特應性皮炎 (AD) 是一種炎癥性疾病，其特征是極度瘙癢和皮膚損傷，影響全世界的人類(lèi)。AD影響全世界大約15%–20%的人類(lèi)，它正在成為一種更常見(jiàn)的診斷疾病。AD治療通常涉及藥物干預，如糖皮質(zhì)激素、過(guò)敏原特異性免疫療法、抗組胺藥或Janus激酶抑制劑，但這些治療只能提供暫時(shí)的緩解并表現出各種副作用。

間充質(zhì)干細胞治療特應性皮炎的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是多能干細胞，能夠分化成多種細胞譜系，包括骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。MSCs可分離自骨髓、脂肪組織、臍帶血等多種組織來(lái)源。重要的是，間充質(zhì)干細胞顯示出獨特的免疫抑制和免疫耐受特性，這使得異基因間充質(zhì)干細胞移植成為理想的細胞療法。

近年來(lái)的研究表明，間充質(zhì)干細胞可作為免疫相關(guān)疾?。ㄈ缦?、狼瘡和AD）的潛在替代療法。在本文中，我們將回顧MSCs和MSCs衍生的條件培養基和外泌體治療AD的最新進(jìn)展。

特應性皮炎的發(fā)病機制

AD的發(fā)病機制是多因素的，包括遺傳易感性、免疫致病因素和表皮屏障缺陷。雖然AD的免疫發(fā)病機制很復雜，但已知輔助性T (Th) 細胞（由Th1和Th2細胞組成）在A(yíng)D發(fā)病機制中發(fā)揮著(zhù)核心作用（圖2)。

Th1細胞在細胞介導的炎癥反應中分泌干擾素γ (IFN-γ)、腫瘤壞死因子β (TNF-β) 和白細胞介素 (IL)-2，以激活細胞毒性、炎癥和遲發(fā)性超敏反應并促進(jìn)巨噬細胞發(fā)育。相反，Th2細胞通常分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13細胞因子，以誘導B細胞產(chǎn)生抗體，如IgE，用于過(guò)敏反應。Th1和Th2細胞都與AD發(fā)病機制有關(guān)，并且分泌的細胞因子是復雜的相互關(guān)聯(lián)的。Th2細胞主要浸潤急性AD病變，而Th1細胞主要浸潤慢性AD病變。Th1細胞產(chǎn)生的IFN-γ可抑制Th2細胞活化，導致IgE合成減少。

因此，細胞因子表達的雙相特征通常發(fā)生在A(yíng)D期間，Th2細胞激活在早期急性期優(yōu)于Th1細胞，反之亦然在后期慢性期。

干細胞治療特應性皮炎的作用機制

抑制皮膚炎癥

干細胞可通過(guò)減少全身炎癥減輕體內特應性皮炎癥狀，間充質(zhì)干細胞（MSCs）調節Th1/Th2免疫平衡，上調Treg細胞。經(jīng)MSCs輸注的特應性皮炎皮損明顯改善，皮損中炎性細胞浸潤數量明顯減少，耳部引流淋巴結CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉錄因子（Foxp）3+調節性T細胞（Treg）數量明顯增加，IFN-γ/IL-4比例升高。

修復受損的皮膚屏障

另一學(xué)者將脂肪來(lái)源的MSCs外泌體注射到特應性皮炎小鼠體內，而接受地塞米松的特應性皮炎小鼠作為對照組，共進(jìn)行12次移植，結果測定：MSCs外泌體誘導表皮神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，顯著(zhù)減少了表皮失水，增強角質(zhì)層（SC）水合作用。經(jīng)干細胞治療后，模型小鼠皮膚病變的深RNA測序分析表明，MSCs外泌體恢復了皮膚屏障、脂質(zhì)代謝、細胞周期和炎癥反應的基因的表達。

干細胞可通過(guò)旁分泌的方式，促進(jìn)神經(jīng)酰胺的從頭合成有效地恢復特應性皮炎中的表皮屏障功能，修復由慢性炎癥或自身免疫性疾病引起的皮損。

間充質(zhì)干細胞治療特應性皮炎的臨床案例

近年來(lái)，MSC的安全性和有效性也在人體臨床試驗中得到了評估。

2017年《Stem Cells》雜志中報道了，一項雙盲、隨機及對照的Ⅱ期臨床試驗進(jìn)一步證明了其療效，在3個(gè)月的時(shí)間里，hUCB-MSCs被皮下注射到34名患有中度至重度AD的成年人中。隨機選擇患者接受2.5×107個(gè)細胞/kg 的低劑量或5.0×107個(gè)高劑量的 hUCB-MSC細胞/公斤。使用濕疹面積和嚴重程度指數 (EASI) 評分、研究者總體評估 (IGA) 評分和特應性皮炎嚴重程度評分 (SCORAD) 評分來(lái)評估治療效果。

該研究表明，單次劑量的hUCB-MSCs導致AD表現的劑量依賴(lài)性改善，55%的患者在EASI評分、IGA評分和 SCORAD 評分中分別降低了50%、33%和50% , 在高劑量治療組。特別是，高劑量 hUCB-MSC治療使瘙癢評分降低了58%，并且在研究期間沒(méi)有發(fā)生嚴重的不良事件。

2021年，Shin等人報道了同種異體骨髓來(lái)源的MSCs (1.0×106細胞/公斤）以2周的間隔靜脈注射3次給五名常規治療難治的中度至重度AD成年患者。

然后，他們使用EASI評估了臨床反應，結果顯示在16周時(shí)有顯著(zhù)改善，80% (4/5) 的患者在接受一兩次治療后達到EASI-50。在平均38周的患者中觀(guān)察到長(cháng)期療效且無(wú)嚴重副作用，并且三種細胞因子CCL-17、IL-13和IL-22在五名參與者的終點(diǎn)顯著(zhù)降低。

此外，hUCB-MSCs來(lái)源的無(wú)細胞條件培養基也被研究用于治療人類(lèi)AD，結果表明，將條件培養基應用于輕度AD患者的病灶4周后，皮膚屏障得到加強增加Corneometer的水平并降低經(jīng)表皮水分流失的值。進(jìn)一步的研究表明，條件培養基可能通過(guò)激活B細胞抑制IgE分泌來(lái)發(fā)揮其抗炎作用。

結論

特應性皮炎已成為許多物種中極為棘手的疾病，需要安全有效的治療方法。間充質(zhì)干細胞的特應性皮炎療法近年來(lái)得到了廣泛研究，因為它們顯示出獨特的免疫抑制和免疫耐受特征，這使得注射同種異體MSCs成為一種有前途的細胞療法。

在人體臨床試驗中，在使用同種異體hUCB-MSCs、骨髓來(lái)源的MSCs和hUCB-MSCs的無(wú)細胞條件培養基的治療中，已經(jīng)觀(guān)察到AD狀況的有效改善。

近年來(lái)，人們越來(lái)越關(guān)注間充質(zhì)干細胞外泌體治療各種疾病。在特應性皮炎治療中研究間充質(zhì)干細胞外泌體才剛剛開(kāi)始，初步結果表明，間充質(zhì)干細胞外泌體減輕了小鼠和人類(lèi)的AD病變。然而，在間充質(zhì)干細胞的療法成為伴侶動(dòng)物和人類(lèi)特應性皮炎的批準標準治療選擇之前，仍需要更多研究來(lái)評估MSCs或間充質(zhì)干細胞外泌體的最佳劑量、理想的給藥途徑以及制備和移植GMP的標準方法。

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參考資料：Najera, J, Hao, J. Recent advance in mesenchymal stem cells therapy for atopic dermatitis. J Cell Biochem. 2022; 1- 7. doi:10.1002/jcb.30365