簡(jiǎn)要：慢性腎臟?。–KD）對公眾健康有重大影響，它可能會(huì )發(fā)展為終末期腎臟?。‥SRD）并消耗大量醫療資源。目前慢性腎病的治療存在諸多缺陷，急需更有效的慢性腎病治療手段。臨床研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞：慢性腎臟病的新治療工具。

廣泛的臨床前和臨床數據表明，使用間充質(zhì)干細胞的細胞療法可以調節免疫、抑制炎癥因子并改善CKD的腎功能，表明間充質(zhì)干細胞有可能成為慢性腎病的一種新的有效治療工具。在這篇綜述中，我們將描述不同種類(lèi)的間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品在實(shí)驗模型和臨床試驗中用于治療慢性腎病，潛在的信號通路，治療效果。

間充質(zhì)干細胞：慢性腎臟病的新治療工具

2022年10月，中國汕頭市汕頭大學(xué)在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》期刊文獻中發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的文獻綜述，綜述包括不同種類(lèi)的間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞產(chǎn)物，如間充質(zhì)干細胞的細胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機制，以及臨床應用的前景和挑戰。

介紹

慢性腎臟?。–KD）是指任何原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙3個(gè)月或3個(gè)月以上。CKD 可能導致許多并發(fā)癥，如高鉀血癥、代謝性酸中毒、高血壓、貧血和性功能障礙。CKD的并發(fā)癥對患者的生活質(zhì)量有重大影響，并可能增加死亡風(fēng)險。根據全球負擔評估報告，近年來(lái)死于CKD的人數有所增加。隨著(zhù)糖尿病、高血壓等CKD主要危險因素的發(fā)病率急劇上升，導致CKD患病率上升，CKD患病率呈上升趨勢。因此，CKD 一直對醫療資源造成壓力，成為全球死亡率的一個(gè)重要原因。

慢性腎病的常見(jiàn)原因：包括糖尿病 (DM) 控制不佳、高血壓、腎小球疾病、腎小球腎炎和常染色體顯性多囊腎病。

目前生活方式改變和其他治療用于減緩CKD的進(jìn)展。然而，新療法是有限的。當無(wú)法阻止CKD進(jìn)展時(shí)，它將演變成終末期腎病 (ESRD)。與CKD患者相比，ESRD患者患血管疾病、認知障礙和抑郁癥的頻率明顯更高。目前ESRD的治療方法是透析和腎移植，消耗了大量的醫療資源。此外，透析可能導致生活質(zhì)量下降，腎移植可能帶來(lái)嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，需要針對CKD的新療法。

慢性腎病的病程進(jìn)展：CKD的標志是腎纖維化。腎纖維化包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，可分為細胞損傷、纖維化信號激活、纖維化執行和破壞四個(gè)階段。內皮損傷和功能障礙、系膜細胞增殖、足細胞破壞和腎小管萎縮是導致 CKD 進(jìn)展的重要因素。

在之前的許多研究中，已發(fā)現間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 用于治療心肌病、多發(fā)性骨髓瘤和DM。據報道，它還可以有效治療纖維化疾病，如肝纖維化、肺纖維化以及心肌纖維化。MSCs 是腎臟修復治療的有吸引力的候選者，因為它們可以促進(jìn)恢復并預防腎衰竭。

治療慢性腎病的間充質(zhì)干細胞有哪些？

治療慢性腎病的間充質(zhì)干細胞包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BMMSCs）、脂肪來(lái)源的MSCs（ADMSCs）、臍帶血間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）、人胎盤(pán)來(lái)源的MSCs（PDMSCs）、沃頓膠質(zhì)來(lái)源的MSCs（WJMSCs）、牙髓間充質(zhì)干細胞(DMSCs) 等。

慢性腎病最常用的細胞類(lèi)型是BMMSC。BMMSCs低表達MHCI和MHCII，因此可以避免同種異體T細胞的攻擊。研究表明，BMSCs可以分化為腎小球系膜細胞。

在各種來(lái)源中，源自脂肪組織的ADMSCs已成為有前途的候選者。ADMSCs具有優(yōu)勢的有，包括來(lái)源廣泛、易于獲取、損傷最小、增殖迅速、易于純化以及不存在倫理問(wèn)題。脂肪組織是MSC的極好來(lái)源，但 ADMSC在恢復腎功能方面不如BMMSC有效。

UCMSCs還提供了MSCs的替代來(lái)源。UCMSC可以將醫療廢物轉化為具有臨床應用價(jià)值的產(chǎn)品。同種異體移植中的免疫排斥不太可能發(fā)生，因為UCMSC的免疫原性低于其他來(lái)源的MSC。此外，UCMSC比 BMMSC或ADMSC增殖更快。此外，盡管經(jīng)過(guò)多次傳代，UCMSC仍未顯示衰老跡象，這表明它們可以大量生產(chǎn)而不會(huì )失去效力。

與受供體年齡影響的MSC和BMMSC相比，胎盤(pán)是細胞治療的極好來(lái)源。此外，PDMSCs可以在分娩和胎盤(pán)從子宮中取出后收集、培養和評估。PDMSCs可以提供多種來(lái)源，具有低免疫原性，并且沒(méi)有倫理問(wèn)題，使它們成為有前途的細胞治療來(lái)源。因此，PDMSCs的增殖潛力大于BMMSCs。

總之，BMMSC是最常用于CKD的細胞類(lèi)型，但是，BMMSC難以快速有效地純化。因此，ADMSC、UCMSC和PDMSC已成為有前途的選擇。

本綜述包括不同種類(lèi)的間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞產(chǎn)物，如間充質(zhì)干細胞的細胞外囊泡（MSCs-EVs）在臨床前和臨床研究中治療CKD的作用和可能的機制，以及臨床應用的前景。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的機制

1.分化作用：由于歸巢效應，干細胞會(huì )自動(dòng)轉移到腎臟病灶，分化成腎固有細胞，腎實(shí)質(zhì)細胞，腎小球上皮細胞等。從而修復受損腎臟，重建腎臟血液循環(huán)，改善腎臟功能。

2.旁分泌作用：釋放的某種活性因子還會(huì )刺激腎細胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細胞的生成，這樣就緩解了機體貧血的狀況。

3.免疫調節作用：干細胞具有免疫調節的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來(lái)實(shí)現對腎臟的改善作用。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床應用研究

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病影響著(zhù)全世界數百萬(wàn)人。糖尿病中的高血糖會(huì )影響幾個(gè)主要器官。糖尿病腎病是1型和2型糖尿病患者最嚴重的微血管后果之一。此外，糖尿病腎病仍在快速發(fā)展，是終末期腎病的主要原因。

目前，DN的治療方法是阻斷腎素-血管緊張素系統并控制血糖、血脂和血壓。腎臟替代療法是進(jìn)展為ESRD 的DN患者的有效治療選擇，但它與重大的醫療和社會(huì )經(jīng)濟負擔相關(guān)。因此，迫切需要再生方法。

許多臨床前試驗表明，基于間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病可以減緩糖尿病腎病的進(jìn)展。然而，間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的研究仍局限于臨床前模型，可用的人類(lèi)數據非常少。

目前只完成了一項臨床試驗。在這項已完成的試驗中，將兩劑同種異體BMMSC給予30名DN患者。在該研究中，使用該藥物沒(méi)有發(fā)生急性不良事件，也沒(méi)有患者產(chǎn)生持久的供體特異性抗HLA抗體。BMMSCs輸注對DN患者可能是安全的。此外，MSCs治療組在第12周表現出更穩定或改善的eGFR（估計腎小球濾過(guò)率），這可能為MSCs在這種疾病中的作用提供線(xiàn)索。

表2：間充質(zhì)干細胞在慢性腎病中的臨床數據總結。

間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究

系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性炎癥性疾病，涉及多器官損害，包括腎臟。LN是SLE發(fā)病率和總死亡率的主要原因。目前，間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的療效存在爭議。

一項隨機對照試驗研究表明，輸注間充質(zhì)干細胞后IV型LN的臨床癥狀和血清學(xué)標志物得到改善，無(wú)顯著(zhù)差異。然而，在一項涉及81名嚴重和藥物難治性SLE患者的臨床試驗中，間充質(zhì)干細胞治療是安全的，并導致SLE患者的長(cháng)期臨床緩解。此外，在1、2、3、4和5年后的隨訪(fǎng)中，間充質(zhì)干細胞治療后24小時(shí)蛋白尿顯著(zhù)減少。

在另一項臨床研究中，對難治性SLE患者進(jìn)行單次同種異體BMMSC注射。盡管有兩名患者蛋白尿復發(fā)，但其余11名患者的蛋白尿明顯減少，血清學(xué)標志物也有所改善。

BMMSCs誘導的循環(huán)CD4+Foxp3+Tregs水平升高可能有助于這些積極的發(fā)現。然而，確切的機制尚不清楚。同種異體UCMSCs可能通過(guò)上調致耐受性CD1c+樹(shù)突狀細胞、抑制T細胞增殖和分化來(lái)抑制SLE患者的炎癥。盡管在體內MSCs在LN治療中的治療效果的證據，其潛在機制仍不清楚。因此，未來(lái)的進(jìn)展可以探索MSCs在LN患者中行為的具體機制（圖1和表 2）。

間充質(zhì)干細胞可以幫助治療腎纖維化的四個(gè)階段：細胞損傷、纖維化信號的激活、纖維化執行和纖維化組織的破壞。

間充質(zhì)干細胞治療慢性非蛋白尿性腎病的臨床應用

ADPKD是慢性非蛋白尿性腎病，是CKD最常見(jiàn)的遺傳原因。

目前ADPKD的管理包括控制血壓、限制飲食中的鈉含量和增加液體攝入量。

ADPKD的潛在治療方法包括托伐普坦、奧曲肽、囊性纖維化跨膜電導調節蛋白 (CFTR) 抑制劑、吡格列酮、依那西普和雷公藤甲素。

自體BMMSCs的安全性評估已在6名ADPKD患者參與的1期臨床試驗中進(jìn)行。該報告表明，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，單細胞輸注MSC后未觀(guān)察到與細胞相關(guān)的不良事件。該試驗表明，患者的平均血清肌酐 (SCr) 水平在MSCs輸注前逐漸從2±0.3mg/dl增加到2.5±0.4mg/dl，并在BMMSCs治療12個(gè)月后保持穩定在2.5±0.6 mg/dl。然而，BMMSCs輸注并沒(méi)有顯著(zhù)影響eGFR或腎臟長(cháng)度，這是腎臟生長(cháng)的一個(gè)指標。這些不顯著(zhù)的發(fā)現可能與患者數量少、隨訪(fǎng)時(shí)間短、單細胞輸注或來(lái)自ADPKD患者的常染色體MSCs未被探索的可能功能障礙有關(guān)。MSCs治療ADPKD的研究還相對較少。預計會(huì )有更多的研究來(lái)驗證MSCs的治療效果（表2）。

討論

多項研究提出，間充質(zhì)干細胞可通過(guò)調節免疫、抑制炎癥因子、改善腎功能來(lái)減緩慢性腎病的發(fā)生和進(jìn)展。MSC可通過(guò)降低IL-6、IL-1β、TNF-α、TGF-β、PAI-1、ICAM-1、α-SMA、膠原蛋白I、膠原蛋白IV、FN、半胱天冬酶3的水平來(lái)減少腎小管EMT和腎纖維化、PCNA、管狀CCL-2、CCL-5、MMP3、MMP-9、TIMP1、FasL、α-1-抗胰蛋白酶、磷酸化Smad2、Smad3、NF-κB表達和p38MAPK信號。然而，在此過(guò)程中，FGF、HGF、VEGF、HGF、VEGF、Flk-1、Flt-1 和E-cadherin的水平增加。

基于許多實(shí)驗證據和臨床試驗，已經(jīng)證明使用間充質(zhì)干細胞進(jìn)行慢性腎病治療是可行和安全的。

相信未來(lái)在更多、更大規模的臨床試驗后，干細胞治療慢性腎病的技術(shù)會(huì )日益成熟，讓更多的患者受益。

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