸的聯(lián)合治療。

疼痛程度改善：在所有隨訪(fǎng)評估中，接受 BM-MSC 給藥的患者的 VAS 均有所改善，對照組、低劑量組和高劑量組的中值 (IQR) 在 12 個(gè)月時(shí)分別從 5 (3, 7)、7 (5, 8) 和 6 (4, 8) 變?yōu)?4 (3, 5)、2 (1, 3) 和 2 (0,4)（低劑量與對照組相比和高劑量與對照組相比 。

關(guān)節功能：根據 WOMAC，接受 BM-MSC 給藥的患者也更勝一籌。BM-MSC 高劑量組在 12 個(gè)月時(shí)顯示出 16.5 (12, 19) 分的改善。與WOMAC和VAS值一致，對照組的運動(dòng)范圍保持不變，但在BM-MSC治療12個(gè)月后有所改善。

MRI顯示：僅BM-MSC高劑量組的關(guān)節損傷有所減輕，但程度略有減輕。

安全性評估：未觀(guān)察到因手術(shù)或治療而導致的嚴重不良事件或并發(fā)癥。所有患者均完全康復，無(wú)后遺癥，且所需抗炎藥物劑量和康復時(shí)間均未發(fā)現治療組間差異。

結論：間充質(zhì)干細胞和透明質(zhì)酸聯(lián)合治療后，患者疼痛程度、關(guān)節功能和影像學(xué)得到改善，所有患者均完全康復，無(wú)后遺癥?？梢赃_到干細胞治療骨關(guān)節炎短期療效的目標。

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臨床案例四、

2018年3月6日，葡萄牙國際足聯(lián)卓越醫療中心的研究人員在國際期刊《Knee surgery Sports trauma Arthritis》上發(fā)布了一篇《關(guān)節內注射擴增的間充質(zhì)干細胞（無(wú)論是否添加富血小板血漿）對治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎都是安全有效的》的研究結果。^【4】

比較膝關(guān)節骨性關(guān)節炎患者關(guān)節內注射自體擴增間充質(zhì)基質(zhì)干細胞（MSCs）或與富血小板血漿（MSCs+PRP）聯(lián)合治療的有效性和安全性。

運動(dòng)功能提升：在 12 個(gè)月終點(diǎn) (ns)，KOOS 分量表和總體評分改善方面，兩組之間沒(méi)有統計學(xué)上顯著(zhù)差異。間充質(zhì)干細胞組在疼痛、功能和日常生活活動(dòng)以及體育和娛樂(lè )活動(dòng)分量表上表現出顯著(zhù)改善。同樣，MSCs + PRP 組在疼痛、功能和日常生活活動(dòng)以及生活質(zhì)量分量表上也表現出顯著(zhù)改善。

安全性評估：兩組的不良反應均很?。?0 起不良事件，發(fā)生在 5 名患者中），未見(jiàn)嚴重不良事件。

結論：間充質(zhì)干細胞治療后，患者膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎結果的評分得到改善，未見(jiàn)嚴重不良事件。可以達到干細胞治療骨關(guān)節炎短期療效的目標。

影響干細胞治療骨關(guān)節炎的因素有哪些？

干細胞相關(guān)因素

• 細胞來(lái)源：不同來(lái)源的干細胞在分化潛能、免疫原性等方面存在差異。例如，骨髓間充質(zhì)干細胞來(lái)源豐富，易于獲取和培養，且具有較強的免疫調節能力；而脂肪干細胞則具有取材方便、對機體損傷小等優(yōu)點(diǎn)，但在分化能力上可能略遜于骨髓間充質(zhì)干細胞。
• 細胞質(zhì)量：干細胞的活力、純度、分化能力等質(zhì)量指標直接影響治療效果。高質(zhì)量的干細胞應具有較高的活力和純度，能夠在體內有效地分化為軟骨細胞等所需細胞類(lèi)型，并分泌多種生長(cháng)因子和細胞因子，促進(jìn)組織修復。
• 細胞劑量：合適的細胞劑量對于治療效果至關(guān)重要。劑量過(guò)低可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的治療作用，而劑量過(guò)高則可能增加不良反應的風(fēng)險，如局部炎癥反應加重等。一般來(lái)說(shuō)，需要根據患者的病情、關(guān)節大小等因素來(lái)確定最佳的細胞劑量。

患者自身因素

• 病情嚴重程度：對于早期骨關(guān)節炎患者，關(guān)節軟骨損傷較輕，干細胞治療可能更容易取得良好效果，能夠有效修復受損軟骨，延緩疾病進(jìn)展。而對于晚期患者，關(guān)節結構嚴重破壞，可能存在軟骨下骨暴露、骨質(zhì)增生等復雜病變，干細胞治療的難度較大，效果可能相對有限。
• 年齡：年輕患者的身體機能和組織修復能力相對較強，干細胞在體內的存活、增殖和分化能力也可能更好，因此治療效果可能優(yōu)于老年患者。此外，老年患者常伴有多種基礎疾病，如糖尿病、心血管疾病等，這些疾病可能影響干細胞的治療效果。
• 合并疾病：患者合并的其他疾病可能對干細胞治療產(chǎn)生影響。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，可能導致局部血液循環(huán)障礙和免疫功能異常，影響干細胞的存活和歸巢，進(jìn)而降低治療效果。

治療過(guò)程相關(guān)因素

• 給藥途徑：常見(jiàn)的干細胞給藥途徑包括關(guān)節腔內注射、靜脈注射和局部注射等。關(guān)節腔內注射可使干細胞直接到達病變部位，提高局部細胞濃度，但可能存在注射次數有限、細胞分布不均勻等問(wèn)題；靜脈注射操作簡(jiǎn)單，但干細胞在體內的歸巢效率較低，可能需要較大劑量才能達到治療效果；局部注射則適用于一些特定部位的骨關(guān)節炎，但對操作技術(shù)要求較高。
• 治療時(shí)機：選擇合適的治療時(shí)機對于干細胞治療效果至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō)，在骨關(guān)節炎早期，關(guān)節軟骨損傷尚未嚴重到不可逆轉時(shí)進(jìn)行干細胞治療，能夠更好地發(fā)揮干細胞的修復作用，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展。如果治療時(shí)機過(guò)晚，關(guān)節結構已嚴重破壞，干細胞可能難以完全恢復關(guān)節功能。
• 聯(lián)合治療：干細胞治療聯(lián)合其他治療方法，如物理治療、藥物治療等，可能會(huì )提高治療效果。例如，在干細胞治療后結合康復訓練，可以促進(jìn)關(guān)節功能的恢復，增強肌肉力量，改善關(guān)節穩定性；聯(lián)合使用一些抗炎、止痛藥物，可在干細胞治療的早期緩解患者的疼痛和炎癥癥狀，為干細胞發(fā)揮作用創(chuàng )造良好的條件。

其他因素

• 微環(huán)境：骨關(guān)節炎關(guān)節局部的微環(huán)境對干細胞的存活、增殖和分化具有重要影響。炎癥因子、細胞外基質(zhì)成分、生長(cháng)因子等因素構成的微環(huán)境若不利于干細胞生長(cháng)，如炎癥反應過(guò)于強烈，會(huì )抑制干細胞的功能，影響治療效果。

總結

干細胞治療骨關(guān)節炎的探索，正從短期癥狀管理邁向長(cháng)期功能重塑的新階段。通過(guò)多維度機制協(xié)同作用，這一療法不僅緩解了患者的即時(shí)痛苦，更通過(guò)組織再生為運動(dòng)功能的持續改善奠定了基礎。技術(shù)迭代正在加速療效躍升。

當前研究顯示，外泌體技術(shù)可將治療效果延長(cháng)至12個(gè)月，而3D生物打印的仿生支架能使新生軟骨力學(xué)性能接近天然組織?；蚓庉嫾夹g(shù)則賦予干細胞更強的抗炎特性，動(dòng)物實(shí)驗顯示經(jīng)CRISPR編輯的干細胞可使軟骨再生效率提升3倍。這些突破預示著(zhù)未來(lái)治療方案將從“被動(dòng)修復”轉向“主動(dòng)重建”。

隨著(zhù)全球186項臨床試驗的推進(jìn)，干細胞療法正從替代手術(shù)的過(guò)渡方案，演變?yōu)楦膶?xiě)骨關(guān)節炎病程的根治性手段。從短期疼痛控制到長(cháng)期運動(dòng)功能恢復，這場(chǎng)靜默的關(guān)節革命，終將重塑1.5億患者的生命質(zhì)量。

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參考資料：

1、Lee WS, Kim HJ, Kim KI, Kim GB, Jin W. Intra-Articular Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Phase IIb, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Jun;8(6):504-511. doi: 10.1002/sctm.18-0122. Epub 2019 Mar 5. PMID: 30835956; PMCID: PMC6525553.

2、王亞莉, 金文孝, 劉海燕, 崔玉華, 毛慶聰, 費忠英, 項春生. 關(guān)節腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節炎的療效觀(guān)察. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(12): 1472-1477. doi: 10.7507/1002-1892.20160305

3、Lamo-Espinosa, JM, Mora, G., Blanco, JF, et al. Intra-articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells with hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter randomized controlled clinical trial (Phase I/II). J Transl Med 14, 246 (2016). J Transl Med 14 , 246 (2016). https://doi.org/10.1186/s12967-016-0998-2

4、Bastos R, Mathias M, Andrade R, Bastos R, Balduino A, Schott V, Rodeo S, Espregueira-Mendes J. Intra-articular injections of expanded mesenchymal stem cells with and without addition of platelet-rich plasma are safe and effective for knee osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Nov;26(11):3342-3350. doi: 10.1007/s00167-018-4883-9. Epub 2018 Mar 6. PMID: 29511819.

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