神經(jīng)損傷會(huì )導致異常的運動(dòng)和感覺(jué)后果，如果不進(jìn)行手術(shù)修復，甚至會(huì )導致終身癱瘓。對于神經(jīng)損傷，常規療法的效果并不理想，并且可能產(chǎn)生不良副作用。然而，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 已被證明是重建受傷神經(jīng)組織的可行選擇，并帶來(lái)了一線(xiàn)希望。這些干細胞來(lái)自骨髓、脂肪組織和人臍帶血，具有分泌營(yíng)養因子、促進(jìn)免疫系統和刺激軸突再生的能力。

近期，以深圳市第四人民醫院中心為牽頭的機構組織在國際期刊雜志《Regen Ther》上發(fā)表了一篇關(guān)于《超越傳統療法：間充質(zhì)干細胞療法對抗神經(jīng)損傷》的文章。

該文章旨在通過(guò)強調間充質(zhì)干細胞的特性并闡明其在神經(jīng)損傷愈合中的作用機制來(lái)研究間充質(zhì)干細胞在增強功能恢復和患者預后方面的潛在益處。

神經(jīng)損傷的現狀及促進(jìn)神經(jīng)修復的方法

神經(jīng)損傷現狀：神經(jīng)損傷會(huì )引發(fā)嚴重運動(dòng)和感覺(jué)后遺癥及功能障礙，分多個(gè)階段，從傳導阻滯到神經(jīng)切斷。若不手術(shù)修復會(huì )致永久性癱瘓，美國約2000萬(wàn)人受周?chē)窠?jīng)損傷影響，每年醫療費用達1500億美元，且嚴重危及患者生活質(zhì)量 ，常規治療難以完全恢復神經(jīng)功能，還會(huì )帶來(lái)嚴重副作用，即便外科手術(shù)和康復療法進(jìn)步，最佳治愈效果仍難實(shí)現。 

間充質(zhì)干細胞（MSCs）的優(yōu)勢：近年來(lái)成為修復受損神經(jīng)組織可行選擇，可從骨髓、脂肪組織、人臍帶血等易獲取來(lái)源獲得，能分化為施萬(wàn)細胞樣細胞（SCLCs），這種再生細胞在神經(jīng)受損時(shí)也能恢復功能，因其具有分泌營(yíng)養因子、調節免疫系統和促進(jìn)軸突再生等特性。 

促進(jìn)神經(jīng)修復的方法：低能激光照射可提高神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)營(yíng)養因子表達；磁刺激，尤其低頻磁刺激有助于周?chē)窠?jīng)再生和選擇性肌肉復位；維生素D2可刺激軸突再生；補充乙酰-l-肉堿和發(fā)酵大豆可提高神經(jīng)元有氧能力、改善神經(jīng)行為缺陷、促進(jìn)神經(jīng)修復。 

在本次綜述中，我們著(zhù)重關(guān)注能夠分化為雪旺細胞樣表型的MSC的特性。這類(lèi)MSC所釋放的神經(jīng)營(yíng)養因子，在神經(jīng)損傷修復過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)抗炎作用。通過(guò)深入揭示MSC不同來(lái)源的特性以及其驅動(dòng)修復的機制，本綜述旨在全面闡明基于MSC的療法在促進(jìn)神經(jīng)損傷患者功能恢復、改善預后方面所具備的潛力，進(jìn)而凸顯MSC再生療法在神經(jīng)損傷患者治療領(lǐng)域的廣闊前景。

雪旺細胞與修復雪旺細胞的功能差異

Jessen等人進(jìn)行的多項研究總結了雪旺細胞 (SC) 和修復雪旺細胞 (RSC) 在功能和表型特征上的主要差異。

SC和RSC的功能差異

• SC功能：在完整神經(jīng)中，SC負責髓鞘形成和軸突支持，通過(guò)包裹多個(gè)較小軸突增強信號傳導并保護神經(jīng)。

• RSC功能：神經(jīng)損傷后，髓鞘化的SC激活轉化為RSC，主要負責促進(jìn)修復過(guò)程，而非維持神經(jīng)功能。

SC轉化為RSC的過(guò)程及特征

• 轉化過(guò)程：作為對損傷信號的響應，有髓鞘的SC經(jīng)歷激活、去分化并獲得修復特異性特征，此過(guò)程由特定轉錄因子（如c-Jun）上調控制。

• 修復特征：包括上調營(yíng)養因子、激活自噬以分解髓鞘、形成引導軌跡（Bungner 帶），促進(jìn)軸突再生并引導其返回靶組織。

SC和RSC的差異對比

• 形態(tài)差異：RSC更長(cháng)，具有多種細胞過(guò)程，相比SC能更好地粘附和促進(jìn)神經(jīng)元生長(cháng)。

• 分子差異：RSC上調與炎癥、修復和再生相關(guān)的基因，由c-Jun表達升高驅動(dòng)；SC則專(zhuān)注于髓鞘維持、Notch信號傳導和衰老。

雪旺細胞可塑性的作用：完整神經(jīng)中的SC維持軸突完整性，RSC在損傷后修復和再生神經(jīng)，這種適應性反應確保受損神經(jīng)元存活并促進(jìn)軸突再生，凸顯施萬(wàn)細胞可塑性在周?chē)窠?jīng)修復中的重要作用。

替代細胞來(lái)源的必要性：從神經(jīng)獲取SC時(shí)，在供體部位耗費時(shí)間且會(huì )出現繼發(fā)性并發(fā)癥，因此有必要研究替代細胞來(lái)源，尤其是不同組織來(lái)源且具有產(chǎn)生SC潛力的MSCs。

脂肪間充質(zhì)干細胞的特性與潛力

脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSC）在神經(jīng)修復方面具有重要特性與應用潛力，具體如下：

分化為雪旺細胞樣表型

• 分化能力與意義：AD-MSC能分化為雪旺細胞樣細胞（SCLC）表型，為神經(jīng)再生提供途徑，在神經(jīng)損傷及相關(guān)疾病治療中極具潛力。
• 雪旺細胞功能：雪旺細胞（SC）是周?chē)窠?jīng)系統主要支持結構，通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子促進(jìn)軸突再生與髓鞘重建，還能穩定髓鞘、轉變?yōu)榇偎枨噬杀硇?，對神?jīng)功能恢復意義重大，可作為周?chē)窠?jīng)損傷愈合的初始干預策略。

神經(jīng)營(yíng)養因子與降低炎癥反應

• 釋放神經(jīng)營(yíng)養因子：AD-MSC釋放神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）等，增強血管生成與細胞修復。
• 調節炎癥反應：其分泌蛋白組調節炎癥，減少促炎細胞因子，增加抗炎因子如白細胞介素10（IL-10），為神經(jīng)愈合創(chuàng )造有利環(huán)境。
• 其他作用：AD-MSC形成三維球體結構可增強分泌活性與治療潛力，還能分泌神經(jīng)營(yíng)養因子刺激軸突生長(cháng)再生、增強粘附分子表達促進(jìn)軸突生長(cháng)粘附，減輕髓鞘溶解和沃勒變性并促進(jìn)髓鞘形成，且神經(jīng)營(yíng)養因子的抗炎特性可減輕長(cháng)期炎癥不良影響，加速修復。

分化和未分化的AD-MSC

• 分化優(yōu)勢觀(guān)點(diǎn)：部分研究表明，分化為SCs表型的AD-MSC（dAD- MSC）比未分化的（uAD-MSC）更能誘導神經(jīng)導管內軸突生長(cháng)和血管生成，促進(jìn)髓鞘形成、神經(jīng)存活，改善肌肉萎縮和功能恢復，原因是dAD-MSC神經(jīng)營(yíng)養和血管生成因子表達水平更高。
• 無(wú)顯著(zhù)差異觀(guān)點(diǎn)：也有研究發(fā)現dAD-MSC治療效果未顯著(zhù)優(yōu)于uAD-MSC，甚至在神經(jīng)再生能力上，uAD-MSC、dAD-MSC與SC相當，提示AD-MSC無(wú)需分化為SCLC也可有效支持周?chē)窠?jīng)再生。
• 未來(lái)研究方向：dAD-MSC和uAD-MSC均對神經(jīng)損傷修復有促進(jìn)作用，未來(lái)研究需考慮AD-MSC分化的時(shí)間、成本及其對神經(jīng)修復能力的影響，AD-MSC作為潛在細胞治療工具，在神經(jīng)損傷修復中有良好前景與重要研究意義。

骨髓間充質(zhì)干細胞的特性與潛力

骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）在神經(jīng)修復領(lǐng)域展現出多方面的特性與潛力，具體內容如下：

分化為雪旺細胞樣表型

• 分化能力與相似性：在特定培養條件及生長(cháng)因子作用下，BM-MSC可分化為施萬(wàn)細胞樣表型，其形態(tài)與功能特征與天然雪旺細胞（SC）相似，能模仿SC的天然功能。
• 促進(jìn)神經(jīng)再生：該表型可為軸突再生提供髓鞘，這對恢復神經(jīng)功能至關(guān)重要。同時(shí)，BM-MSC衍生的雪旺細胞能為軸突再生和髓鞘重建營(yíng)造支持性環(huán)境，促進(jìn)周?chē)窠?jīng)再生。

神經(jīng)營(yíng)養因子和減少炎癥反應

• 分泌神經(jīng)營(yíng)養因子：分化的BM-MSC衍生的施萬(wàn)細胞樣表型能分泌如神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）等神經(jīng)營(yíng)養因子，支持神經(jīng)元存活與生長(cháng)。
• 抗炎與組織修復：這些細胞可產(chǎn)生抗炎細胞因子，促使巨噬細胞呈現抗炎表型，減少繼發(fā)性損傷。此外，BM-MSC具有歸巢特性，能遷移至損傷部位，通過(guò)調節炎癥反應、減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成、分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等促血管生成因子促進(jìn)血管生成，為組織修復創(chuàng )造有利環(huán)境。

分化和未分化的BM-MSC

部分研究差異：

Ladak等人研究發(fā)現，空導管、未分化間充質(zhì)干細胞（uMSC）和分化間充質(zhì)干細胞（dMSC）組的肌電圖（EMG）測量值相同且顯著(zhù)低于自體移植組和對側正常對照組，雖dMSC在體外促進(jìn)軸突再生等作用與SC相似，但在體內肌肉神經(jīng)支配方面不如自體移植有效。

而Mahot等人研究表明，uMSC和dMSC都有神經(jīng)再生潛力，uMSC因無(wú)需額外分化時(shí)間與成本、制備速度快，在臨床應用上更具優(yōu)勢，12周后在改善等長(cháng)肌張力和復合肌肉動(dòng)作電位方面比dMSC更有效。

臨床應用優(yōu)勢與方向：使用自體BM-MSC可降低免疫排斥風(fēng)險及倫理問(wèn)題，通過(guò)其產(chǎn)生的類(lèi)似施萬(wàn)細胞表型，有望增強周?chē)窠?jīng)損傷后的神經(jīng)修復和功能恢復。

后續研究應聚焦完善分化程序，評估其在臨床環(huán)境中的持久有效性與安全性。與AD-MSC相比，BM-MSC在臨床、組織病理學(xué)和基因表達分析方面可能有更好愈合效果，但仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

臍帶間充質(zhì)干細胞的優(yōu)勢和潛力

臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）在神經(jīng)修復方面展現出獨特優(yōu)勢和潛力，具體如下：

分化為雪旺細胞樣表型

• 分化能力與特征：在適宜條件下，UC-MSC具備出色的分化為雪旺細胞樣表型的能力。雪旺細胞在周?chē)窠?jīng)修復再生中為再生軸突提供支持，UC-MSC分化后會(huì )表達S100、GFAP、p75和MBP等特定標志物，不僅形態(tài)與雪旺細胞相似，還具備對神經(jīng)再生至關(guān)重要的功能特性。
  
• 促進(jìn)神經(jīng)修復效果：Peng等人研究表明，將UC-MSC分化的雪旺樣細胞移植到神經(jīng)損傷部位，可顯著(zhù)促進(jìn)軸突再生并加速功能恢復。

神經(jīng)營(yíng)養因子和減少炎癥反應

• 促進(jìn)運動(dòng)功能恢復：多項研究表明，膠原蛋白/絲纖維支架（CSFS）結合人類(lèi)UC-MSC可促進(jìn)運動(dòng)功能恢復。人類(lèi)UC-MSC能通過(guò)降低IL-7表達、調節炎癥反應、提高髓鞘和神經(jīng)元細胞存活率來(lái)助力功能恢復，還能改變Th1和Th2細胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步支持修復。
• 促進(jìn)神經(jīng)修復的旁分泌機制：UC-MSC條件培養基可增強雪旺細胞活力和增殖，顯著(zhù)增加雪旺細胞中神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）表達，還能促進(jìn)背根神經(jīng)節外植體中神經(jīng)元生長(cháng)。

分化和未分化的UC-MSC

Peng等人研究顯示，通過(guò)免疫細胞化學(xué)染色、RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡分析，分化的華通氏膠衍生間充質(zhì)干細胞（dWJ-MSC）與未分化的華通氏膠衍生間充質(zhì)干細胞（uWJ-MSC）存在顯著(zhù)差異。

功能上，與背根神經(jīng)節神經(jīng)元共培養時(shí)，dWJ-MSC分化為雪旺細胞樣細胞（SCLC），比uWJ-MSC表現出更強的神經(jīng)突發(fā)育能力，并釋放更多神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF、NGF、NT-3）。而uWJ- MSC產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養物質(zhì)較少，且不表達雪旺細胞標記物，對神經(jīng)再生支持有限，這凸顯了dWJ-MSC作為神經(jīng)愈合中雪旺細胞替代品的可能性。

AD-MSC、BM-MSC和UC-MSC之間的特征差異

脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSC）、骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）和臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）雖然都具備自我更新和分化潛能，但其生物學(xué)特性存在明顯差異。

三種間充質(zhì)干細胞的特征差異

• AD-MSC：脂肪分化能力強，免疫原性低，臨床多用于脂肪重建和免疫調節治療，源于脂肪組織，發(fā)育與中胚層相關(guān)。

• BM-MSC：來(lái)自骨髓，造血支持功能高，可分化為骨、軟骨、肌肉等多種細胞，受造血干細胞發(fā)育影響。
• UC-MSC：源自胚胎期臍帶組織，免疫耐受性強、分化潛能高，在神經(jīng)系統治療方面有優(yōu)勢，細胞源于胚胎發(fā)育早期，保留早期干細胞特性。

與神經(jīng)嵴細胞的關(guān)系

神經(jīng)嵴細胞特性：是神經(jīng)管形成時(shí)的臨時(shí)胚胎組織，細胞遷移和分化潛力強，能依位置分化為特定細胞，如神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等。

與間充質(zhì)干細胞的關(guān)聯(lián)：神經(jīng)嵴細胞是MSC的來(lái)源細胞之一，與MSC在發(fā)育過(guò)程中有共同特征，都具遷移和多能性。UC-MSC發(fā)育與神經(jīng)嵴細胞有關(guān)，在神經(jīng)系統疾病治療中或通過(guò)類(lèi)似機制發(fā)揮作用；AD- MSC和BM-MSC在神經(jīng)再生方面也表現出與神經(jīng)嵴細胞相似的多能性。

研究意義與展望：神經(jīng)嵴細胞可能指導MSC的分化潛能和治療作用。深入研究MSC發(fā)育機制，有助于了解其異質(zhì)性，為個(gè)性化治療提供理論基礎。未來(lái)應進(jìn)一步探索MSC與神經(jīng)嵴細胞關(guān)系，揭示潛在機制，為MSC在再生醫學(xué)應用提供更多理論證據。

干細胞治療神經(jīng)損傷的臨床試驗

僅在clinicaltrials.gov數據庫中就記錄了超過(guò)1500項使用MSC治療各種疾病的臨床試驗，但使用基于MSC的再生療法修復神經(jīng)損傷的臨床試驗卻很少。

截至今天（2024年12月23日），公共臨床試驗數據庫 ( ClinicalTrials.gov ) 中已注冊7項使用間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)損傷的試驗和32項使用間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的試驗（表2）。

• 國內醫院開(kāi)展干細胞治療脊髓損傷的臨床進(jìn)展

通常，藥品必須經(jīng)過(guò)至少三個(gè)階段的臨床試驗才能在相應的藥品監管機構注冊和上市，有些藥品上市后可能需要進(jìn)行第4期臨床試驗。商業(yè)化的批準取決于臨床試驗是否證明產(chǎn)品的安全性和有效性。第1-4階段的臨床試驗通常按順序進(jìn)行，只有在完成前一階段后才能完成下一階段。一般來(lái)說(shuō)，兩個(gè)不同時(shí)進(jìn)行的臨床研究不能同時(shí)進(jìn)行。

神經(jīng)損傷與修復臨床試驗階段局限：目前多數相關(guān)臨床試驗集中在臨床1期和2期，原因包括合格受試者少、長(cháng)期隨訪(fǎng)易失訪(fǎng)、資金投入不足、受試者及親屬意愿改變等。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)損傷的試驗成果：

• 骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）：2008年Geffner等人臨床試驗（NCT01909154）證明，多種途徑給予BM-MSC對多種脊髓損傷安全可行，可改善患者生活質(zhì)量。
• 臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）：2020年Yang等人1/2期臨床試驗（NCT02481440）表明，同種異體hUC-MSCs安全有效，能顯著(zhù)改善神經(jīng)功能障礙，恢復生活質(zhì)量，但該試驗非隨機對照研究，可能存在受試者納入偏差及結果受心理狀態(tài)影響的問(wèn)題。
• 脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）：Byson等研究小組完成的1期臨床試驗顯示，AD-MSCs治療創(chuàng )傷性脊髓損傷安全性良好，能一定程度改善患者感覺(jué)和運動(dòng)功能。

未來(lái)研究方向：各國擁有不同臨床注冊試驗網(wǎng)站，為增加樣本量和獲得更全面結果，未來(lái)研究可能涉及各國針對間充質(zhì)干細胞修復神經(jīng)相關(guān)損傷能力的臨床注冊試驗。

間充質(zhì)干細胞療法前景與挑戰：基于現有臨床研究成果及研究人員努力，MSCs前景樂(lè )觀(guān)，但仍存在一些障礙和限制。

結論

總之，MSC在神經(jīng)損傷和修復領(lǐng)域具有巨大的前景。其卓越的再生能力、保護神經(jīng)的能力以及減輕炎癥的能力都使其成為醫學(xué)治療的希望之星。利用再生能力的力量并優(yōu)化整體結果，使用MSC的治療為神經(jīng)損傷患者帶來(lái)了希望。

然而，還需要進(jìn)一步研究以全面掌握其運作機制并提高其臨床實(shí)用性。通過(guò)堅定地探索新領(lǐng)域并突破界限，間充質(zhì)干細胞可以為神經(jīng)損傷治療的范式轉變鋪平道路，最終改善個(gè)人的福祉。

參考資料：Song S, Li C, Xiao Y, Ye Z, Rong M, Zeng J. Beyond conventional therapies: MSCs in the battle against nerve injury. Regen Ther. 2025 Jan 13;28:280-291. doi: 10.1016/j.reth.2024.12.017. PMID: 39896446; PMCID: PMC11782851.

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