前言：2024年5月份，國內干細胞治療糖尿病取得了重要進(jìn)展，海軍軍醫大學(xué)與中科院合作利用干細胞技術(shù)成功再生人類(lèi)胰島組織，并對嚴重2型糖尿病患者進(jìn)行了治療，結果顯示患者已經(jīng)實(shí)現停用胰島素33個(gè)月。這意味著(zhù)，這位患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對胰島素的依賴(lài)，這則案例振奮了整個(gè)醫藥圈，也展示出了干細胞治療的巨大應用前景。

干細胞治療2型糖尿病：“我們”將全力以赴，把成果轉化為臨床治療

鑒于以上結果，近期，中國大連市大連醫科大學(xué)附屬第一醫院腎臟病科聯(lián)合美國明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所腎臟病和高血壓科在知名學(xué)術(shù)期刊《Expert Opinion on Biological Therapy》上發(fā)表了一篇“干細胞治療2型糖尿?。骸拔覀儭睂⑷σ愿?，把成果轉化為臨床治療”的綜述。

該綜述旨在總結目前已知的干細胞治療2型糖尿病的作用機制，并討論間充質(zhì)干細胞療法在2型糖尿病臨床應用中的療效、安全性和挑戰。

012型糖尿病簡(jiǎn)介

2型糖尿病 (T2DM) 是一種慢性代謝性疾病，是全球最大的健康負擔之一。盡管其藥物治療取得了巨大進(jìn)展，但治療效果和不良反應仍然存在差距。相當一部分T2DM患者無(wú)法實(shí)現持續的血糖控制，并出現心血管疾病、腎病和神經(jīng)病變等終末器官并發(fā)癥。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是從多種組織中采集的成體干細胞，具有多譜系分化潛能、高自我更新能力、免疫調節特性和低免疫原性。它們還規避了限制使用胚胎干細胞的倫理問(wèn)題。

因此，MSC在1型糖尿病和2型糖尿病中都具有超越傳統治療的潛在益處。近年來(lái)，臨床前和臨床研究均證明了MSC療法對2型糖尿病及其并發(fā)癥的強大療效，使MSC成為未來(lái)治療2型糖尿病的有希望的療法。

02間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的機制

雖然間充質(zhì)干細胞療法對T2DM的潛在療效已得到證實(shí)，但其潛在的修復機制仍然難以捉摸。間充質(zhì)干細胞可能針對導致T2DM發(fā)病的多種途徑，包括胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗（IR）和全身炎癥來(lái)治療2型糖尿病。間充質(zhì)干細胞可啟動(dòng)內源性胰島素生成，刺激胰島β細胞再生。

在選擇性條件下，間充質(zhì)干細胞可通過(guò)定向分化成為胰島素分泌細胞（IPCs）。同時(shí)，間充質(zhì)干細胞通過(guò)釋放由細胞外囊泡 (EV)、細胞因子和多種生長(cháng)因子（包括血管內皮生長(cháng)因子、胰島素樣生長(cháng)因子、血小板衍生生長(cháng)因子和轉化生長(cháng)因子-β）組成的豐富分泌物組來(lái)實(shí)現其大部分修復特性，從而刺激胰島的內在再生并恢復β細胞的功能。

MSCs可通過(guò)增加葡萄糖轉運蛋白-4、胰島素受體底物-1和蛋白激酶-B的磷酸化功能來(lái)緩解胰島素靶組織的IR，并通過(guò)免疫調節抑制NOD樣受體蛋白-3炎癥小體的形成。

盡管MSC緩解IR的機制仍未完全了解，但越來(lái)越多的證據表明，T2DM和IR中存在免疫功能障礙。因此，MSC通過(guò)其分泌組調節多種免疫細胞的能力可能反過(guò)來(lái)改善胰腺β細胞功能并緩解IR（圖1）。

A. 用于臨床2型糖尿病治療的MSCs的潛在組織來(lái)源包括BM-MSC、BM-MNC、AD-MSC和HUC-MSC。

B. 2型糖尿病研究中使用的MSC注射途徑包括靜脈和胰動(dòng)脈輸注。

C. MSC在2型糖尿病治療中激活的機制包括通過(guò)IPC分化和修復分泌組增加胰島β細胞、通過(guò)激活I(lǐng)SR-1/AKT/GLU4和抑制NLRP3降低胰島素抵抗，以及通過(guò)免疫調節減輕炎癥。

03間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的療效

2008年，Estrada發(fā)起了一項開(kāi)創(chuàng )性的骨髓來(lái)源 (BM)-MSCs療法，用于治療2型糖尿病。這一策略已從臨床前研究轉化為臨床研究。將MSCs應用于2型糖尿病的早期臨床試驗證明了其安全性和改善血糖水平（空腹、餐后和糖化血紅蛋白A1c）、減少胰島素需求和改善IR的能力。

骨髓（BM-MSC）是T2DM臨床試驗中最廣泛使用的MSC來(lái)源。人臍帶組織來(lái)源的MSC（HUC-MSC）與其他常見(jiàn)的MSC類(lèi)型相比具有更大的分化潛力，是T2DM試驗中第二常用的MSC。脂肪來(lái)源的MSCs (AD-MSC) 也已被利用，但很少有臨床試驗將AD-MSC應用于治療2型糖尿病。

重要的是，MSCs療法還顯示出治療2型糖尿病并發(fā)癥的前景，例如糖尿病腎病 (DN)、糖尿病足潰瘍、勃起功能障礙和糖尿病周?chē)窠?jīng)病變。DN是終末期腎病 (ESKD) 的最常見(jiàn)原因，盡管最近治療取得了進(jìn)展，但仍缺乏治愈方法。

最近，對糖尿病腎病新型基質(zhì)細胞療法 (NEPHSTROM) 研究的中期評估顯示，抗CD362抗體選擇的同種異體BM-MSCs減緩了腎功能衰退的年平均速度，并改善了12名患有進(jìn)行性DKD的患者的循環(huán)免疫細胞狀況。

我們正在美國進(jìn)行的臨床試驗旨在評估AD-MSCs (NCT04869761)和BM-MSCs (NCT05362786)在DN和其他腎臟疾病中的安全性、劑量和早期療效。

糖尿病足潰瘍是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是非創(chuàng )傷性下肢截肢的最常見(jiàn)原因。大量小樣本臨床研究證實(shí)，同種異體和自體MSC療法均能有效促進(jìn)潰瘍愈合，降低截肢率。然而，需要大規模試驗來(lái)進(jìn)一步證實(shí)MSC療法對糖尿病足潰瘍的療效。

2021年，第一項人體研究證明了同種異體華通氏膠衍生MSCs (WJ-MSCs) 在治療糖尿病勃起功能障礙患者中的耐受性、安全性和有效性。MSC療法顯著(zhù)改善了國際勃起功能指數和勃起硬度評分，沒(méi)有觀(guān)察到嚴重不良事件。

目前在ClinicalTrials.gov上注冊的MSC治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的臨床試驗列于表1。

04間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全性

MSCs通常通過(guò)靜脈或動(dòng)脈（腎臟或胰腺）輸注輸送至2型糖尿病患者，劑量范圍為1×105至15×107個(gè)細胞。盡管動(dòng)脈輸注具有固有優(yōu)勢，但技術(shù)挑戰和潛在風(fēng)險可能會(huì )限制其廣泛應用。MSCs輸注相關(guān)的潛在副作用包括呼吸或過(guò)敏不良事件。還報告了其他輕微癥狀，如發(fā)燒、短暫自限性惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、上呼吸道感染和輕微低血糖。

總體而言，不良反應通常并不令人望而卻步，MSCs治療2型糖尿病被認為相對安全。長(cháng)期令人擔憂(yōu)的并發(fā)癥（包括腫瘤發(fā)生、免疫原性和異位組織形成）很少見(jiàn)，并且尚未報告惡性腫瘤。

05干細胞治療糖尿病的研究進(jìn)展

干細胞治療2型糖尿病的研究在近年來(lái)取得了顯著(zhù)的進(jìn)展，以下是一些關(guān)鍵的突破和治療方法：

干細胞來(lái)源自體再生胰島移植：海軍軍醫大學(xué)上海長(cháng)征醫院和中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心的研究團隊在Cell Discovery雜志上發(fā)表了最新研究成果。通過(guò)創(chuàng )新性地利用患者的血液PBMC重編程為自體iPSC細胞，進(jìn)一步誘導成為內胚層干細胞(ENSC)，最終在體外再造胰島組織(E-Islet)。這項技術(shù)已經(jīng)成功治愈了一位患有25年糖尿病歷史的患者，該患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對胰島素的依賴(lài)，并且已經(jīng)持續了33個(gè)月。

干細胞來(lái)源胰島細胞移植：北京大學(xué)干細胞研究中心與天津市第一中心醫院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導多潛能干細胞分化的胰島細胞移植手術(shù)。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

間充質(zhì)干細胞回輸：間充質(zhì)干細胞回輸被證明可以明顯改善1型及2型糖尿病患者的血糖代謝紊亂，恢復受損胰島的胰島素分泌。多項已經(jīng)完成或正在進(jìn)行的臨床I/II期試驗均提示，間充質(zhì)干細胞回輸可以有效逆轉糖尿病患者的高血糖，重塑胰島功能，且無(wú)明顯不良反應的發(fā)生。例如，一項雙盲研究中，使用間充質(zhì)干細胞移植后，28名1型糖尿病患者近2年內C肽水平的持續改善。

供體來(lái)源胰島細胞移植治療糖尿病獲批上市：美國時(shí)間2023年6月28日，FDA批準了首個(gè)針對1型糖尿病患者的細胞療法上市。這是CellTrans公司開(kāi)發(fā)的同種異體胰島細胞療法——lantidra，被批準用于治療反復發(fā)生嚴重低血糖，強化糖尿病管理和教育后仍無(wú)法接近目標糖化血紅蛋白的1型糖尿病患者。

這些進(jìn)展表明，干細胞與再生醫學(xué)在治療糖尿病方面有著(zhù)巨大的潛力和前景，盡管目前的絕大多數研究仍處于臨床試驗階段，但成功的案例為未來(lái)的應用提供了希望。

06基于間充質(zhì)干細胞治療的局限性

盡管基于MSC的2型糖尿病治療取得了重大進(jìn)展，但仍存在一些挑戰。由于MSC活力差和再生活性降低，將其移植到受傷組織中治療效果不佳。糖尿病會(huì )破壞多種干細胞功能，包括動(dòng)員、分化、遷移和分泌。

因此，糖尿病環(huán)境中有害的微環(huán)境可能會(huì )影響MSC的功能。其他考慮因素包括選擇自體或同種異體MSC治療，因為同種異體來(lái)源可能引發(fā)低水平免疫反應，而自體來(lái)源可能降低細胞功能。還需要確定最佳MSC來(lái)源、劑量、給藥途徑、頻率和干預時(shí)間，以提高臨床試驗的效力并就最佳方案達成共識。即使是從同一來(lái)源分離的MSC之間的異質(zhì)性和批次間差異也限制了反應預測。

此外，對MSC長(cháng)期安全性的擔憂(yōu)仍未得到解決，應予以監測。重要的是，MSC成本是一個(gè)必要的考慮因素，并且高度依賴(lài)于組織來(lái)源、供體來(lái)源、制造方法、儲存、分配、細胞給藥方案和給藥途徑。為了解MSC療法的益處，成本效益分析表明，鈉/葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑最具成本效益，但MSC在治療DN患者方面比常規治療效果更好，因為延遲進(jìn)展為ESRD可以增加終生益處。

迄今為止，美國FDA尚未批準MSC用于任何適應癥。不過(guò)，韓國、日本、伊朗和印度的監管機構已報告批準了MSC用于糖尿病的治療。

在這些市場(chǎng)中，MSC批準的治療費用可能在5,000-200,000美元之間。值得注意的是，由于存在潛在風(fēng)險（例如感染、財務(wù)剝削、嚴重不良事件），通常不鼓勵干細胞旅游。最后，要接受這種療法，需要進(jìn)行更多研究來(lái)闡明和定義MSC在T2DM中激活的治療機制。

07專(zhuān)家意見(jiàn)

間充質(zhì)干細胞療法固有的局限性在很大程度上是可以解決的。干細胞工程學(xué)的進(jìn)步，包括基于納米顆粒的輸送系統、CRISPR/Cas9編輯和組織工程學(xué)方法，可改善間充質(zhì)干細胞的特性，調節其細胞因子和生長(cháng)因子，并提高基于間充質(zhì)干細胞的干預措施的療效和安全性。

治療前對細胞或患者進(jìn)行預處理可能會(huì )延長(cháng)間充質(zhì)干細胞在暴露于糖尿病環(huán)境的組織中的存活時(shí)間和功能。要建立間充質(zhì)干細胞治療的標準方案，闡明其有益作用的機制，并確保間充質(zhì)干細胞在T2DM中的存活，還需要廣泛的研究和更長(cháng)的隨訪(fǎng)期。

因此，間充質(zhì)干細胞療法有望徹底改變2型糖尿病的多管齊下的治療方法，為未來(lái)更有效、個(gè)性化和可持續的治療策略鋪平道路。希望間充質(zhì)干細胞工程技術(shù)能加快發(fā)展，在保證安全性的同時(shí)提高療效，使其更接近患者。

參考資料：Yang, N., Hickson, L. J., & Lerman, L. O. (2024). Stem cell therapy for type-2 diabetes: keeping the pedal to the metal to deliver translation to the clinic. Expert Opinion on Biological Therapy. https://doi.org/10.1080/14712598.2024.2422358

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