概述：干/祖細胞已被廣泛評估為心力衰竭（HF）的有前途的治療選擇。大量基于干細胞/祖細胞療法 (SCT) 治療心力衰竭的臨床試驗已顯示出令人鼓舞的結果，但并非沒(méi)有局限性或差異。多組學(xué)、生物信息學(xué)、精準醫學(xué)、人工智能 (AI) 和機器學(xué)習 (ML) 領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)步為干細胞研究和治療開(kāi)發(fā)提供了新的方法和見(jiàn)解。將這些新技術(shù)整合到心力衰竭的干/祖細胞治療中可能有助于解決：

• 1）獲得可靠和高質(zhì)量的治療性前體細胞的技術(shù)挑戰，
• 2）臨床前和臨床研究之間的差異，以及
• 3）個(gè)性化選擇在精準醫學(xué)的背景下，為個(gè)體患者提供最佳的治療細胞類(lèi)型/群體。本文總結了干細胞治療心力衰竭的臨床現狀，為精準醫療和AI/ML時(shí)代計算輔助干細胞移植的發(fā)展提供了新的視角。

干細胞治療心力衰竭的臨床應用：精準醫療和人工智能時(shí)代的新視角

介紹

心力衰竭（HF）通常由長(cháng)期心肌病引起，這是一種慢性進(jìn)行性病理狀況，其特征是心?。葱募。┧ト?、喪失和/或僵硬。如果沒(méi)有適當的干預，心臟泵血能力的累積下降可能會(huì )導致心力衰竭甚至死亡。不幸的是，心力衰竭是不可逆且無(wú)法治愈的，因為人類(lèi)心臟沒(méi)有足夠的先天再生能力來(lái)恢復嚴重的心肌損傷。

心力衰竭已成為全球主要的醫療負擔，它逐漸惡化受影響人群的生理能力，并顯著(zhù)影響他們的生活質(zhì)量。僅在美國，心力衰竭就分別影響約2.5%和1.7%的男性和女性。重要的是，近二十年來(lái)，心力衰竭的年齡調整死亡率從每10萬(wàn)人2.36人顯著(zhù)上升至3.16人。

目前臨床上治療心力衰竭的方案包括血管擴張劑、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑的組合。無(wú)論推薦的藥物治療如何，約5%的心力衰竭患者會(huì )發(fā)展為D期心力衰竭或終末期心臟病，需要心臟移植或使用左心室 (LV) 輔助裝置 (LVAD) 進(jìn)行機械支持。然而，這些針對終末期心力衰竭的先進(jìn)療法都有其各自的局限性。例如，與一般人群相比，用于移植的匹配心臟持續短缺，并且心臟移植受者的心源性猝死發(fā)生率更高。LVAD患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥、出血、動(dòng)力傳動(dòng)系統感染和右心室衰竭的風(fēng)險增加。

因此，對從根本上阻止或逆轉心力衰竭病理進(jìn)展以及從生物學(xué)角度使功能性心肌得以保存和/或再生的替代醫學(xué)方法的需求尚未得到滿(mǎn)足。

干細胞是前體細胞，具有自我更新和分化為各種人體組織中功能成熟的特化細胞（即多能或多能）的能力。在過(guò)去的二十年里，人們在干細胞研究上投入了大量的精力，導致了不同人類(lèi)干細胞/祖細胞類(lèi)型的豐富實(shí)驗室發(fā)現和轉化應用：胚胎干細胞（ESC）、誘導多能干細胞（iPSC）、譜系限制性干細胞或組織特異性干/祖細胞（例如造血干細胞、骨骼肌衛星細胞和腸干細胞）和成體中胚層多能前體細胞（例如間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞）。

因此，許多使用基于干細胞的再生療法治療心力衰竭的人體臨床試驗源于有希望的基礎干細胞研究，并顯示出令人鼓舞的結果（表1）。

在這篇綜述中，我們將總結干細胞治療心力衰竭的現狀、持續的挑戰和可能的解決方案，以及精準醫療和人工智能（AI）時(shí)代基于干細胞的心臟再生醫學(xué)的未來(lái)前景（圖1）。

為了設計下一代個(gè)性化心力衰竭干細胞治療方法，確?？沙掷m的功能和結構恢復，同時(shí)將副作用降至最低，必須將人工智能/機器學(xué)習、生物信息學(xué)和精準醫學(xué)等新成分整合到干細胞研究和治療開(kāi)發(fā)中。新興的簡(jiǎn)化高通量測試平臺，例如類(lèi)器官和芯片上器官疾病模型，可能會(huì )大大縮短臨床前開(kāi)發(fā)階段并加速人體試驗的進(jìn)度。

干細胞治療心力衰竭的臨床范圍

骨髓干細胞治療心力衰竭

2001年，骨髓干細胞（BMSC）首次被移植到缺血性心臟損傷的動(dòng)物模型中，供體細胞被證明可以在心肌梗塞周?chē)鷧^域從頭產(chǎn)生心肌和血管結構。觀(guān)察到的益處很大程度上歸因于供體細胞旁分泌組織營(yíng)養因子，例如VEGF和HGF分別促進(jìn)血管生成和心肌細胞 (CM) 存活。

REGENERATE AMI試驗研究了自體BMMC冠狀動(dòng)脈內輸注對ICM患者的影響。盡管1年隨訪(fǎng)結果令人鼓舞，顯示干預組梗死面積顯著(zhù)減小，心肌挽救指數改善，但5年隨訪(fǎng)并未顯示出臨床結果改善，這表明干預組的短期獲益冠狀動(dòng)脈內BMMC輸注。

間充質(zhì)干細胞治療心力衰竭

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是同種異體STRO-1/STRO-3+細胞，是表達CD73、CD90和CD105的基質(zhì)細胞亞群，可以從骨髓、脂肪和其他組織中提取。

間充質(zhì)干細胞是成體多能前體細胞，具有巨大的心臟修復潛力，因為它們可以很容易地從自體來(lái)源分離出來(lái)并在體外快速擴增。MSC已被證明可以改善多種心臟損傷臨床前動(dòng)物模型的心臟功能。它們對心臟修復的主要作用機制是旁分泌多種組織營(yíng)養因子，通過(guò)血管生成、內皮化、抗炎和抗纖維化刺激細胞修復和再生。間充質(zhì)干細胞直接分化為所需的心臟細胞類(lèi)型（如果有的話(huà)）似乎對先前研究中觀(guān)察到的功能恢復沒(méi)有顯著(zhù)貢獻。

MSC-HF試驗報告稱(chēng)，接受多次心肌內注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療的ICM患者在初次治療后12個(gè)月，左心室收縮末期容積 (LVESV)、EF和心肌質(zhì)量逐漸改善，甚至減少了因心絞痛住院的情況MSC治療組4年后。在1年隨訪(fǎng)中，DREAM-HF試驗表明，單劑量經(jīng)心內膜注射同種異體BM來(lái)源的MSC可以改善治療心力衰竭患者的LVEF、LVESV、LV舒張末期容積 (LVEDV)，MI降低12%高敏CRP升高（≥2mg/L）的患者存在卒中風(fēng)險。這些結果表明間充質(zhì)干細胞治療可以改善心力衰竭患者的臨床結果長(cháng)達數年，特別是對于那些患有全身炎癥的患者。

心球來(lái)源的細胞治療心力衰竭

心球衍生細胞（CDC）的特點(diǎn)是能夠從心臟組織中分離出來(lái)，并在懸浮培養物中形成球體。它們可以充當成體干/祖細胞，并且已被證明可以在SCID米色小鼠中分化為肌細胞和血管細胞。CDC主要通過(guò)釋放旁分泌因子和外泌體來(lái)促進(jìn)心臟修復，從而抑制細胞凋亡并促進(jìn)血管生成和CM增殖。

ALLSTAR試驗評估了疤痕負擔>15%的ICM患者冠狀動(dòng)脈內輸送同種異體CDC的安全性和有效性。6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，MRI顯示干預組的LVESV、LVEDV、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著(zhù)降低，節段圓周應變降低，但其運動(dòng)功能沒(méi)有改善。左室疤痕大小，表明CDC可以在功能上使此類(lèi)患者受益，但不能抗纖維化。

干細胞/祖細胞來(lái)源的外泌體治療心力衰竭

外泌體是攜帶各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和/或RNA的細胞外囊泡，在細胞間通訊中發(fā)揮重要作用。由于旁分泌效應是干/祖細胞介導的心臟修復的重要機制，因此源自含有分泌營(yíng)養因子（例如促血管生成和促存活細胞因子）的細胞的外泌體可能構成直接細胞移植的替代治療方法。例如，源自人類(lèi)iPSC的外泌體對心臟間充質(zhì)基質(zhì)細胞具有增殖和保護作用，影響其轉錄組和蛋白質(zhì)組譜。

（鮑比斯-沃佐維奇等人，2015）通過(guò)心肌內注射遞送的CDC衍生外泌體被證明可以改善豬MI模型的心臟功能并減少疤痕大小。

外泌體治療缺血性心臟的潛在作用機制包括：

• 1）通過(guò)抑制caspase3/7激活和遞送心臟保護性microRNA（miR）（例如miR-21和miR-210）來(lái)減少氧化應激，從而防止心肌再灌注損傷；
• 2）通過(guò)挽救網(wǎng)狀Ca2+ATP酶2a（SERCA-2a）和蘭尼堿受體2（RyR-2）的表達和功能來(lái)增強細胞內鈣穩態(tài)和心肌細胞收縮；
• 3）改善細胞能量代謝和心肌生物能，而不增加心律失常的風(fēng)險。

有趣的是，除了調節免疫反應和炎癥外，免疫細胞衍生的外泌體還促進(jìn)免疫細胞和心肌細胞之間的串擾，從而維持心室功能并促進(jìn)心肌梗死后的心臟修復。

外泌體療法在心力衰竭患者中的??使用仍在研究中，目前臨床應用面臨的挑戰包括外泌體遞送、組織靶向和免疫原性。此外，外泌體可能具有其細胞起源的固有局限性或缺陷，這可能會(huì )影響其治療效果。因此，選擇合適的、健康的干/祖細胞來(lái)源，從中有效提取有益的外泌體是改善基于外泌體的心力衰竭治療的關(guān)鍵。

干細胞在心力衰竭精準醫療中的應用

精準醫學(xué)是醫學(xué)的預期未來(lái)，其中治療將根據患者的遺傳組成、環(huán)境、生活方式和風(fēng)險因素進(jìn)行定制。

干細胞可用于精準醫療中的多種應用：

• 1）干細胞衍生的CM可用于理解或模擬患者特定心臟病的病理生理學(xué)；
• 2) 借助iPSC技術(shù)或基因組編輯工具，可以分別在患者來(lái)源或工程細胞模型中復制由基因突變引起的心臟??；
• 3) 干細胞衍生的心臟細胞模型可用于測試個(gè)體患者個(gè)性化用藥的有效性和安全性；和
• 4) 自體干細胞衍生的心肌細胞可用作個(gè)性化治療工具。

幫助干細胞療法未來(lái)發(fā)展的計算工具

人工智能和機器學(xué)習 (ML) 領(lǐng)域正在迅速擴展，并為各種醫療應用做出貢獻，包括醫學(xué)成像、個(gè)性化醫療和機器人輔助手術(shù)。人工智能驅動(dòng)的決策的例子是算法可以處理環(huán)境和生物輸入的場(chǎng)景，例如培養基、細胞間信號或細胞行為的變化，并根據預定義的參數做出相應的響應。例如，人工智能可以通過(guò)調整人類(lèi)干細胞/祖細胞培養物的條件（例如，注入特定細胞因子以刺激細胞生長(cháng)或添加碳酸氫鹽以維持一致的pH水平）來(lái)自主檢測和維持預定的細胞表型，保持培養質(zhì)量并簡(jiǎn)化常規濕實(shí)驗室任務(wù)。

人工智能分析來(lái)自生物庫、研究數據存儲庫、公共衛生數據庫和醫療保健系統的大型臨床前和臨床數據集的能力對精準醫學(xué)背景下的干細胞療法具有巨大影響。AI/ML可用于以個(gè)性化方式識別常見(jiàn)的基因組特征、個(gè)體遺傳多態(tài)性、疾病相關(guān)突變、形態(tài)模式和/或細胞功能。這種跨學(xué)科知識有助于：

• 1）確定干細胞的發(fā)育階段和成熟度，
• 2) 評估其再生潛力和/或局限性，以及
• 3）預測它們在個(gè)體受試者中的治療效果和/或副作用。

例如，ML算法用于識別生物標志物，以預測患者對BMSC治療的陽(yáng)性反應，使用視頻顯微鏡和圖像分析非侵入性地表征CM，分析藥物對iPSC-CM鈣信號的影響，使用細胞圖像識別有/無(wú)遺傳缺陷的細胞，并識別神經(jīng)干細胞分化。

重要的是，人工智能可以利用來(lái)自單獨研究、廣泛數據集和干細胞生物庫的信息來(lái)創(chuàng )建模型，預測特定疾病狀態(tài)的干細胞治療的結果。這些模型有可能用于增強干細胞增殖、優(yōu)化其在宿主環(huán)境中的功能和/或預測具有特定心肌病表型的個(gè)體的最有效群體。因此，將人工智能/機器學(xué)習整合到干細胞研究中，為推進(jìn)基于前體細胞的心力衰竭治療帶來(lái)了巨大希望：

• 1）促進(jìn)我們在系統水平上對特定心臟病背景下干細胞生物學(xué)的理解；
• 2）改進(jìn)臨床級細胞產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規范；
• 3）為個(gè)體患者建立個(gè)性化治療預測模型（圖1）。

討論

最近大量干細胞治療心力衰竭的臨床試驗已經(jīng)證明了其前景，并大大增加了我們對患者干細胞/祖細胞的行為和工作機制的理解（表1）。

在臨床干細胞研究的下一階段，解決臨床前和臨床研究之間的結果差異并將干細胞治療的范圍擴大到其他形式的心肌?。ɡ缁熁蛐穆墒СＲ鸬男募〔。┲陵P(guān)重要。利用人工智能/機器學(xué)習和計算工具的力量將有助于我們了解干細胞療法的優(yōu)點(diǎn)和局限性，并為在精準和個(gè)性化醫療的背景下正確應用干細胞療法提供系統視角。

參考資料：Chowdhury MA, Zhang JJ, Rizk R and Chen WCW (2024) Stem cell therapy for heart failure in the clinics: new perspectives in the era of precision medicine and artificial intelligence. Front. Physiol. 14:1344885. doi: 10.3389/fphys.2023.1344885

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