慢性腎病是成年人死亡和發(fā)病的最常見(jiàn)原因之一，治療方法有限，包括各種藥物和腎臟替代療法。腎移植是治療慢性腎病的黃金標準治療選擇；盡管如此，重要的缺點(diǎn)包括缺乏足夠的活體或已故捐贈者，術(shù)前和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，包括手術(shù)并發(fā)癥、感染并發(fā)癥和藥物引起的不良反應。

慢性腎臟病治療新方向：自體腎臟細胞移植的機制解析與臨床應用全景

最新的臨床前和體外研究表明，從患病腎臟獲得的腎細胞有可能轉化為功能齊全的腎細胞，這導致了一種稱(chēng)為自體選擇性腎細胞移植的新型治療選擇[1]。

盡管研究自體選擇性腎細胞移植的效率和不良反應的臨床研究有限，但毫無(wú)疑問(wèn)是有希望的。顯然，未來(lái)需要對來(lái)自各種病因的慢性腎病患者進(jìn)行大規模研究，以更好地確定自體選擇性腎細胞移植的治療潛力。在這篇敘述性綜述中，我們的目的是評估腎自體干細胞治療在慢性腎病管理中的作用。

腎臟病的現狀與挑戰

慢性腎病 (CKD) 是一種主要的醫學(xué)合并癥，估計在成年人口中的患病率為13.4%，大多數患者被歸類(lèi)為CKD3期，并被列為全球十大最常見(jiàn)死亡原因之一，2017年約有120萬(wàn)人死于該病。此外，每年有120萬(wàn)人死于心血管疾病，2530萬(wàn)人因心血管疾病調整后壽命損失可歸因于腎功能受損。由于大多數患者被歸類(lèi)為CKD3期，因此存在逆轉損傷或預防向終末期腎病 (ESRD) 進(jìn)展的治療窗口。

已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種治療方案，包括飲食和生活方式的改變、藥物療法如血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEi)、血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)、腎素抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白 (SGLT-2) 抑制劑和促紅細胞生成素刺激劑以及腎臟替代療法，而腎移植是目前治療CKD的合適人選的最佳治療方案。

不幸的是，盡管治療方法取得了進(jìn)展，但仍有相當一部分CKD患者發(fā)展為可能需要腎臟替代療法的 ESRD，并且大多數患者由于患者合并癥或缺乏合適的供體而無(wú)法接受腎移植。此外，腎移植與多種不良事件有關(guān)，包括手術(shù)相關(guān)事件、腎血管事件、排斥反應、免疫抑制相關(guān)事件以及對供體的潛在風(fēng)險。

在這篇敘述性評論中，我們的目標是評估一種在CKD管理中具有很高前景的新型治療方法，即腎自體干細胞療法，以及假設的潛在病理生理機制。

干細胞治療腎病的作用機制

腎單位再生潛力

臨床前研究表明，腎小球的腎小管成分在缺血再灌注損傷等急性損傷后具有再生能力。盡管再生組織來(lái)源假說(shuō)涉及骨髓源性細胞，但最新證據支持腎內源性再生機制。近期研究發(fā)現，位于腎小囊壁層的一類(lèi)上皮細胞表達干細胞標志物CD24、CD133及轉錄因子Oct-4、Bmi-1，且無(wú)特定譜系標記（圖1）。將此類(lèi)細胞注射至急性腎損傷（AKI）小鼠模型后，通過(guò)氨基肽酶A、Na/H交換體、水通道蛋白AQP1/AQP3等標志物表達證實(shí)，其可逆轉腎小管結構損傷并恢復功能。另有研究顯示，急性腎小管壞死后存活的上皮細胞是再生主要來(lái)源。

間充質(zhì)干細胞作用機制

間充質(zhì)干細胞通過(guò)外泌體和微泡介導細胞再生、免疫調節及促血管生成等多重功能。外泌體攜帶細胞因子、蛋白質(zhì)及RNA（mRNA/miRNA/rRNA）。在A(yíng)TP耗竭誘導的AKI體外模型中，腎小管細胞對干細胞微泡的高攝取可下調促凋亡miRNA并恢復細胞增殖。大鼠AKI模型證實(shí)，干細胞來(lái)源的胞外囊泡可促進(jìn)組織再生與腎功能恢復，同時(shí)上調腎毛細血管密度、抑制纖維化與氧化應激（如核因子E2相關(guān)因子-2表達降低）。該療法在藥物性腎病及腎血管疾病中也展現潛力，例如人臍帶干細胞外泌體能通過(guò)抑制凋亡/炎癥通路減輕順鉑誘導的AKI損傷。

糖尿病腎病治療探索

鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病大鼠模型顯示：干細胞治療組腎功能穩定（對照組出現蛋白尿惡化），病理僅見(jiàn)輕微腎小管擴張，而對照組存在硬化/系膜擴張等嚴重改變。盡管移植干細胞在腎組織內駐留率低，但功能保護與MAPK通路分子（p38/ERK/p-JNK）下調相關(guān)，伴隨TNF-α/TGF-β抑制及VEGF/Bcl-2上調。

療效優(yōu)化策略

實(shí)施干細胞療法時(shí)需要考慮的另一個(gè)重要方面是，此類(lèi)細胞在受體組織和循環(huán)中的存活率低，這可能會(huì )限制其療效。針對干細胞存活率低的問(wèn)題，預處理策略可提升療效。使用14S,21R-diHDHA預處理間充質(zhì)干細胞，可通過(guò)激活PI3K-Akt通路增強細胞活性，促進(jìn)肝細胞生長(cháng)因子/IGF-1分泌，同時(shí)減少TNF-α/ROS釋放，顯著(zhù)改善腎組織再生。類(lèi)似效果也見(jiàn)于S-亞硝基-N-乙酰青霉胺、褪黑素等預處理方案。

自體選擇性腎細胞在腎臟疾病治療中的應用

臨床研究進(jìn)展

目前針對慢性腎臟?。–KD）的干細胞療法臨床研究有限，但自體腎細胞治療顯示出延緩甚至逆轉病程的潛力。關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題聚焦于：病變腎臟細胞能否作為有效治療來(lái)源？臨床前研究證實(shí)，病變與健康腎臟細胞均表達相同標志物（AQP-1/E-cadherin等足細胞標記物WT-1/nephrin），且具有相似的細胞間連接結構與轉運功能（圖2），提示病變來(lái)源細胞可能具備再生潛力。

安全性驗證

2016年，一項I期研究納入了7名患有3-4期CKD的II型糖尿病患者，主要探討了通過(guò)腹膜后腹腔鏡方法進(jìn)行自體選擇性腎細胞移植 (ASRCT) 的安全性[2]。

這項I期臨床試驗顯示，經(jīng)腹膜后腹腔鏡實(shí)施的自體選擇性腎細胞移植術(shù)（ASRCT）未顯著(zhù)改善腎功能指標（血肌酐、eGFR等），且24個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現eGFR統計學(xué)顯著(zhù)惡化（p<0.05）。盡管治療相關(guān)嚴重不良事件（傷口感染、出血等）發(fā)生率高達57%，但均與手術(shù)操作而非細胞移植直接相關(guān)。

療效探索

2022年，另一項針對22名糖尿病腎病患者的研究（中位隨訪(fǎng)24個(gè)月）表明，自體選擇性腎細胞移植可顯著(zhù)改善年度eGFR下降斜率（從-4.63提升至-0.169 ml/min/1.73m2/年，p=0.015），同時(shí)抑制甲狀旁腺激素升高（p=0.04）及蛋白尿進(jìn)展（p=0.001）。高應答組患者腎細胞RET酪氨酸激酶受體表達水平顯著(zhù)升高，提示潛在療效預測標志物[3]。

療效制約因素

然而，首先必須認識到導致腎臟病變中此類(lèi)干細胞下調和功能障礙的因素。這些因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、促炎狀態(tài)、活性氧、內皮功能障礙、尿毒癥和患者的合并癥。這些因素很可能干擾移植的干細胞并導致其活力和功能下降。

未來(lái)方向

目前有多項臨床試驗正在進(jìn)行中，旨在研究干細胞療法對腎臟疾病患者的安全性、有效性和不良反應。

盡管大多數正在進(jìn)行的臨床試驗都集中于A(yíng)SCRT對糖尿病腎臟疾病的影響（NCT05286853、NCT05099770、NCT05018416、NCT03270956、NCT02836574），但很少有研究關(guān)注先天性泌尿系統異常等其他疾?。∟CT04115345）。

此外，目前已有多項研究探討間充質(zhì)干細胞、臍帶干細胞或脂肪組織干細胞對CKD（NCT05512988、NCT03321942、NCT05018845、NCT05362786、NCT02933827）及多囊腎?。∟CT02166489）的影響，以及骨髓干細胞介導療法對CKD的影響（NCT01152411、NCT05042206、NCT02195323、NCT01876017）。

總之，腎自體干細胞移植療法在 CKD 患者中的作用已顯示出良好的臨床前和臨床數據。然而，干細胞療法的有效性和不良反應特征尚未在大規模臨床試驗或基于人群的研究中得到證實(shí)。我們相信，隨著(zhù)正在進(jìn)行的臨床試驗的完成和未來(lái)大規模臨床研究的實(shí)施，腎自體干細胞療法有可能成為CKD管理中一種改變游戲規則的方法。

參考資料：

[1]:Copur, S., Yavuz, F., Covic, A.?et al.?A review on renal autologous cell transplantation: an investigational approach towards chronic kidney disease.?Int Urol Nephrol?55, 2539–2544 (2023). https://doi.org/10.1007/s11255-023-03574-5

[2]:Stenvinkel P, Wadstr?m J, Bertram T, Detwiler R, Gerber D, Brismar TB, Blomberg P, Lundgren T. Implantation of Autologous Selected Renal Cells in Diabetic Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4-Clinical Experience of a “First in Human” Study. Kidney Int Rep. 2016 Jul 16;1(3):105-113. doi: 10.1016/j.ekir.2016.07.001. PMID: 29142919; PMCID: PMC5678666.

[3]:Stavas J, Filler G, Jain D, Ludlow J, Basu J, Payne R, Butler E, Díaz-González de Ferris M, Bertram T. Renal Autologous Cell Therapy to Stabilize Function in Diabetes-Related Chronic Kidney Disease: Corroboration of Mechanistic Action With Cell Marker Analysis. Kidney Int Rep. 2022 Apr 21;7(7):1619-1629. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.014. PMID: 35812284; PMCID: PMC9263255.

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