腎臟疾病是當前主要的健康問(wèn)題，在全球的發(fā)病率越來(lái)越高。慢性腎功能衰竭是在腎功能受損多年后出現的，這為應用新型治療方法延緩或阻止疾病進(jìn)展打開(kāi)了一扇暫時(shí)的窗口。
間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）具有免疫調節、抗炎和促進(jìn)再生的特性，這激發(fā)了人們將其用于細胞再生療法的興趣。然而，目前MSC療法臨床轉化的障礙之一是MSC制造協(xié)議缺乏標準化和協(xié)調性，這目前阻礙了研究間的可比性。
目前，已經(jīng)完成了幾項早期臨床試驗，還有許多臨床試驗正在進(jìn)行中，以探索間充質(zhì)干細胞在多種腎病中的安全性和有效性。
曙光已現！未來(lái)克服這3大障礙，間充質(zhì)干細胞治療腎病將迎來(lái)新希望！
本文總結了在間充質(zhì)干細胞治療腎臟疾病的作用機制，并全面回顧了間充質(zhì)干細胞在治療一系列腎臟病理臨床試驗中的應用，以及目前間充質(zhì)干細胞治療腎病所需要突破的障礙。
01間充質(zhì)干細胞與腎臟疾病的概述
一般來(lái)說(shuō)，根據損傷持續時(shí)間，腎臟疾病可細分為急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD)。AKI被描述為腎功能突然下降，而CKD則是在腎小球濾過(guò)率和白蛋白尿持續多年后出現的。雖然它們最初被認為是兩個(gè)獨立的疾病，但現在很明顯它們之間存在內在聯(lián)系：
AKI后的適應不良修復會(huì )導致CKD進(jìn)行性發(fā)展，同時(shí)患有CKD的患者更容易發(fā)生AKI，從而導致腎功能惡化。
CKD往往無(wú)癥狀，其進(jìn)行性會(huì )導致惡性循環(huán)，最終導致腎衰竭或終末期腎病 (ESRD)。在晚期CKD診斷時(shí)，腎功能已下降到生理儲備范圍之外，并被診斷為腎衰竭。盡管在理解AKI和CKD的病理生理學(xué)方面取得了重大進(jìn)展，但目前的治療和藥理學(xué)方法僅提供支持性治療來(lái)處理和管理潛在的并發(fā)癥。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞及其衍生副產(chǎn)物（主要是旁分泌信號和細胞外囊泡 (EV)）已成為治療急性和慢性腎損傷的新型細胞療法。在此，本節回顧了越來(lái)越多的臨床前和臨床證據，這些證據表明MSC在腎臟損傷后的恢復中具有潛在作用。
02間充質(zhì)干細胞在腎臟疾病中的作用機制
間充質(zhì)干細胞由于其具有抑制炎癥和啟動(dòng)組織再生的能力，在過(guò)去十年中得到了廣泛的研究。通過(guò)與免疫細胞相互作用發(fā)揮免疫調節和抗炎作用，以及抗凋亡、抗纖維化和基質(zhì)重塑因子的旁分泌，是MSC介導的腎臟保護和再生的主要機制?(圖1)。
MSCs在治療多種腎病方面的有效性已在臨床前模型中得到廣泛研究，并顯示出有希望的結果。
在腎臟層面，MSCs增強內源性修復機制，通過(guò)抑制細胞凋亡和氧化應激提供細胞保護，促進(jìn)血管保存和再生，減少腎臟纖維化并減少免疫細胞浸潤，從而創(chuàng )造抗炎和促再生環(huán)境。
在系統層面，MSCs抑制先天和適應性免疫系統的促炎活動(dòng)，增強耐受性Treg和M2巨噬細胞的擴增，同時(shí)抑制M1巨噬細胞、單核細胞、樹(shù)突狀細胞以及T和B淋巴細胞。
間充質(zhì)干細胞在急性腎損傷中的作用
研究表明在幾種急性腎損傷的體內模型中，輸注間充質(zhì)干細胞可減少腎小管損傷、促進(jìn)血管生成、減少氧化應激和炎癥、促進(jìn)促調節和抗炎表型，從而改善腎功能。
間充質(zhì)干細胞在慢性腎損傷和終末期腎病中的作用
CKD是由于功能失調的炎癥狀態(tài)導致的持續腎臟損傷和瘢痕形成。損傷的持續存在往往是由于高血壓、腎結石和多種潛在疾病，如糖尿病、系統性紅斑狼瘡或腎小球病變以及新發(fā)AKI的發(fā)展。無(wú)論最初的損傷是什么，整個(gè)疾病過(guò)程中發(fā)生的加劇的腎臟纖維化反應都會(huì )引起形態(tài)學(xué)改變，并帶來(lái)生理和功能后果。因此，發(fā)展為ESRD是不可避免的。
間充質(zhì)干細胞在慢性腎損傷和終末期腎病中的作用主要體現在以下幾個(gè)方面：
多向分化潛能：間充質(zhì)干細胞能夠在特定的微環(huán)境下分化為腎臟細胞，如腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞等，參與腎臟組織的修復和再生。
自我更新能力：間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)分泌生長(cháng)因子等信號分子，刺激內源性腎臟細胞的增殖和分化，促進(jìn)腎臟的自我修復。
免疫調節功能：間充質(zhì)干細胞可以抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞的活化和增殖，減少炎癥反應對腎臟的損傷。
旁分泌作用：間充質(zhì)干細胞可以分泌多種細胞因子（如血管內皮生長(cháng)因子、肝細胞生長(cháng)因子等），這些細胞因子具有促進(jìn)血管生成、抗細胞凋亡、抗纖維化等作用，有助于修復受損的腎臟組織。
歸巢作用：間充質(zhì)干細胞可以在體內定向遷移到受損的腎臟組織，發(fā)揮治療作用。
綜上所述，間充質(zhì)干細胞通過(guò)多種機制在慢性腎損傷和終末期腎病中發(fā)揮治療作用，為患者帶來(lái)了新的治療希望。
03間充質(zhì)干細胞療法在腎病中的臨床轉化
上述有希望的臨床前結果已促成早期臨床研究，這些研究旨在研究基于MSC的療法在多種腎臟病理中的安全性和有效性。
根據clinicaltrials.gov上注冊的研究匯編數據，自2008年以來(lái)共注冊了54項研究。我們搜索的主要結果總結在圖2中，并在表1中進(jìn)行了擴展，這些結果概述了MSC在腎臟疾病中的臨床應用，突出了組織來(lái)源和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)特征方面的異質(zhì)性。
本次搜索的結果表明，MSC最常用于改善腎移植手術(shù)的結果（31.5%），目的是誘導同種異體移植耐受性或盡量減少免疫抑制藥物的使用。其他試驗集中于MSC在狼瘡性腎炎 (24%)、AKI (14.8%)、糖尿病腎病 (13%) 和CKD/ESRD (16.7%) 中的腎臟保護潛力 (圖2A )。然而，針對這些疾病的MSC療法尚未進(jìn)入后期臨床試驗和市場(chǎng)授權 (圖2B)。
圖2：腎臟疾病臨床試驗的描述性數據，比較每種疾病的試驗次數(A)、研究的臨床階段(B)及其狀態(tài)(C)。(D,E)說(shuō)明所有研究中細胞和供體來(lái)源的異質(zhì)性，而(F,G)描繪了多年來(lái)細胞和供體來(lái)源偏好的變化。(H–J)說(shuō)明不同疾病環(huán)境中與輸注 MSC 劑量(H)、輸注頻率(I)和輸送途徑選擇(J)相關(guān)的方案差異。
間充質(zhì)干細胞與腎移植
由于MSC具有免疫特權特性，因此將其與RRT聯(lián)合使用以促進(jìn)移植物耐受性并控制宿主免疫系統，希望能夠增強免疫抑制療法的停用或減少使用，并增強器官功能。
在一項規模小得多的試驗中，五名腎移植受體在手術(shù)后3-5天接受了來(lái)自已故捐贈者的第三方MSCs輸注。6個(gè)月的安全性中期報告顯示，沒(méi)有出現移植排斥反應，但對共用腎臟和MSC捐贈者有一定程度的免疫力。
盡管迄今為止描述的研究中沒(méi)有治療相關(guān)的嚴重不良事件。
到目前為止，總共有八項臨床試驗已經(jīng)完成并公布了結果，另外九項尚未完成或沒(méi)有公開(kāi)結果（圖3）。研究之間的主要差異在于細胞來(lái)源和給藥方案，以及輸注時(shí)間和頻率（圖3）。
腎移植、急性腎損傷、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病和狼瘡性腎炎臨床試驗中MSC產(chǎn)品多樣化的示意圖，包括細胞來(lái)源和供體來(lái)源，以及臨床變量，如遞送途徑和臨床階段。
間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷
在探索MSCs在心臟術(shù)后AKI后恢復腎功能的安全性和有效性方面，人們進(jìn)行了有限的嘗試，并且得到了相應的結果。
一項探索性I期試驗研究了在開(kāi)胸手術(shù)后患有幾種潛在合并癥且極有可能發(fā)生AKI的患者中輸注同種異體BM-MSCs的安全性和可行性。前五名患者的結果表明，預防性輸注MSCs是安全的，避免了術(shù)后腎功能減退，減少了住院時(shí)間和再入院率。此外，患有潛在CKD的患者在16個(gè)月的隨訪(fǎng)后腎功能穩定，沒(méi)有病情進(jìn)展。
隨著(zhù)再生醫學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，人們正在開(kāi)發(fā)新的策略，將基于細胞的療法與尖端生物醫學(xué)設備相結合。在此背景下，一項I期研究正在考察一種名為SBI-101（美國 Sentien Biotechnologies, Inc.）的生物制劑/設備組合產(chǎn)品的安全性和耐受性。該產(chǎn)品將血漿置換裝置與同種異體BM-MSC相結合，旨在調節炎癥和促進(jìn)組織修復。將在接受持續性腎臟替代治療 (NCT03015623) 的AKI患者中測試使用低劑量和高劑量MSC的兩個(gè)實(shí)驗隊列。
此外，第二項I/II期試驗（NCT04445220）旨在探索在出現AKI的COVID-19患者中使用同一設備的情況。
間充質(zhì)干細胞治療慢性腎損傷和終末期腎病
常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) 是一種遺傳性疾病，其特征是多個(gè)器官中囊腫逐漸形成和增大，對腎臟有嚴重影響。在一小部分ADPKD患者中，自體BM-MSC輸注是安全的，且耐受性良好，盡管沒(méi)有改善腎功能。
動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管病是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的原因，并因血管化不足和缺血導致腎功能惡化。目前基于血流恢復的治療方法已被證明無(wú)法在腎臟受損后恢復。一項I期研究的結果顯示，輸注自體AT-MSC后，皮質(zhì)灌注增加，腎臟缺氧減少，表明MSCs通過(guò)改善炎癥環(huán)境和增強血管生成特性發(fā)揮有益作用。
有趣的是，不僅MSC，其副產(chǎn)品也在接受CKD測試。2016年，Nassar等人將來(lái)自CB-MSC的MSC衍生細胞外囊泡注入CKD患者體內。靜脈輸注可顯著(zhù)改善腎功能，提高血液中免疫調節細胞因子的水平。盡管這項研究尚處于初步階段，但它為基于來(lái)自培養MSC的EV的新策略打開(kāi)了一扇新窗口，具有開(kāi)發(fā)無(wú)細胞療法的潛力。
間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病
糖尿病腎病 (DN) 是終末期腎衰竭的最常見(jiàn)原因。
在澳大利亞開(kāi)展的一項多中心、隨機、安慰劑對照、劑量遞增研究中，在晚期DN患者隊列中測試了兩種劑量同種異體BM-MSC產(chǎn)品rexlemestrocel-L (Mesoblast Inc.) 的安全性。未報告與治療相關(guān)的不良事件，且患者在12周后顯示腎功能改善的趨勢。
美國18個(gè)不同中心對2型糖尿病患者開(kāi)展的類(lèi)似I期研究顯示在輸注最高劑量12周后糖基化血紅蛋白下降。雖然使用了相同的MSC制劑和劑量，但在澳大利亞隊列中未觀(guān)察到血糖控制的改善。
兩項研究都表明，向糖尿病患者輸注MSC是安全且耐受性良好的；然而，他們的研究結果進(jìn)一步證實(shí)了MSC移植的治療效果可能在很大程度上受疾病階段影響。
正在進(jìn)行的試驗結果可能能夠證實(shí)MSC在恢復腎功能和潛在改善DN患者生化變化方面的提示性作用。
間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎
系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是失去對自身抗原的免疫耐受性，影響全身組織。狼瘡性腎炎 (LN) 是最常見(jiàn)的臨床表現。
考慮到MSC能夠促進(jìn)耐受性環(huán)境并調節免疫系統，已有13項臨床試驗探討了BM-或UC-MSC對LN患者的安全性和有效性。在這種特殊情況下，由于患者來(lái)源的BM-MSC的免疫調節特性受損且衰老加劇，治療主要基于同種異體細胞產(chǎn)品 (圖3)。
成功試驗的結果顯示，血清IFNγ水平是MSC治療效果的預測性生物標志物。IFNγ還被證實(shí)能夠刺激IDO水平，并且通過(guò)上調耐受性樹(shù)突狀細胞，在UC-MSC調節先天免疫系統方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
到目前為止，已有6項注冊試驗，其中已進(jìn)行或正在對同種異體BM-或UC-MSCs輸注進(jìn)行治療狼瘡性腎炎的安全性和有效性探索性研究。
04目前間充質(zhì)干細胞治療腎病需要克服的障礙
1、目前MSC療法臨床轉化的障礙之一是MSC制造協(xié)議缺乏標準化和協(xié)調性，這目前阻礙了研究間的可比性。研究表明，細胞培養加工變量會(huì )對MSC表型和功能產(chǎn)生重大影響，而且這些變量在不同的實(shí)驗室中差異很大。此外，MSC群體內的異質(zhì)性是另一個(gè)障礙。
2、此外，MSC可能從多個(gè)來(lái)源分離，這為結果的比較評估增加了另一個(gè)變量。現在越來(lái)越多的文獻強調MSC根據組織來(lái)源具有獨特和獨特的屬性，并且捐贈者、年齡、性別和潛在疾病等特征可能會(huì )改變MSC的治療效果。在開(kāi)發(fā)細胞治療產(chǎn)品時(shí)必須考慮這些變量。
3、制定MSC制造的最佳擴大策略對于確保產(chǎn)品質(zhì)量、最大限度地降低成本和生產(chǎn)時(shí)間以及避免潛在風(fēng)險至關(guān)重要。理想情況下，必須在開(kāi)發(fā)的早期階段仔細考慮和確定最佳擴大策略，因為在生物工藝工作流程的后期進(jìn)行更改將需要重新優(yōu)化和驗證，這可能會(huì )對治療成本產(chǎn)生重大的長(cháng)期影響。
05結論和未來(lái)展望
雖然細胞療法領(lǐng)域不斷發(fā)展，在過(guò)去幾十年中，間充質(zhì)干細胞一直是治療腎病臨床試驗中使用的干細胞的首選來(lái)源。最近，同時(shí)同種異體來(lái)源已成為臨床研究領(lǐng)域的有力候選者。理想情況下，同種異體的“現成”MSC產(chǎn)品會(huì )受到青睞，尤其是在交付時(shí)間至關(guān)重要的急性腎病環(huán)境中。
目前間充質(zhì)干細胞治療腎病，迫切需要強有力的臨床指南和特征明確的治療產(chǎn)品，以提供更安全、有效和有效的MSC療法，從而改善臨床結果。
主要參考資料：Calcat-i-Cervera S, Sanz-Nogués C and O’Brien T (2021) When Origin Matters: Properties of Mesenchymal Stromal Cells From Different Sources for Clinical Translation in Kidney Disease. Front. Med. 8:728496. doi: 10.3389/fmed.2021.728496
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