肌萎縮側索硬化癥 (ALS)，也稱(chēng)為漸凍癥，是一種破壞性和快速進(jìn)展、無(wú)法治愈的神經(jīng)退行性疾病，其中運動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 在初級運動(dòng)皮層、腦干和脊髓中受到影響。

這種疾病導致肌肉無(wú)力、肌肉萎縮、肌束震顫、痙攣和癱瘓，最終導致死亡，通常在臨床癥狀出現后3-5年內死亡。90%的病例被認為是散發(fā)性的，而其余10%的患者患有家族性ALS，其中大約 20%的癥狀在編碼超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的基因發(fā)生突變后開(kāi)始出現。

目前，對于A(yíng)LS沒(méi)有有效和批準的治療方法。第一種可用的藥物利魯唑可將生存時(shí)間平均延長(cháng)3個(gè)月。依達拉奉最近已在日本和美國獲得食品和藥物管理局 (FDA) 的批準，可減緩無(wú)呼吸爭用的患者亞組的疾病進(jìn)展。

干細胞移植治療漸凍癥是一種潛在治療選擇，盡管仍有許多科學(xué)、技術(shù)、倫理和監管挑戰有待解決。有兩種主要的細胞類(lèi)型用于漸凍癥患者的干細胞治療。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)，如骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSCs)、脂肪細胞間充質(zhì)干細胞 (Ad-MSCs) 和造血干細胞 (HSCs)，如CD133+和CD34+分別來(lái)自骨髓和臍帶血細胞（CB）的祖細胞。第二種細胞類(lèi)型包括神經(jīng)干細胞，例如胎兒起源的脊髓和嗅鞘神經(jīng)膠質(zhì)細胞 (OEC)。在這種情況下，哪些細胞類(lèi)型具有最大的再生潛力正在討論中。

在以前的研究中，ALS患者的干細胞移植是通過(guò)不同的途徑進(jìn)行的，例如鞘內 (IT) 、脊髓內、靜脈內 (IV)、心室內、皮質(zhì)內和動(dòng)脈內注射。

干細胞移植治療對漸凍癥的長(cháng)期效果分析

為此我們開(kāi)展了一項干細胞治療漸凍癥的長(cháng)期效果分析的臨床試驗，我們招募了17名確診為漸凍癥的患者，他們使用ALS功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) (<24) 和預測用力肺活量 (FVC) (<40)%。為所有患者靜脈內移植同種異體干細胞。在細胞輸注后24小時(shí)、2、4、6和12個(gè)月通過(guò)檢查不良事件、實(shí)驗室測試和臨床上的ALSFRS-R和FVC進(jìn)行隨訪(fǎng)。五年后還對患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)，并在幸存的個(gè)體中記錄了ALSFRS-R評分。

不良事件評估

這種細胞輸注沒(méi)有引起任何嚴重的不良事件。在某些情況下檢測到立即的不良事件，包括兩名患者在輸注期間報告了竇性心動(dòng)過(guò)速（心率：150ppm），通過(guò)靜脈注射普萘洛爾得到改善。其中一人在注射持續 24 小時(shí)后出現頭痛和眩暈。表2顯示了在細胞輸注后長(cháng)達12個(gè)月和五年后的隨訪(fǎng)期間的不良事件。

ALSFRS-R和FVC隨訪(fǎng)：在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，所有患者的ALSFRS-R和FVC水平均下降，這表明疾病進(jìn)展。

FVC百分比在輸注后4個(gè)月內迅速下降，但在第4個(gè)月和第6個(gè)月之間我們可以看到適度升高。6個(gè)月后，觀(guān)察到呼吸障礙的進(jìn)展。ALSFRS-R評分，輸注后明顯下降。

唯一的一點(diǎn)是，在4到6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，平均FVC評分略有增加，表明這些患者可能需要加強注射劑量。

我們還在移植后對患者進(jìn)行了五年的隨訪(fǎng)。幸運的是，有五名患者幸存下來(lái)，不幸的是，又有九名患者去世。記錄剩余患者的ALSFRS-R評分，這些患者表現出下降趨勢。

漸凍癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其中神經(jīng)炎癥起重要作用。干細胞已被培養為這種疾病的潛在治療方式。具有抗炎作用的間充質(zhì)干細胞是最好和最有用的候選者之一。間充質(zhì)干細胞利用其旁分泌作用并釋放營(yíng)養和抗凋亡因子來(lái)防止神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞凋亡，從而提供神經(jīng)保護性微環(huán)境。

此外，成體間充質(zhì)干細胞在多次傳代過(guò)程中不易發(fā)生遺傳異常和惡性轉化。

幾項臨床前研究證明，間充質(zhì)干細胞的鞘內、椎管內、靜脈內或聯(lián)合（椎管內和靜脈內）給藥（單次或重復應用）是安全的程序。間充質(zhì)干細胞的應用可以延緩運動(dòng)神經(jīng)元功能的惡化，為未來(lái)的漸凍癥患者架起一座橋梁。此外，這種干預可以提高有癥狀的轉基因動(dòng)物的存活率。間充質(zhì)干細胞具有抗炎作用，并且可以誘導特定細胞因子和生長(cháng)因子的分泌，這些細胞因子和生長(cháng)因子有助于細胞存活而不是細胞替代。

大量臨床研究通過(guò)不同的機制表明干細胞治療漸凍癥患者的可行性、安全性和有效性。

在我們的I、IIa期開(kāi)放標簽臨床試驗中，對17名ALS患者靜脈注射干細胞，以評估該方法的可行性、安全性和有效性。在細胞輸注后對患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪(fǎng)。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，我們沒(méi)有發(fā)現任何嚴重的不良事件。

隨后對這些患者的5年隨訪(fǎng)顯示疾病的不同方面出現進(jìn)展，9名患者在四年內去世。根據這種疾病的高死亡率（診斷后的平均壽命為3-5年），在我們目前的研究中，17名患者中共有12名患者在5年后死亡。同時(shí)，盡管患者的平均基本ALSFRS-R評分與我們之前的研究相似，但在當前研究中存活率有所提高。

在之前的研究中，所有12名患者在五年后死亡。在我們之前的研究中，患者接受了自體間充質(zhì)干細胞、IV和鞘內注射。幾乎所有患者的ALSFRS-R評分迅速下降。五名幸存患者的平均ALSFRS-R為18±4.243。

輸注時(shí)處于疾病第一階段的兩名年輕患者在五年后報告了幾乎良好的評分。也許早期診斷的年輕患者可以從干細胞治療中獲益更多。

總體而言，我們可以得出結論，間充質(zhì)干細胞移植治療漸凍癥患者是一種相當安全和可行的程序。我們的研究并未證明該程序在逆轉或緩解疾病進(jìn)展方面的有效性。

結論：在五年的隨訪(fǎng)中，盡管功能評分顯著(zhù)下降，但仍有5名患者存活。在A(yíng)LS患者中靜脈 (IV) 輸注同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞是安全和可行的。（注冊號：IRCT20080728001031N26）。

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