全球范圍內急性和慢性肝病負擔沉重，亟需安全有效的再生療法來(lái)補充或延緩肝移植。間充質(zhì)干細胞（MSCs）已被公認為用途廣泛的生物制劑，主要通過(guò)旁分泌信號傳導調節炎癥、逆轉纖維化并促進(jìn)肝臟修復。

全球肝病的沉重負擔與主要類(lèi)型：肝臟疾病是全球重要的公共衛生挑戰，約占全球死亡總數的4%，每年導致約150萬(wàn)人死亡。慢性肝病是發(fā)病和死亡的主要原因，2021年全球肝硬化病例估計達5840萬(wàn)例。肝病相關(guān)死亡的主要誘因包括慢性乙型及丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化、酒精相關(guān)性肝病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）以及肝細胞癌，而急性肝損傷（ALI）所占比例相對較小。

肝臟再生潛力與傳統治療局限：肝臟雖具有顯著(zhù)的再生能力，但慢性損傷會(huì )破壞這一過(guò)程，導致持續炎癥、纖維化和血管異常，最終形成阻礙再生的病理性微環(huán)境。對于終末期肝病，原位肝移植是當前唯一的根治性手段，但其應用受到供體嚴重短缺、高昂費用、需終身免疫抑制治療及相關(guān)并發(fā)癥（如感染、代謝性疾病和移植物排斥）的嚴重限制，影響了患者的長(cháng)期生存與生活質(zhì)量。

干細胞再生療法的前景與挑戰：基于上述局限，調節肝臟微環(huán)境的再生療法成為備受關(guān)注的策略，其中間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物因具有多機制促再生潛力而展現出廣闊前景。雖然MSCs療法為急性肝損傷、肝硬化等疾病提供了生物學(xué)依據，但其來(lái)源、培養與給藥策略的差異要求建立標準化方案和臨床效價(jià)檢測方法，以確保治療可靠性。

間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞療法在肝臟再生中的應用：現狀與未來(lái)方向

在此背景下，近期，國際醫學(xué)科學(xué)雜志刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞療法在肝臟再生中的應用：現狀與未來(lái)方向”的研究綜述^[1]。

該研究對MSCs的生物學(xué)特性、肝臟再生以及基于細胞的療法與基于EVs的療法，包括給藥途徑、劑量、質(zhì)量和安全性進(jìn)行了逐一綜述。此外，該研究表明未來(lái)的研究方向將側重于生物標志物、多中心臨床試驗以及用于可擴展的個(gè)性化肝臟再生的工程化MSC/EV平臺。

間充質(zhì)干細胞的生物學(xué)和來(lái)源依賴(lài)性特性

基本生物學(xué)特性與定義：根據國際細胞治療協(xié)會(huì )的定義，間充質(zhì)干細胞的基本生物學(xué)特性包括：在塑料表面貼壁生長(cháng)；表達特定表面標志物（CD73、CD90、CD105陽(yáng)性，而造血標志物陰性）；具備體外成骨、成脂和成軟骨的三系分化潛能。術(shù)語(yǔ)上，“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”更貼近這一定義，而“間充質(zhì)干細胞”通常需體內自我更新和多能性的證據，但研究中兩者?；煊?。

主要組織來(lái)源及其特性：MSCs最初從骨髓中分離，現已廣泛發(fā)現于脂肪、臍帶、胎盤(pán)等成人與圍產(chǎn)期組織中。其特性受來(lái)源、供體年齡和培養條件影響，導致顯著(zhù)的異質(zhì)性，這也是治療標準化面臨的主要挑戰。

• 骨髓來(lái)源MSCs（BM-MSCs）：具有較強的成骨和免疫調節能力，但獲取過(guò)程有創(chuàng )，且細胞數量有限。
• 脂肪來(lái)源MSCs（AD-MSCs）：易于從吸脂物中大量獲取，分泌組富含生長(cháng)因子和EVs，能有效促進(jìn)血管生成、細胞增殖與遷移，適合規?；a(chǎn)。
• 圍產(chǎn)期來(lái)源MSCs（如臍帶、胎盤(pán)）：具有低免疫原性、高增殖潛能以及顯著(zhù)的抗纖維化和抗炎特性，例如通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制纖維化并調節免疫反應，在再生醫學(xué)中展現出獨特優(yōu)勢。

iPSC衍生MSCs及挑戰：除天然組織來(lái)源外，MSCs也可由誘導多能干細胞（iPSC）定向分化獲得。iPSC衍生的MSCs表面標志物與天然MSCs相似，且能長(cháng)期擴增，但可能存在基因組異常和潛在的致瘤風(fēng)險，需要嚴格的質(zhì)量控制。

總體而言，MSCs的來(lái)源依賴(lài)性體現在其增殖能力、分泌組組成、免疫調節活性和分化傾向上，這些差異決定了其在肝臟疾病等具體應用中的適用性。表1總結了與肝臟應用相關(guān)的間充質(zhì)干細胞的來(lái)源依賴(lài)性特性。

特征	骨髓間充質(zhì)干細胞	AD-MSCs	圍產(chǎn)期間充質(zhì)干細胞	iMSCs
組織 來(lái)源	骨髓	脂肪組織	華通氏膠、臍帶血、胎盤(pán)	iPSC衍生
擴散能力	低（ 占有核細胞的 0.001%–0.01%）	高的	非常高	無(wú)限
提取方法	侵入性抽吸 技術(shù)	微創(chuàng )吸脂 術(shù)	無(wú)創(chuàng )采集圍產(chǎn)期組織	復雜的制造 過(guò)程
免疫學(xué)特性	強 免疫調節 作用	免疫調節劑	免疫原性低，具有顯著(zhù)的抗炎和抗纖維化作用	與天然間充質(zhì)干細胞類(lèi)似
功能特性	具有強大的 成骨潛能、免疫調節作用，并已開(kāi)展廣泛的臨床 研究	高效增殖、 強效促再生 分泌組、高細胞產(chǎn)量，適合規?；a(chǎn)	保留原始表型；干細胞特性標記物（如 OCT4 和 SOX2）表達升高； 可直接用于異體移植。	表面標志物和 功能特征與天然間充質(zhì)干細胞相似； 基因組不穩定、 具有致瘤風(fēng)險、 生產(chǎn)工藝復雜

間充質(zhì)干細胞助力肝臟再生中的作用機制是什么？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過(guò)多方面的旁分泌、免疫調節、抗纖維化、代謝和血管生成機制支持肝臟修復。MSCs協(xié)調肝臟微環(huán)境中的多種再生通路，并通過(guò)這些機制促進(jìn)組織修復（圖1，表2）。

• 營(yíng)養支持與直接促增殖：分泌肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）等，直接促進(jìn)肝細胞增殖與存活。
• 免疫調節：釋放細胞因子，抑制促炎性T細胞和M1型巨噬細胞，同時(shí)激活調節性T細胞（Tregs）和抗炎的M2型巨噬細胞，從而減輕局部炎癥。
• 抗纖維化：通過(guò)下調轉化生長(cháng)因子-β1（TGF-β1）等因子，抑制肝星狀細胞活化，減少細胞外基質(zhì)過(guò)度沉積。
• 促進(jìn)血管生成：分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等，改善損傷區域的血液循環(huán)。
• 細胞外囊泡（EVs）介導的調控：MSCs釋放的EVs可遞送功能性RNA、蛋白質(zhì)，甚至進(jìn)行線(xiàn)粒體轉移，直接恢復受損肝細胞的代謝功能。

機制	關(guān)鍵因素	主要功能	參考
旁分泌/營(yíng)養	HGF、VEGF、IGF-1、IL-6	促進(jìn)肝細胞增殖，抑制細胞凋亡，增強組織灌注	[ 56 , 57 , 58 ]
免疫學(xué)	CD8 + T細胞、NK細胞和B細胞數量減少；M2巨噬細胞極化；前列腺素誘導調節性樹(shù)突狀細胞	抑制免疫反應，促進(jìn)抗炎環(huán)境，增強組織修復	[ 47 , 48 , 49 , 59 ]
抗纖維化	miR-378c（外泌體），TGF-β1抑制	抑制肝星狀細胞活化和纖維化	[ 50 , 51 ]
代謝	通過(guò)隧道納米管進(jìn)行線(xiàn)粒體轉移	恢復肝臟氧化能力和脂質(zhì)代謝	[ 54 ]
血管生成	血管緊張素-1、血管緊張素-2、血管內皮生長(cháng)因子	增強肝臟再生過(guò)程中的血管生成和氧氣輸送	[ 53 ]
細胞外囊泡介導/旁分泌	MicroRNA（miR-19b、miR-122、miR-124、miR-182-5p、miR-148a）、蛋白質(zhì)（DDX5、CAMKK1）	調節受體細胞行為，無(wú)需細胞移植即可恢復肝功能	[ 51 , 52 , 55 , 60 , 61 , 62 , 63 ]

這些機制相互重疊、協(xié)同作用，形成一個(gè)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò )。其主導地位隨肝損傷與修復階段而變化：損傷早期以快速免疫調節為主，為修復創(chuàng )造穩定環(huán)境；組織重塑階段抗纖維化作用凸顯；長(cháng)期來(lái)看，代謝支持和促血管生成效應則持續促進(jìn)功能與結構的恢復。

基于細胞與無(wú)細胞的治療肝臟疾病的策略是什么？

基于細胞與無(wú)細胞的治療肝臟疾病策略，核心區別在于是否使用活的間充質(zhì)干細胞（MSC）本身?；诩毎牟呗灾?strong>直接輸注活體MSCs。這些細胞被視為“智能藥物工廠(chǎng)”，能夠在體內存活、歸巢至損傷部位，并根據局部微環(huán)境動(dòng)態(tài)調整其旁分泌（如生長(cháng)因子、細胞外囊泡）和免疫調節功能，實(shí)現個(gè)體化的、自適應的治療響應。然而，該策略面臨活細胞固有的挑戰，包括靜脈輸注后的肺部滯留、隨培養擴增而下降的歸巢能力和潛在的遺傳不穩定性風(fēng)險。

無(wú)細胞的策略則主要利用MSCs分泌的細胞外囊泡（EVs）。EVs是富含蛋白質(zhì)、RNA等生物活性物質(zhì)的納米級囊泡，可視為MSC治療效應的“標準化包裹”。它們能再現MSCs的抗炎、抗纖維化和促再生作用，同時(shí)規避了活細胞移植的腫瘤風(fēng)險和免疫排斥問(wèn)題，且更易于儲存、滅菌和劑量標準化。但EVs的功能是固定的，無(wú)法像活細胞那樣動(dòng)態(tài)適應體內變化，其大規模生產(chǎn)與質(zhì)控也面臨技術(shù)挑戰。

因此，當前形成了一種互補范式：在需要復雜、動(dòng)態(tài)免疫調節（如嚴重炎癥或自身免疫相關(guān)肝?。r(shí)，優(yōu)先使用活的MSCs；而當治療目標明確為標準的抗炎和抗纖維化時(shí)，則可選用更安全、易控的EVs制劑。治療時(shí)還需綜合考慮細胞/囊泡來(lái)源、遞送途徑和疾病階段等因素以?xún)?yōu)化療效。

間充質(zhì)干細胞治療肝病的給藥途徑和劑量對治療效果的影響

給藥途徑是影響間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病效果和安全性的關(guān)鍵因素。常見(jiàn)的途徑包括外周靜脈輸注、門(mén)靜脈/肝動(dòng)脈注射以及局部肝內注射。

靜脈注射是最簡(jiǎn)單、創(chuàng )傷最小的方法，因此方便且通常是首選。但大量細胞會(huì )滯留于肺部，導致肝臟靶向性降低。

相比之下，經(jīng)門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈的直接肝臟給藥能顯著(zhù)提高細胞在肝內的局部濃度和滯留率，但屬于侵入性操作，對伴有門(mén)脈高壓和凝血功能障礙的肝硬化患者存在較高出血和血栓風(fēng)險。局部影像引導下的注射能精準作用于特定病灶，但不適用于彌漫性肝損傷，MSC和EV在治療肝病中的遞送途徑總結于圖2中。

治療劑量和方案需根據疾病類(lèi)型和階段進(jìn)行個(gè)體化調整。在急性肝損傷的臨床前模型中，常用有效劑量為1–5×10?個(gè)細胞/公斤體重，其中中等劑量效果最佳，更高劑量未必增效。對于慢性肝損傷或肝纖維化，典型劑量范圍為0.5–3×10?個(gè)細胞/公斤體重，且研究顯示重復給藥通常比單次給藥效果更優(yōu)，表明存在累積治療效應。

若使用MSC來(lái)源的細胞外囊泡，常用劑量范圍為10?–1012個(gè)顆粒/公斤或50–600微克蛋白質(zhì)，中等劑量往往能產(chǎn)生最佳治療反應，表3詳細總結了適應癥特異性劑量范圍和劑量-反應趨勢。這些發(fā)現強調了仔細滴定和藥效學(xué)監測的必要性，以?xún)?yōu)化治療效果。

肝損傷模型	治療	劑量范圍	行政路線(xiàn)	劑量反應	參考
ALI（小鼠/大鼠）	間充質(zhì)干細胞	1–5 × 10?個(gè)細胞/千克	第四	1–2 × 10? ：效果差； 2–4 × 10? ：效果最佳/中等；>4 × 10? ：效果停滯或略有下降	[ 97 , 101 ]
CLI/纖維化（小鼠/大鼠）	間充質(zhì)干細胞	0.5–3 × 10? 個(gè)細胞/千克（或 1–20 × 10?個(gè)總細胞）	IV，IP	0.5–1 × 10? ：效果不佳； 1–3 × 10? ：效果中等； >3 × 10? ：無(wú)進(jìn)一步改善	[ 101 , 105 ]
失代償期 肝硬化（人類(lèi)，早期臨床）	間充質(zhì)干細胞	5 × 10? – 2 × 10?個(gè)細胞/輸注	第四	5–10 × 10? ：效果不佳； 1–2 × 10? ：中等/最佳； 更高劑量：未觀(guān)察到額外益處	[ 104 ]
肝損傷（小鼠/大鼠）	MSC-EVs	10? – 1012個(gè)顆粒/千克或 50–600 微克蛋白質(zhì)	第四	10? – 3 × 101? 個(gè)顆粒（或 50–150 μg）：低效應； 3 × 101? –1 × 1011個(gè)顆粒（150–300 μg）：中等效應； >1 × 1011 個(gè)顆粒（300–600 μg）：平臺期	[ 102 , 106 ]
缺血性肝病/ 中風(fēng)模型	MSC-EVs	30–250 μg 蛋白質(zhì)	第四	30–100 微克：效果較差；100–250 微克：效果中等/最佳；重復給藥可能進(jìn)一步增強效果	[ 103 , 106 ]

綜上所述，給藥途徑和劑量的選擇需要綜合權衡。途徑選擇需考慮靶向性、操作風(fēng)險及疾病分布特點(diǎn)（局灶性或彌漫性），而劑量確定則需依據損傷的急慢性性質(zhì)，并通過(guò)仔細的劑量滴定和藥效學(xué)監測來(lái)優(yōu)化。理想的治療策略應是在確保安全的前提下，通過(guò)最合適的途徑和劑量，使治療成分最大化地作用于肝臟靶點(diǎn)。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病基于生物材料增強治療效果的方式

生物材料作為先進(jìn)的遞送載體，能顯著(zhù)改善間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其細胞外囊泡（EVs）在肝臟疾病治療中的局限。通過(guò)水凝膠或可注射支架包裹MSCs/EVs進(jìn)行局部給藥，可以將治療成分有效錨定在肝臟靶點(diǎn)，避免靜脈輸注后的肺部首過(guò)滯留和全身性清除，從而大幅提高局部濃度和滯留時(shí)間。

這些材料模擬細胞外基質(zhì)，為MSCs提供了一個(gè)支持存活、增強旁分泌功能的三維微環(huán)境，并能緩釋EVs等活性物質(zhì)，延長(cháng)治療窗口。這從根本上優(yōu)化了傳統給藥途徑的靶向性和效率，圖3總結了生物材料輔助策略在增強間充質(zhì)干細胞和細胞外囊泡治療肝病中的療效方面的應用。

生物材料的應用更進(jìn)一步，通過(guò)功能化設計實(shí)現了治療效果的精準增強。

• 一方面，利用溫敏水凝膠等實(shí)現微創(chuàng )注射和原位成型，便于臨床操作。

• 另一方面，通過(guò)對載體進(jìn)行表面修飾（如連接靶向肝細胞的半乳糖配體）或對MSCs/EVs本身進(jìn)行工程化改造（如聚乙二醇化），可主動(dòng)引導它們向肝臟或特定細胞（如肝細胞）歸巢，減少脫靶效應。

這些策略綜合提升了抗炎、抗纖維化和再生信號的傳遞效率，臨床前研究已證實(shí)其能協(xié)同增強MSC的治療效果，為實(shí)現更安全、強效和持久的肝臟修復提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的臨床概況：安全性和有效性

使用間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的早期臨床試驗

多項早期臨床試驗研究了自體或異體間充質(zhì)干細胞（MSC）療法在肝硬化、急性加重型慢性肝衰竭（ACLF）及其他肝功能失代償患者中的安全性和初步療效。在這些研究中，MSC輸注顯示出良好的安全性，未報告重大輸注相關(guān)不良事件或致瘤并發(fā)癥。

初步療效指標包括肝功能參數的改善，例如血清白蛋白和膽紅素、凝血酶原時(shí)間以及終末期肝病模型（MELD）評分和Child-Pugh評分。

表4總結了MSC治療肝病的早期臨床研究，包括疾病適應癥、MSC來(lái)源、給藥途徑、樣本量、隨訪(fǎng)時(shí)間、主要結局指標和不良事件。

在這些早期短期試驗中，臨床獲益通常僅在特定患者亞組中觀(guān)察到，例如病情較輕（MELD或Child-Pugh評分較低）、肝合成功能良好（基線(xiàn)白蛋白或凝血酶原活性較高）、乙型肝炎病毒相關(guān)病因或基線(xiàn)全身炎癥水平較低的患者。由于這些研究通常缺乏長(cháng)期隨訪(fǎng)，因此療效在6-12個(gè)月后的持久性仍不確定。這些短期研究中療效持續時(shí)間明顯有限或不一致，可能反映了肝損傷進(jìn)展、持續的炎癥環(huán)境和/或輸注的間充質(zhì)干細胞在不利的肝臟環(huán)境中植入或存活率有限。

重要的是，多項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究報告了持續獲益，包括數年內生存率和肝功能的改善。較高劑量的間充質(zhì)干細胞（MSC）（2×10?個(gè)細胞）和重復給藥（每周一次，持續3周）可改善肝功能，這體現在Child-Pugh評分和MELD評分的降低，以及MX1?單核細胞比例的降低。這些觀(guān)察結果表明，劑量、重復給藥和患者特征可能影響療效。需要更大規模的對照試驗來(lái)證實(shí)這些臨床發(fā)現。

在各種間充質(zhì)干細胞（MSC）來(lái)源中，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）顯示出最穩定的療效。短期至長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，血清白蛋白升高5-15g/L，凝血酶原活性提高10-20%，總膽紅素降低20-35%。MELD評分降低2-5分，Child-Pugh評分提高1-3分，長(cháng)期生存獲益可達75-92個(gè)月。

最常見(jiàn)的不良反應是輕度短暫發(fā)熱，并觀(guān)察到劑量依賴(lài)性的免疫調節作用，包括MX1+單核細胞和IL-8的減少。BM-MSCs也改善了肝功能，白蛋白升高約5–10g/L，MELD評分降低約1–3分，總膽紅素降低約15–25%。然而，生存獲益并不穩定，尤其是在隨訪(fǎng)時(shí)間較短的小型隨機對照試驗中。靜脈和門(mén)靜脈給藥均耐受性良好，未報告嚴重不良事件。

總體而言，UC-MSCs似乎比BM-MSCs提供更持久的功能和生存獲益，而AD-MSCs的臨床數據非常有限，iMSCs僅進(jìn)行了臨床前研究。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病安全性怎么樣？以及緩解風(fēng)險的方法有哪些？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝臟疾病雖顯示出良好的總體安全性，但仍存在若干需謹慎管理的特定風(fēng)險。

• 輸注相關(guān)反應：如短暫發(fā)熱、寒戰。
• 血栓栓塞風(fēng)險：尤其對肝硬化患者，可能與高細胞劑量或MSCs表達組織因子有關(guān)。
• 遺傳不穩定與致瘤潛能：與長(cháng)期體外擴增相關(guān)。
• 免疫致敏風(fēng)險：異體MSCs重復給藥可能誘發(fā)免疫反應。

風(fēng)險緩解策略包括：控制細胞劑量與輸注速度、采用抗凝方案、對細胞產(chǎn)品進(jìn)行嚴格的基因組穩定性評估、排除活動(dòng)性惡性腫瘤患者。此外，采用無(wú)細胞的EVs策略可提供更高的理論安全邊際。優(yōu)化遞送方式（如局部注射）和加強患者篩選與治療后監測，也是平衡獲益與風(fēng)險的關(guān)鍵。

表5總結了基于MSCs的療法在肝硬化和急性加重型慢性肝衰竭中報告的不良事件，包括常見(jiàn)和嚴重不良事件的發(fā)生率和嚴重程度。

結論與未來(lái)方向

間充質(zhì)干細胞及其細胞外囊泡在再生肝病學(xué)領(lǐng)域展現出巨大潛力，有望恢復肝功能并減少對肝移植的需求。盡管臨床前與早期臨床研究結果鼓舞人心，但在治療方案標準化、效力驗證和監管路徑方面仍面臨挑戰。生物材料、EVs工程和精準醫學(xué)的進(jìn)步，為開(kāi)發(fā)可擴展、安全有效的療法提供了新途徑。

未來(lái)研究應聚焦于：優(yōu)化符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）的生產(chǎn)工藝；建立并驗證可靠的效力檢測方法；開(kāi)展設計嚴謹的多中心臨床試驗；以及整合個(gè)體化醫療策略。建議的發(fā)展時(shí)間表包括：短期（1-2年）內完善GMP生產(chǎn)與臨床前驗證；中期（3-5年）推進(jìn)關(guān)鍵性多中心臨床試驗；長(cháng)期（5-10年）實(shí)現更廣泛的臨床轉化與應用。

參考資料：

[1]:Choi, S.; Jeong, J. Mesenchymal Stromal/Stem Cell-Based Therapies for Liver Regeneration: Current Status and Future Directions. Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 619. https://doi.org/10.3390/ijms27020619

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