概述：自2015年以來(lái)，中國正在實(shí)施新的監管制度，對干細胞醫學(xué)實(shí)踐的翻譯進(jìn)行嚴格審查。新的治理模式正在加強，以遏制未經(jīng)證實(shí)的干細胞治療產(chǎn)品的營(yíng)銷(xiāo)。
本文首先簡(jiǎn)要回顧干細胞研究與發(fā)展的歷史，然后重點(diǎn)介紹過(guò)去幾年干細胞轉化研究的政策和國家級指南。本研究揭示了中國干細胞臨床轉化取得的主要進(jìn)展和相關(guān)挑戰的幾個(gè)關(guān)鍵觀(guān)察結果。鑒于干細胞或基于干細胞的治療產(chǎn)品已被視為生物“藥物”，本研究將有助于更好地了解中國干細胞轉化研究的方法。
1、介紹
干細胞似乎受到廣泛關(guān)注，并且對干細胞或基于干細胞的治療產(chǎn)品的臨床轉化抱有很高的期望。有兩種不同類(lèi)型的干細胞，胚胎干細胞 (ESC) 和成體干細胞。
胚胎干細胞是最具多能性的干細胞，主要來(lái)源于胚泡的內細胞團，胚泡是早期植入前胚胎。
成體干細胞是未分化的干細胞，存在于發(fā)育后的全身各種組織中，如骨髓、血液、骨骼肌、脂肪組織、皮膚、肝臟以及新生兒組織，如胎盤(pán)相關(guān)臍帶、羊膜和絨毛膜。從機制上講，干細胞的主要治療作用源于它們?yōu)槭軗p/功能失調細胞的再生創(chuàng )造干細胞生態(tài)位微環(huán)境的能力。已經(jīng)在多種疾病或醫學(xué)病癥中觀(guān)察到使用干細胞治療的益處，包括心肌病、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、自身免疫性疾病、骨關(guān)節炎和軟骨修復、纖維化疾病、脊髓損傷。干細胞在未來(lái)的醫學(xué)中顯示出巨大的前景。
然而，也值得注意的是，可用的臨床數據顯示干細胞應用取得了積極、消極或混合的結果。由于安全問(wèn)題，臨床試驗經(jīng)常失敗。例如，在之前的一項病例系列研究中，三名年齡相關(guān)性黃斑變性患者在玻璃體內注射自體脂肪組織來(lái)源的干細胞后出現了致盲性視覺(jué)結果。本研究中的一名患者（患者1）在一年的隨訪(fǎng)后失去了視力，因為雙眼沒(méi)有光感。因此，迄今為止，基于干細胞的藥物治療尚未建立，并且在干細胞醫學(xué)實(shí)踐的轉化方面做出了相當大的努力。
中國的干細胞研究從什么時(shí)候開(kāi)始的？
中國的干細胞或干細胞相關(guān)研究可以追溯到1960年代，當時(shí)中國胚胎學(xué)家童地周開(kāi)始了核移植研究。這些研究由Tong及其同事進(jìn)行，旨在介紹早期發(fā)育階段的海洋物種克隆生物的細胞核轉移技術(shù)，并于1963年以中文發(fā)表在中文期刊上。此后，克隆育種技術(shù)在魚(yú)類(lèi)等動(dòng)物中的應用在中國迅速增加。二十年后，根據國家戰略需求，中國將通過(guò)各種科技項目發(fā)起和支持干細胞研究與開(kāi)發(fā)。
早在1986年，中國就批準了國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃），由科技部 (MOST) 指導開(kāi)發(fā)關(guān)鍵的生物、農業(yè)和制藥技術(shù)。863計劃實(shí)施以來(lái)，在我國高技術(shù)研究開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，尤其是生物技術(shù)整體研究中發(fā)揮了重要作用。
1997年，中國政府大力加強基礎研究，組織了國家重點(diǎn)基礎研究計劃（973計劃）。973計劃由科技部實(shí)施，重要的是，它以人為本，開(kāi)展不同科學(xué)領(lǐng)域的基礎研究，包括生物技術(shù)研究領(lǐng)域。863和973計劃都在推動(dòng)中國干細胞科學(xué)發(fā)展方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。
2006年，中國啟動(dòng)并實(shí)施了《國家中長(cháng)期科技發(fā)展規劃綱要（2006-2020年）》（15年）。生物技術(shù)，包括以干細胞為基礎的人體組織工程技術(shù)，是八個(gè)前沿技術(shù)領(lǐng)域之一，被列為優(yōu)先領(lǐng)域。國家自然科學(xué)最高學(xué)術(shù)機構中國科學(xué)院課題組分析了干細胞生物學(xué)和再生醫學(xué)的發(fā)展趨勢，描繪了干細胞再生醫學(xué)的宏偉藍圖，近期目標（2010-2020)、中期目標(2021-2030)、長(cháng)期目標(2031-2050) 。不出所料，盡管干細胞在再生醫學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)仍有諸多障礙需要克服，但前景可期。
在過(guò)去的幾年里，干細胞研發(fā)取得的進(jìn)展一直推動(dòng)著(zhù)中國臨床轉化醫學(xué)的發(fā)展。
本論文重點(diǎn)介紹了引起人們關(guān)注的干細胞臨床轉化研究治理的幾個(gè)要點(diǎn)以及中國過(guò)去6年的主要進(jìn)展。簡(jiǎn)要回顧歷年干細胞領(lǐng)域政策法規的重頭戲，簡(jiǎn)述我國為加快干細胞研發(fā)監管路徑而出現的雙軌制監管新體制2015年以來(lái)，配合政策加強監管，本研究亦為說(shuō)明目前干細胞臨床研究2015年以來(lái)中國當局批準的項目以及在 clinicaltrials.gov上注冊的干細胞臨床試驗，可以代表干細胞醫學(xué)實(shí)踐轉化的現狀和進(jìn)展。事實(shí)上，在2015年之前，中國還沒(méi)有衛生和藥品主管部門(mén)批準的臨床研究項目。
最后，本研究揭示了與中國干細胞醫學(xué)實(shí)踐的臨床轉化相關(guān)的最新進(jìn)展和幾個(gè)關(guān)鍵觀(guān)察結果以及可操作的建議。本研究中提供的材料有助于更好地理解中國的干細胞研究和臨床轉化方法。
2、政策和影響
2015年前中國臨床干細胞研究監管規則
此前，由于缺乏明確的國家政策和干細胞治理不力，中國干細胞科學(xué)的臨床研究進(jìn)展會(huì )被推遲。2003年之前，中國還沒(méi)有在ClinicalTrials.gov注冊的干細胞臨床試驗。此后，越來(lái)越多的中國干細胞臨床研究在該網(wǎng)站注冊。程等在中國進(jìn)行了一項關(guān)于再生醫學(xué)的觀(guān)察性研究，發(fā)現從2005年到2015年，ClinicalTrials.gov上新注冊的干細胞試驗總數每年都在增加。
Kabat及其同事分析了2004年至2018年間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞（MSCs）這一多能干細胞的臨床試驗趨勢，并展示了在不同國家中中國開(kāi)展的臨床試驗數量最多。值得注意的是，此類(lèi)干細胞的生物學(xué)特性仍存在激烈爭議，MSCs的功能定義應進(jìn)一步明確。由于2015年之前中國對干細胞臨床研究和不受監管的干細胞療法的管理不善，一些診所直接向個(gè)體接受者出售未經(jīng)證實(shí)的干細胞干預。
因此，中國對干細胞臨床研究和應用的管理方式經(jīng)常受到社交媒體和國際科學(xué)界的批評。未經(jīng)證實(shí)和未經(jīng)批準的干細胞干預可能存在潛在的不安全性，并存在不可預見(jiàn)的風(fēng)險，這威脅到干細胞臨床轉化研究的進(jìn)展。未經(jīng)證實(shí)的干細胞產(chǎn)品的商業(yè)推廣可能是一個(gè)全球性問(wèn)題，不僅在中國而且在包括美國在內的許多其他國家都存在。
早些時(shí)候，中國中央政府發(fā)布了官方道德準則，人類(lèi)胚胎干細胞 (ESC) 倫理指導原則，用于人類(lèi)ESC研究，2003年。最近，中國出臺了各種政策/指南來(lái)規范和促進(jìn)干細胞研究和臨床轉化。
2015年以來(lái)加強監管的政策
雖然干細胞研究為未來(lái)的治療提供了令人興奮的希望，但它也帶來(lái)了倫理和社會(huì )問(wèn)題。2015年至2019年，國家藥品監督管理局（NMPA）（前身為國家食品藥品監督管理總局（CFDA））和中國國家衛生健康委員會(huì )（NHC）實(shí)施了一系列進(jìn)步政策，以加強對干細胞轉化研究的監管。中國國家衛生和計劃生育委員會(huì )（NHFPC）（于2018年更名為 NHC）與CFDA聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理指導文件》，自2015年7月20日起施行。
根據新指導意見(jiàn)，三甲醫院可開(kāi)展干細胞臨床申請。三甲醫院通常隸屬于大學(xué)或學(xué)術(shù)機構，是中國集醫療、教學(xué)培訓和科學(xué)研究于一體的最高等級醫院。
國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局還聯(lián)合成立了學(xué)術(shù)倫理委員會(huì )，為干細胞臨床研究提供技術(shù)和倫理指導。授權的三甲醫院應該有兩個(gè)委員會(huì )，這些委員會(huì )對當地的干細胞應用進(jìn)行初步審查和評估。隨后，國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局于2015年7月31日聯(lián)合發(fā)布了干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前和臨床研究的指導意見(jiàn)草案。
2015年加強監管的指導意見(jiàn)要求至少30年，特別是干細胞臨床在中國的研究和應用，盡管更早的監管工作是在1993年衛生部藥品監督管理局發(fā)布人體細胞治療和基因治療臨床研究質(zhì)量控制要點(diǎn)。
根據2015年的規定，特別值得注意的是，基于干細胞的產(chǎn)品、正在實(shí)施藥品準入雙軌監管體系，在單軌上，定義為上市需要的生物新藥在臨床試驗的基礎上獲得NMPA的批準。另一方面，對干細胞治療的安全有效的臨床研究支持研究性新藥或生物制劑許可申請?；诟杉毎呐R床研究和干細胞治療產(chǎn)品批準的雙軌監管系統模型總結在圖1中。
2015年的規定和雙軌制監管機制可能為提高我國干細胞研究和臨床轉化提供新的國家戰略。然而，該草案仍存在激烈爭議，人們對2015年規定和雙軌制監管機制的一致性和穩定性感到擔憂(yōu)（見(jiàn)下文）。
新的治理和監管模式正在加強，以遏制未經(jīng)證實(shí)的干細胞治療產(chǎn)品的營(yíng)銷(xiāo)。運行模式參照干細胞臨床研究和干細胞治療產(chǎn)品審批雙軌制監管。NMPA：國家藥品監督管理局。
隨后，中國國家衛生健康委于2019年3月29日發(fā)布了《體細胞療法臨床研究與轉化申報管理（征求意見(jiàn)稿）》。最新的法規草案提出，安全有效的體細胞療法可在嚴格審查下進(jìn)入臨床應用。國際干細胞研究協(xié)會(huì ) (ISSCR) 擔心法規草案有可能直接向消費者提供不安全的干預措施。
因此，ISSCR于2019年5月20日向中國NMPA發(fā)送了一份聲明，要求對各種問(wèn)題進(jìn)行一系列評論。ISSCR表示，該法規草案與國際標準有重大差異，并建議治療用途干細胞及干細胞制品在臨床試驗完成后安全有效檢測的基礎上。例如，條例草案第10條規定允許部分醫院提供推測性干細胞干預治療疾病的安全有效檢測，在干細胞臨床研究中是有限且不充分的。因此，ISSCR建議中國根據國際準則協(xié)調其法規，以便在上市前嚴格測試安全性和有效性。目前，很少有基于干細胞的治療方法被證明是安全有效的，并在臨床上常規使用。
3、雙軌制監管政策下的干細胞臨床轉化
中國主管部門(mén)批準的干細胞臨床研究項目
2015年的法規和雙軌制監管制度被提議用于中國的干細胞臨床應用。一方面，新法規限制了提供未經(jīng)證實(shí)的干細胞治療的診所。另一方面，一流的三級醫院對進(jìn)入干細胞臨床實(shí)踐有嚴格的限制。2020年末全國共有三級醫院2996家，其中三甲醫院1580家。
截至2021年10月，約130家三甲醫院獲國家衛健委和國家藥監局授權開(kāi)展干細胞臨床研究。本節簡(jiǎn)要概述了六年的搜索，迄今為止已確定了總共100個(gè)臨床研究項目。這些項目在2015年法規實(shí)施后已獲得衛生和藥品主管部門(mén)的批準。這些臨床研究項目的總結如表1所示。
從表中可以看出，干細胞或干細胞衍生的治療產(chǎn)品用于治療各種疾病和醫學(xué)狀況，包括腦和神經(jīng)系統疾病、心臟病、糖尿病、肝病、肺病、血液病、關(guān)節炎和炎癥。特別值得注意的是，在這100個(gè)臨床研究項目中，9個(gè)人類(lèi)ESC相關(guān)研究正在進(jìn)行中，其中3個(gè)研究是在ESCs誘導成MSCs后進(jìn)行的，3個(gè)是上皮干細胞，2個(gè)是M/CAStem細胞（人ESC衍生的免疫和基質(zhì)調節細胞）和1轉化為神經(jīng)干細胞。
在中國clinicaltrials.gov注冊的干細胞臨床試驗
此外，為了探索中國干細胞臨床轉化研究的最新進(jìn)展，本研究還對正在進(jìn)行或已完成的臨床試驗進(jìn)行了重要分析。本研究共列舉了自2015年法規發(fā)布以來(lái)（2015年7月20日起）在clinicaltrials.gov注冊的中國干細胞療法臨床試驗共205項，非干細胞療法除外試驗（圖2A）。在這些研究中，有129項試驗使用間充質(zhì)干細胞來(lái)治療各種疾病或醫學(xué)障礙。此外，已經(jīng)注冊了20項使用基于MSCs的治療產(chǎn)品或生物工程MSCs的試驗，包括7項使用MSCs衍生外泌體的試驗，3項使用MSCs條件培養基的試驗，以及10項使用生物材料支架技術(shù)提高干細胞治療特性的試驗。有26項臨床試驗正在使用造血干細胞定期進(jìn)行。
自雙軌制監管政策實(shí)施以來(lái)，中國共有205項干細胞臨床試驗在clinicaltrials.gov上注冊（A）。在這些試驗中，只有8項（3.90%）III期（B）和12項（5.85%）中國干細胞IV期（C）臨床試驗已在ClinicalTrials.gov上確定。在III期和IV期試驗中，不同類(lèi)型的干細胞用于治療多種疾病或病癥。
臨床試驗通常在I-IV期進(jìn)行，III期和IV期研究通常需要回答安全有效的臨床應用的重要問(wèn)題。至于III期和IV期臨床試驗，只有8項（3.90%）正在進(jìn)行III期（圖2B）和12項（5.85%）IV期臨床試驗（圖2C），有趣的是，大多數正在進(jìn)行利用造血干細胞的III期和IV期試驗，以驗證它們在治療血液癌癥、移植物抗宿主病、貧血和其他血液疾病方面的安全性和有效性（圖2B和圖2C）。
其中，一項正在進(jìn)行的 III 期試驗 (NCT05290545) 是通過(guò)使用外周血干細胞聯(lián)合骨髓干細胞治療血液惡性腫瘤進(jìn)行的。正在積極研究使用臍帶來(lái)源的 MSCs 治療移植物抗宿主病的另一項III期試驗 (NCT04738981)，并且正在進(jìn)行另一項III期試驗 (NCT03386708) 以測試臍帶來(lái)源的MSCs的安全性和有效性用于子宮損傷的治療性修復。
clinicaltrial.gov記錄的中國人類(lèi)胚胎干細胞臨床試驗
由于有關(guān)胚胎研究的關(guān)鍵科學(xué)和倫理問(wèn)題，本研究強調還收集了在中國用胚胎干細胞治療疾病的臨床試驗（表2）。這些試驗是用人類(lèi)胚胎干細胞衍生的細胞進(jìn)行的，以治療多種疾病或醫學(xué)病癥，包括黃斑營(yíng)養不良/退化、半月板損傷、帕金森氏病、卵巢功能不全、COVID-19等。事實(shí)上，中國還沒(méi)有注冊的使用胚胎干細胞的臨床試驗2015年之前在 ClinicalTrials.gov上?；旧?，從臨床研究結果在clinicaltrials.gov上的公布來(lái)看，使用ESC的治療益處尚無(wú)定論。
| 識別號碼 | 地位 | 研究題目 | 細胞來(lái)源 | 疾病/狀況目標 | 治療結果 | 階段 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT02749734 | 未知 | 人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細胞視網(wǎng)膜下移植治療黃斑變性疾病的臨床研究 | 胚胎干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮細胞 | 斯塔加特黃斑營(yíng)養不良 | 潛在的治療相關(guān)不良事件 | 一/二 |
| NCT02755428 | 未知 | 視網(wǎng)膜色素上皮細胞視網(wǎng)膜下移植治療老年性黃斑變性病 | 來(lái)自胚胎干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮 | 干性年齡相關(guān)性黃斑變性 | 一年隨訪(fǎng)時(shí)的安全性和耐受性 | 一/二 |
| NCT03046407 | 未知 | 人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮治療干性年齡相關(guān)性黃斑變性病 | 來(lái)自胚胎干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮 | 干性年齡相關(guān)性黃斑變性 | 一年隨訪(fǎng)時(shí)的安全性和耐受性 | 一/二 |
| NCT03119636 | 未知 | 人胚胎干細胞來(lái)源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病的安全性和有效性研究 | 來(lái)自胚胎干細胞的神經(jīng)前體細胞 | 帕金森病 | 潛在的治療相關(guān)不良事件 | 一/二 |
| NCT03839238 | 未知 | hESC衍生的MSC樣細胞治療半月板損傷的安全性觀(guān)察 | 源自ESC的MSC樣細胞 | 半月板損傷 | 潛在的治療相關(guān)不良事件 | 一/二 |
| NCT03877471 | 主動(dòng)，不招人 | 原發(fā)性卵巢功能不全女性間充質(zhì)干細胞樣細胞移植 | 源自ESC的MSC | 原發(fā)性卵巢功能不全 | 不適用 | 我 |
| NCT03944239 | 未知 | 臨床人胚胎干細胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細胞視網(wǎng)膜下移植治療色素性視網(wǎng)膜炎的安全性和有效性 | 胚胎干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮細胞 | 視網(wǎng)膜色素變性 | 潛在的治療相關(guān)不良事件 | 我 |
| NCT03973021 | 取消 | 非常小的胚胎樣干細胞治療勃起功能障礙 | 非常小的類(lèi)胚胎干細胞 | 器質(zhì)性勃起功能障礙 | 不適用 | 一/二 |
| NCT03975101 | 取消 | 非常小的胚胎樣干細胞治療膝骨關(guān)節炎 | 非常小的類(lèi)胚胎干細胞 | 膝關(guān)節骨性關(guān)節炎 | 不適用 | 一/二 |
| NCT03976206 | 取消 | 用于面部皮膚抗衰老的極小胚胎樣干細胞 | 非常小的類(lèi)胚胎干細胞 | 皮膚炎癥 | 不適用 | 一/二 |
| NCT03985462 | 取消 | 用于卵巢的非常小的胚胎樣干細胞 | 非常小的類(lèi)胚胎干細胞 | 卵巢早衰 | 不適用 | 一/二 |
| NCT04331613 | 未知 | CAStem 治療伴有/不伴有 ARDS 的嚴重 COVID-19 的安全性和有效性 | 人類(lèi)胚胎干細胞衍生的M細胞 (CAStem) | 有或沒(méi)有 ARDS 的嚴重 COVID-19 | 治療相關(guān)不良事件 | 一/二 |
干細胞治療COVID-19的臨床試驗
干細胞在緊急時(shí)刻對COVID-19的管理產(chǎn)生了臨床興趣。已經(jīng)探索了干細胞或干細胞衍生的治療產(chǎn)品來(lái)對抗新型傳染病。中國有11項臨床試驗在clinicaltrials.gov上注冊，使用不同的干細胞來(lái)源治療COVID-19（表3)。其中，鑒于間充質(zhì)干細胞的旁分泌活性和免疫調節功能等獨特的治療特性，進(jìn)行了10項臨床試驗以測試MSC或MSC衍生的治療產(chǎn)品（MSC 衍生的外泌體）在治療COVID-19患者中的安全性和有效性。同時(shí)，有一項試驗通過(guò)使用人類(lèi)ESC衍生的免疫和基質(zhì)調節細胞來(lái)控制疾病。目前，從NIH PubMed.gov收集到的中國已發(fā)表的干細胞干預臨床研究只有9篇（表4）。值得注意的是，從臨床研究中收集的臨床數據不足以支持干細胞管理對COVID-19患者的強大益處。
| 識別號碼 | 招聘情況 | 研究題目 | 治療劑 | 狀況/疾病 | 狀態(tài)/階段 | 參與人數 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT04371601 | 主動(dòng)，不招人 | 間充質(zhì)干細胞治療2019新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性 | 間充質(zhì)干細胞 | COVID-19肺炎 | 1 | 60 |
| NCT04346368 | 尚未招聘 | 骨髓間充質(zhì)干細胞治療2019冠狀病毒病 (COVID-19) 重癥患者 | 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 1/2 | 20 |
| NCT04339660 | 招聘中 | 人間充質(zhì)干細胞治療COVID-19肺炎的臨床研究 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 1/2 | 30 |
| NCT04336254 | 招聘中 | 同種異體人牙髓間充質(zhì)干細胞治療重癥COVID-19患者的安全性和有效性研究 | 同種異體人牙髓干細胞 | 新冠肺炎 | 1/2 | 20 |
| NCT04331613 | 未知 | CAStem 治療伴有/不伴有ARDS的嚴重 COVID-19的安全性和有效性 | 鑄鐵 | COVID-19/急性呼吸窘迫綜合征 | 1/2 | 9 |
| NCT04293692 | 取消 | 2019新型冠狀病毒感染的肺炎患者的治療 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 不適用 | 0 |
| NCT04288102 | 完全的 | 用人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞治療嚴重的冠狀病毒病2019 (COVID-19) | UC-間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 2 | 100 |
| NCT04276987 | 完全的 | 間充質(zhì)干細胞外泌體吸入治療重癥新型冠狀病毒肺炎的初步臨床研究 | MSCs衍生的外泌體 | 新冠肺炎 | 1 | 24 |
| NCT04273646 | 尚未招聘 | 人臍帶間充質(zhì)干細胞治療重癥COVID-19的研究 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 不適用 | 48 |
| NCT04269525 | 招聘中 | 臍帶 (UC) 來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療2019新型冠狀病毒 (nCOV) 肺炎 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 2 | 16 |
| NCT04252118 | 招聘中 | 間充質(zhì)干細胞治療感染COVID-19的肺炎患者 | 間充質(zhì)干細胞 | 新冠肺炎 | 1 | 20 |
| 疾病/狀況 | 干細胞來(lái)源 | 給藥途徑 | 學(xué)習類(lèi)別 | 治療效果 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|
| 嚴重的COVID-19 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸液 | 試點(diǎn)和對照研究 | 安全性和有效性 | [42] |
| 中度和重度 COVID-19 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸液 | 第一階段 | 安全和耐受 | [43] |
| 嚴重的COVID-19 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸液 | 第三階段 | 安全且可能有效 | [44] |
| 嚴重的COVID-19 | 牙髓干細胞 | 靜脈輸液 | I/II 期協(xié)議 | 不適用 | [45] |
| 嚴重的COVID-19 | MB-MSCs | 靜脈輸液 | 第一階段 | 死亡率顯著(zhù)降低，MSCs 組死亡率為 7.69%，對照組為 33.33% | [46] |
| 嚴重的COVID-19 | UC-間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸液 | 二期 | 一年隨訪(fǎng)時(shí)臨床改善 | [47] |
| COVID-19伴肺纖維化 | hESC-IMRCs | 靜脈輸液 | 第一階段 | 安全性和臨床癥狀的改善 | [48] |
| 嚴重的COVID-19 | hWJC | 靜脈輸液 | 案例報告 | 改善臨床癥狀 | [49] |
| COVID-19肺炎 | 間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸液 | 試點(diǎn)案例系列研究 | COVID-19肺炎的改善 | [50] |
如上所述，此處提供作為原材料的數據，以便更好地了解中國正在進(jìn)行的干細胞臨床轉化和產(chǎn)業(yè)化方法（見(jiàn)下文）。一般而言，盡管過(guò)去幾年在該領(lǐng)域做出了臨床努力，但干細胞的治療益處目前尚無(wú)法獲得。
4、增加干細胞研發(fā)資金
繼續了解干細胞研究這一快速發(fā)展領(lǐng)域的政策法規和進(jìn)展，本研究已擴展到分析中國政府對干細胞研究和開(kāi)發(fā)的資金支持。863和973計劃都為支持我國干細胞研究和發(fā)展奠定了堅實(shí)的科技基礎。
國家自然科學(xué)基金委（NSFC）對干細胞研究和臨床應用的投入從2000年到2014年逐年增加，這可能會(huì )加速干細胞研發(fā)的進(jìn)程。國家自然科學(xué)基金是此類(lèi)工作的主要國家資金來(lái)源。
1997-2019年，國家自然科學(xué)基金資助8050個(gè)干細胞項目，耗資37億元人民幣（約合5.76億美元）。中國于2014年設立的國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（NKPs）特別關(guān)注關(guān)鍵和戰略技術(shù)，并在三到五年的研究期內支持社會(huì )福利和民生領(lǐng)域的研發(fā)。2016年和2017年的年度電話(huà)會(huì )議中，包括干細胞研發(fā)在內的NKP共計42項。
為緊跟監管政策要求，近十年來(lái)，國家通過(guò)“五年規劃”等多種渠道，加速向干細胞科學(xué)及應用領(lǐng)域投入大量資金，以引導國家社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展。此前，中國在2011年至2015年的“十二五”期間對干細胞研究的投資約為30億元人民幣（約合4.35億美元）。
繼上一個(gè)五年計劃之后，2016-2020年的“十三五”計劃重點(diǎn)關(guān)注海洋學(xué)、腦科學(xué)和干細胞等研究領(lǐng)域。在第十三個(gè)五年計劃期間，中國有一個(gè)名為“干細胞和轉化研究”的計劃，在干細胞研究和開(kāi)發(fā)方面的預算約為30億元人民幣（約合4.35億美元）。
中國政府將在“十四五”期間（2021-2025年）將基礎研究投入提高到研發(fā)總支出的8%左右。我們認為，在2021年至2025年的當前五年計劃中，干細胞研究經(jīng)費投入將大幅增加。
| 資助組織或計劃 | 時(shí)間或創(chuàng )立時(shí)期 | 資助金額（百萬(wàn)美元） |
|---|---|---|
| 國家自然科學(xué)基金委 | 1997–2019 | 約576個(gè)（支持8050個(gè)干細胞項目） |
| 十二五規劃 | 2011–2015 | 約435 |
| 十三五規劃 | 2016–2020 | 約435 |
| “十四五”規劃 | 2021–2025 | 約占研發(fā)總支出的8% |
5、我國干細胞轉化研究的主要進(jìn)展與成果
近年來(lái)，中國干細胞轉化研究取得了長(cháng)足的進(jìn)步。中國在具有高度科學(xué)和臨床意義的領(lǐng)域取得的主要進(jìn)展如下所述。
首先，組織工程和新型干細胞技術(shù)的應用表明了干細胞療法的發(fā)展。例如，如上所述，干細胞臨床研究正在探索源自MSC的外泌體和條件培養基以及用作支架的生物材料。理論上，由于干細胞的大小，MSCs的物理特性可能對干細胞輸注體內后的遷移和植入有嚴格的限制，從而影響其治療效果。外泌體和條件培養基含有多種治療分子從MSCs中獲得的外泌體和條件培養基的應用可以避免細胞相關(guān)的問(wèn)題。眾所周知，生物材料支架方法可以改善干細胞（例如 MSC）的治療特性。
其次，為增強中國的國際競爭力，中國政府實(shí)施了多項優(yōu)惠政策，吸引海外知名科學(xué)家參與該領(lǐng)域的國際合作，吸引海外華人人才回流。例如，近十年來(lái)，國家級的海外精英人才計劃在中國不斷發(fā)展，如萬(wàn)人計劃、新百人計劃、青年長(cháng)江學(xué)者計劃等。海外科學(xué)家和海歸作為新的動(dòng)力源，在國際科技合作中發(fā)揮著(zhù)重要作用，以產(chǎn)生更具影響力的干細胞研究。
三是國內在該領(lǐng)域創(chuàng )建的優(yōu)質(zhì)干細胞研究中心和一流實(shí)驗室越來(lái)越多。同樣，一大批干細胞公司也在中國迅速成立。比如，目前中國大城市周邊有很多干細胞庫，這些干細胞庫公司未來(lái)會(huì )涉足干細胞產(chǎn)業(yè)。這些研究實(shí)驗室和公司聚集了該領(lǐng)域的許多國家級科學(xué)家和干細胞界的海外精英。中國科學(xué)家和海歸不遺余力地在該領(lǐng)域開(kāi)展高水平活動(dòng)，為干細胞臨床轉化和產(chǎn)業(yè)化發(fā)揮了重要作用。
第四，過(guò)去幾年中國研究和科學(xué)家對國際出版物的貢獻顯著(zhù)增加。
根據美國科學(xué)信息研究所的數據，2000-2019年，中國在全球科學(xué)期刊中基礎、臨床前和臨床研究的發(fā)表數量（56913篇）排名第二。然而，關(guān)于中國研究出版物的質(zhì)量仍然存在爭議。
第五，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，中國已經(jīng)發(fā)展了自己的干細胞技術(shù)，例如在胚胎干細胞領(lǐng)域。如上所述，在撰寫(xiě)本文時(shí)，在中國注冊的臨床試驗有12項涉及人類(lèi)ESC研究，而全球同一領(lǐng)域的試驗有33項（https://clinicaltrials.gov/）。
截至2019年6月，我國ESCs領(lǐng)域專(zhuān)利申請9292件，授權246件。由于中國創(chuàng )建的ESCs線(xiàn)越來(lái)越多，2020年，中國修訂了《專(zhuān)利審查指南》與人類(lèi)胚胎干細胞的可專(zhuān)利性相關(guān)，它明確定義了在受精后14天內使用人類(lèi)胚胎干細胞衍生的人類(lèi)胚胎的發(fā)明或創(chuàng )造，無(wú)需體內和體外發(fā)育。
最后，還提到了我國在干細胞研究領(lǐng)域取得的進(jìn)步成就，并舉幾個(gè)有代表性的例子進(jìn)一步說(shuō)明了這一重要問(wèn)題。中國科學(xué)院曾在媒體上報道，科學(xué)家和醫生利用人臍帶間充質(zhì)干細胞成功修復了中國女性受損的卵巢，并幫助她生下了一個(gè)健康的寶寶。通過(guò)干細胞治療修復生殖器官，或將給不孕女性帶來(lái)新的希望。
此外，中國科學(xué)院中國國家干細胞資源中心 (NSCRC) 成立于2007年，是多能干細胞研究領(lǐng)域的國際合作伙伴。NSCRC現在已經(jīng)儲備了400多個(gè)人類(lèi)胚胎干細胞系用于基礎和轉化研究。此外，人造組織或類(lèi)器官工程是與干細胞相關(guān)的一個(gè)新領(lǐng)域，在中國的再生醫學(xué)領(lǐng)域正在發(fā)展。2011年至2019年，國家自然科學(xué)基金已在中國資助了45個(gè)與肝、腦、腸、心、子宮、卵巢、腎和肺等不同器官相關(guān)的類(lèi)器官項目。表6總結了中國在該領(lǐng)域取得的主要進(jìn)展和成就。
| 干細胞研發(fā)的科學(xué)領(lǐng)域 | 主要進(jìn)展和成就的一些例子 |
|---|---|
| 先進(jìn)的干細胞技術(shù) | (1)組織工程在干細胞轉化研究（例如，被視為支架或細胞表面工程的新型生物材料）和人造組織或類(lèi)器官工程中的應用(2)在該領(lǐng)域獲得更多專(zhuān)利許可（例如，人類(lèi)胚胎干細胞的可專(zhuān)利性）(3)基因組編輯和干細胞改造等。 |
| 國際合作 | (1)吸引海外科學(xué)家合作和華僑華人回國政策(2)胚胎干細胞領(lǐng)域的國際合作 |
| 基礎設施項目和干細胞設施 | (1)更多優(yōu)質(zhì)干細胞研究中心和領(lǐng)域內打造的頂級實(shí)驗室(2)眾多干細胞庫(3)用于轉化研究的胚胎干細胞系制備和儲備資源中心 |
| 創(chuàng )新的干細胞療法 | (1)具有先進(jìn)干細胞技術(shù)的新興創(chuàng )新干細胞療法(2)改進(jìn)的治療方法，例如外泌體和條件培養基衍生干細胞（例如 MSC）的應用，以及在干細胞臨床研究中用作支架的生物材料 |
| 國際科學(xué)貢獻 | (1)發(fā)表的干細胞科學(xué)論文的年增長(cháng)率(2)ESCs領(lǐng)域的國際合作等 |
| 研發(fā)人員 | 中國科學(xué)家和海歸 |
| 增加資金和注冊臨床研究的數量 | (1)研發(fā)資金的增長(cháng)和支持的眾多項目(2)廣泛的疾病或醫療條件的臨床研究顯著(zhù)增加 |
盡管人們熱切希望有一天能夠以干細胞為基礎，安全有效地治療各種人類(lèi)疾病和醫療狀況，但由于干細胞在體內功能特性的不確定性，中國轉化干細胞臨床研究的主要進(jìn)展緩慢輸液后。盡管該領(lǐng)域已取得長(cháng)足進(jìn)展，但該領(lǐng)域尚未取得重大突破，為實(shí)現中國的宏偉目標，干細胞研發(fā)仍面臨諸多挑戰。
6、討論
如前所述，近年來(lái)中國在干細胞轉化研究和干細胞或基于干細胞的治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化方面沒(méi)有取得重大進(jìn)展。轉化率很低，盡管目前正在努力在眾多臨床前和臨床研究中測試干細胞或基于干細胞的產(chǎn)品的安全性和有效性。在歡迎中國在該領(lǐng)域取得進(jìn)展的同時(shí)，本文也強調了未來(lái)干細胞臨床轉化、市場(chǎng)化和產(chǎn)業(yè)化的幾個(gè)重要問(wèn)題。
實(shí)行雙軌制監管政策
人們擔心當前的治理模式能否在未來(lái)遏制提供未經(jīng)證實(shí)的干細胞干預的診所。一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是當地醫院和衛生當局是否有責任遏制干細胞產(chǎn)品的營(yíng)銷(xiāo)或在其所在地區進(jìn)行干預。當地醫院學(xué)術(shù)和倫理委員會(huì )應作為顧問(wèn)，幫助更好地了解國家干細胞臨床研究管理的監管方法和政策。地方衛生部門(mén)在執行國家監管政策方面面臨挑戰。因此，需要注意2015年法規的一致性和穩定性，以及雙軌制監管機制，加強對轉化干細胞臨床研究的監管。
根據國際協(xié)議要求適時(shí)進(jìn)行嚴格監管
鑒于干細胞研究的嚴格管理要求，一些臨床醫生和干細胞研究人員也擔心我國目前的治理模式是否會(huì )限制干細胞臨床研究和創(chuàng )新。一些人提出，中國可以采取更靈活的方式來(lái)加速干細胞治療嚴重疾病的發(fā)展，例如，對末期患者進(jìn)行不受監管的干細胞干預的監管豁免。隨著(zhù)該領(lǐng)域的快速發(fā)展，應及時(shí)修訂強有力的法規，以支持基于國際指南（如ISSCR指南）的干細胞臨床轉化。
例如，如上所述，中國修改了《專(zhuān)利審查指南》2020年重新考慮人類(lèi)ESC相關(guān)發(fā)現的可專(zhuān)利性，明確了人類(lèi)胚胎干細胞在任何發(fā)育階段都不屬于人體。未來(lái)，需要考慮監管問(wèn)題，例如基因組編輯、干細胞修飾、線(xiàn)粒體替代、類(lèi)器官和將干細胞工程化為功能組織。對于干細胞研究和產(chǎn)業(yè)化的全球戰略，迫切需要將中國規范的干細胞政策與國際標準方案相協(xié)調。為縮小中國與西方國家之間的差距，最重要的是，中國臨床醫生和進(jìn)行治療臨床研究的研究人員以及政府管理者應就干細胞相關(guān)爭議問(wèn)題加強國際有效溝通。
立法限制基于干細胞的臨床研究
中國以往的干細胞醫學(xué)實(shí)踐表明，在細胞療法領(lǐng)域對違規行為進(jìn)行處罰是必不可少的。雖然中國一直在對干細胞臨床轉化實(shí)施嚴格管理，即雙軌監管政策，但中國仍然缺乏專(zhuān)門(mén)針對干細胞使用的法律授權。這是我國干細胞干預管理反復調整的主要原因。
目前，干細胞或基于干細胞的治療產(chǎn)品在中國已被視為生物“藥物”，但干細胞存在于合法性的灰色地帶。因此，相關(guān)立法對明確轉化干細胞或干細胞相關(guān)研究勢在必行，盡管干細胞干預受制于中國藥品監督管理法。這將有助于加強中國干細胞臨床研究、市場(chǎng)化和產(chǎn)業(yè)化的國家監管水平。沒(méi)有干細胞的法律地位，警告和懲罰似乎被忽視，未經(jīng)證實(shí)的干細胞治療的市場(chǎng)將繼續增長(cháng)。
例如，一名年輕女士在一家不受道德準則監管的干細胞診所使用未經(jīng)證實(shí)的干細胞美容產(chǎn)品治療后面部受損。這場(chǎng)悲劇在2022年中央電視臺“3.15秀”中被揭露，這是一個(gè)中國國有電視節目，旨在保護消費者權益。診所提供未經(jīng)批準的基于干細胞的產(chǎn)品，將客戶(hù)置于危險之中，這表明存在需要通過(guò)立法進(jìn)一步克服的機械障礙。
培訓參與干細胞干預的醫生和其他臨床醫生
醫生在干細胞的臨床轉化中起著(zhù)重要作用。然而，中國三甲醫院開(kāi)展干細胞試驗的一些醫生對干細胞的了解不足，無(wú)法評估干細胞產(chǎn)品或干預措施對個(gè)體接受者的安全性和有效性。這些提供干細胞干預的醫學(xué)博士（包括住院醫師和研究員）中的大多數都沒(méi)有在中國接受過(guò)干細胞培訓的經(jīng)驗。需要對干細胞干預的管理程序、倫理和公眾關(guān)注、推進(jìn)干細胞知識和技術(shù)進(jìn)行特殊培訓。
分享從臨床前和臨床結果中獲得的準確科學(xué)信息
關(guān)于未經(jīng)證實(shí)的干細胞產(chǎn)品和干預措施的在線(xiàn)非法廣告數量，中國的一個(gè)混亂現象仍然令人擔憂(yōu)?；颊呋蛳M者可能因虛假和夸大的說(shuō)法而產(chǎn)生誤導。通常，一些患者可能急于求醫而求助于干細胞干預。中國的一些醫生和研究人員有時(shí)會(huì )不恰當地夸大干細胞或干細胞衍生產(chǎn)品的潛在治療效果，而沒(méi)有透露實(shí)際益處和實(shí)際風(fēng)險的事實(shí)。
事實(shí)上，干細胞的治療益處主要依賴(lài)于體外和體內研究。移植患者的長(cháng)期和短期安全性和有效性的臨床數據仍然缺乏。及時(shí)交流準確的信息，無(wú)論是正面的還是負面的，對于干細胞臨床轉化的研發(fā)至關(guān)重要。通常，臨床試驗的負面數據可能不會(huì )公開(kāi)報告，因此，對基于干細胞的干預措施的透明度仍然存在地方或全球倫理問(wèn)題。相應地，存在與干細胞干預相關(guān)的經(jīng)濟利益沖突的醫生和研究人員應在其進(jìn)行的臨床研究中披露任何經(jīng)濟關(guān)系。
7、結論
在過(guò)去的幾年里，中國的干細胞臨床轉化研究正在慢慢平行推進(jìn)，以了解干細胞的治療特性?？梢韵胂?，與幾年前在中國診所銷(xiāo)售的不安全、無(wú)效的實(shí)驗性細胞療法相比，中國在臨床干細胞研究和應用方面取得了監管進(jìn)展。事實(shí)上，未經(jīng)證實(shí)的干細胞干預措施的營(yíng)銷(xiāo)近年來(lái)可能會(huì )大大減少。目前，除常規的造血干細胞外，干細胞或基于干細胞的治療產(chǎn)品作為生物新藥在中國尚無(wú)NMPA批準上市。
過(guò)去六年，中國在干細胞領(lǐng)域還沒(méi)有新的、令人矚目的技術(shù)突破。中國的干細胞臨床轉化仍面臨諸多挑戰。使用干細胞作為臨床常規治療選擇需要仔細評估，這仍然是一個(gè)難以實(shí)現的目標。轉化干細胞臨床研究的未來(lái)既充滿(mǎn)希望又充滿(mǎn)挑戰。
雖然干細胞臨床研究引起了倫理和公眾的關(guān)注，但在中國缺乏營(yíng)銷(xiāo)條件的情況下，似乎可以看出當前監管方式的力度。希望在接下來(lái)的幾年里，監管機制能夠繼續在進(jìn)行轉化干細胞臨床研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項研究強調了干細胞臨床研究是如何通過(guò)雙軌監管政策進(jìn)行監管的。實(shí)施更嚴格的監管制度，以促進(jìn)未來(lái)的干細胞研究，以增加循證生物醫學(xué)。重要的一步是朝著(zhù)干細胞研究的全球標準邁進(jìn)，盡管中國的干細胞研究和臨床轉化還需要克服許多障礙。
【主要參考文獻】
Chenghai Li,Strengthening regulations, recent advances and remaining barriers in stem cell clinical translation in China: 2015–2021 in review,Pharmacological Research,Volume 182,2022,106304,ISSN 1043-6618,
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106304.
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