帕金森病 (PD) 是由多巴胺水平下降引起的，多巴胺是大腦中產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)，負責維持平穩運動(dòng)和運動(dòng)控制，并影響記憶、愉悅感和動(dòng)機。

在帕金森病中，多巴胺生成細胞的逐漸喪失會(huì )導致帕金森病患者出現一系列運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀，顯著(zhù)影響個(gè)人的生活質(zhì)量、人際關(guān)系和執行某些功能的能力。當一個(gè)人得到正式的帕金森病診斷時(shí)，估計他們已經(jīng)失去了大約一半的多巴胺神經(jīng)元。

目前治療帕金森病的藥物通常包括對癥治療，重點(diǎn)是通過(guò)給予人工形式的多巴胺（例如左旋多巴）來(lái)減輕運動(dòng)癥狀（例如震顫）。然而，目前缺乏專(zhuān)注于阻止帕金森疾病進(jìn)展和解決疾病緩解治療的方法。最近，利用干細胞的治療方法因其創(chuàng )新和有前景的方法而受到關(guān)注，這些方法可以替代和恢復帕金森病患者大腦中逐漸喪失的多巴胺神經(jīng)元。

干細胞治療帕金森病的早期臨床試驗

什么是干細胞？

干細胞可以被認為是我們器官的通用細胞或構建塊。它們是分支并成為所有其他細胞（包括大腦、皮膚和肌肉細胞）的細胞。最近，研究人員開(kāi)始關(guān)注干細胞，作為替代受損或丟失的多巴胺產(chǎn)生細胞的潛在方法。

干細胞有不同的來(lái)源，包括：成體干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞 (iPSC)。成體干細胞遍布全身，它們不斷地替代丟失或受損的細胞。據估計，我們的成體干細胞每天會(huì )再生并替換體內3300億個(gè)細胞（約占體內所有細胞的1%）¹。然而，成體干細胞受到限制，只能替換它們通常居住的器官中的細胞類(lèi)型，而我們大腦中的干細胞的活性不足以替換帕金森病中受損的細胞。

另一方面，胚胎干細胞（ESC）可以在整個(gè)人體（包括腦細胞）中產(chǎn)生任何細胞類(lèi)型，這使得它們成為治療研究的有趣工具。用于研究的ESC來(lái)自體外受精 (IVF) 程序中未使用的胚胎組織（通常會(huì )被破壞）。在將這些細胞用于研究之前，必須滿(mǎn)足道德考慮和廣泛的政府法規，以確保適當的安全性和道德采購²。

誘導多能干細胞 (iPSC)是在實(shí)驗室中通過(guò)從人體組織中提取常用細胞（例如皮膚細胞）并將其轉回干細胞狀態(tài)而產(chǎn)生的干細胞。然后，這些iPSC可用于生成任何細胞類(lèi)型（例如產(chǎn)生多巴胺的細胞）并移植回體內。由于有可能使用患者自身的細胞來(lái)生成iPSC，因此移植細胞的排斥風(fēng)險可能較小。

帕金森氏癥的干細胞療法

多年來(lái)，研究人員一直致力于設計一種有效的帕金森氏癥干細胞療法，其基礎是他們有可能創(chuàng )造出新的、功能性的多巴胺產(chǎn)生細胞來(lái)替代帕金森氏癥中丟失或受損的細胞³。

加拿大帕金森病繼續資助所有治療領(lǐng)域的突破性研究，包括干細胞，例如由拉瓦爾大學(xué)Tiago Cardoso 博士領(lǐng)導的一個(gè)項目，他致力于干細胞基因工程，以改善移植細胞的細胞存活和回路形成⁴。

一些研究小組已經(jīng)開(kāi)發(fā)出在實(shí)驗室中使用胚胎干細胞產(chǎn)生多巴胺前體細胞的療法，這些細胞將安全地植入并以與帕金森病大腦中最初丟失的多巴胺產(chǎn)生細胞相同的方式發(fā)揮作用。

由于ESC在實(shí)驗室中具有自我更新和分裂的能力，因此它們成為用于治療目的的干細胞的有前途的來(lái)源，因為每個(gè)接受治療的患者都需要數百萬(wàn)個(gè)移植細胞。這種方法可以大規模生產(chǎn)多巴胺產(chǎn)生細胞，這些細胞可以在動(dòng)物模型中進(jìn)行測試，以確保細胞在用于人體臨床試驗之前是安全的³。

其他幾個(gè)小組已經(jīng)采取了一種方法，從健康的成人供體細胞（同種異體）或個(gè)人自己的皮膚細胞（自體）開(kāi)始。這些基于iPSC的方法還會(huì )產(chǎn)生多巴胺前體細胞，這些細胞將被移植到帕金森病患者的大腦中。然而，由于使用患者特異性iPSC的個(gè)性化性質(zhì)，該過(guò)程可能更加費力、耗時(shí)且昂貴，一些估計治療一名患者的費用為800,000美元 ^{3, 5}。

任何細胞移植療法的兩個(gè)主要風(fēng)險是：

• 1）仍然保留干細胞樣特征的細胞形成腫瘤的可能性，以及
• 2）移植細胞的排斥。

因此，在將任何細胞移植到患者體內之前，研究人員在實(shí)驗室中實(shí)施嚴格的方法，以確保用于移植的細胞是純多巴胺前體細胞群。為了防止移植細胞的排斥，許多團體都使用免疫抑制藥物至少12個(gè)月³。有趣的是，使用患者自身細胞作為起始材料的移植不需要使用這些免疫抑制藥物，哈佛大學(xué)對一名帕金森病患者的臨床研究成功證明了這^{一點(diǎn) 6}。

早期臨床試驗結果顯示出希望

BlueRock Therapeutics最近公布了一項I期臨床試驗的結果，其中加拿大和美國的12名帕金森病患者接受了低劑量（180萬(wàn)個(gè)細胞）或高劑量（540萬(wàn)個(gè)細胞）干細胞的手術(shù)移植衍生療法稱(chēng)為bemdaneprocel。對這些患者進(jìn)行了一年的隨訪(fǎng)，以評估整體安全性、耐受性和運動(dòng)癥狀的改善。這些患者將繼續接受一年的隨訪(fǎng)。

重要的是，在一年的隨訪(fǎng)期間，據報道沒(méi)有患者出現任何與治療相關(guān)的嚴重不良事件。成像掃描（用于可視化和評估多巴胺活性）還顯示，移植的多巴胺細胞存活并成功植入患者的大腦中。這意味著(zhù)該臨床試驗實(shí)現了其主要目標，即顯示帕金森病患者治療的安全性和耐受性⁷。

還評估了患者運動(dòng)癥狀的改善情況，低劑量組和高劑量組均有所改善，處于“ON”狀態(tài)的時(shí)間更長(cháng)（癥狀得到良好控制），而處于“OFF”狀態(tài)的時(shí)間更少（癥狀?lèi)夯?。接受較高劑量的患者在臨床監測量表上表現出最大的改善。

STEM-PD小組也已在瑞典開(kāi)始了1/2期臨床試驗。他們計劃對8名中晚期帕金森病患者進(jìn)行細胞移植手術(shù)。首先，將給4名患者注射低劑量（700 萬(wàn)個(gè)細胞），并監測6-10個(gè)月的安全性，然后再對第二組4名高劑量患者（1420萬(wàn)個(gè)細胞）進(jìn)行注射?；颊邔⒈浑S訪(fǎng)12個(gè)月，以評估兩種劑量的安全性和耐受性，評估將持續 3年，以全面評估這種治療在減少臨床運動(dòng)癥狀（例如處于“關(guān)閉”狀態(tài)的時(shí)間）方面的有效性^{8- 9}。

位于日本京都的CiRA小組也已開(kāi)始1/2期臨床試驗，目標是在7名帕金森病患者中測試其基于iPSC的干細胞療法。他們計劃對每位患者進(jìn)行兩年的隨訪(fǎng)，以評估安全性和耐受性。這項研究的結果預計將于2024年10 月11日發(fā)布。

最后，Aspen Neuroscience最近獲得FDA批準，可以進(jìn)行一種治療方法的臨床試驗，該治療方法將從帕金森病患者的皮膚細胞中提取iPSC，然后培養數百萬(wàn)個(gè)產(chǎn)生多巴胺的細胞，用于移植回患者自己的大腦中。迄今為止，該公司尚未公布有關(guān)接受給藥的患者人數或公布即將進(jìn)行的試驗結果的時(shí)間的任何詳細信息¹²。

工作小組	干細胞來(lái)源	臨床階段	臨床試驗 ID#	患者數量
BlueRock Therapeutics	ESC	完成Ph1	NCT04802733	12
STEM-PD	ESC	開(kāi)始第一階段	NCT056354409	8
CiRA (Center for iPS Cell Research and Application)	iPSC–同種異體	第1/2階段 – 2024年得出結果	UMIN000033564	7
Aspen Neuroscience	iPSC-自體	招募第一階段	尚未分配	尚未披露

值得注意的是，干細胞治療帕金森病方法仍處于試驗階段，加拿大衛生部或FDA尚未批準在帕金森病中廣泛使用。建議帕金森氏癥患者對任何銷(xiāo)售與已批準的臨床試驗無(wú)關(guān)的細胞移植產(chǎn)品或帕金森氏癥手術(shù)的團體保持警惕，并與他們的醫療團隊進(jìn)一步討論這些治療方法。

看到多巴胺細胞替代療法領(lǐng)域的進(jìn)展令人鼓舞，我們期待未來(lái)看到這些小組更先進(jìn)的2期和3期結果。這些更大規模的臨床試驗對于為任何潛在治療方法的安全性和有效性提供進(jìn)一步的證據至關(guān)重要。

參考資料：

1. Our Bodies Replace Billions of Cells Every Day – Scientific American
2. Stem Cells: What’s the latest?. We discuss the latest research… | by Rachel Lesbirel | Parkinson’s UK | Medium
3. Cha, Y. et al., (2023). Current Status and Future Perspectives on Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease. J Mov Disor. 16(1):22-41 – link to paper
4. Modifying stem cells to treat Parkinson’s – Parkinson Canada
5. Doss and Sachinidis. (2019). Current Challenges of iPSC-Based Disease Modeling and Therapeutic Implications. Cells. 8(5); 403 – link to paper
6. Schweitzer, J.S., et al., (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. New Eng. J. Med. 382: 1926-1932 – link to paper
7. BlueRock’s Phase I study with bemdaneprocel in patients with Parkinson’s disease meets primary endpoint – BlueRock Therapeutics LP (bluerocktx.com)
8. Kirkeby, A. et al., (2023). Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of Parkinson’s disease, STEM-PD. Cell Stem Cell. 30(10): P1299-1314. – link to paper
9. The STEM-PD Clinical Trial
10. The Bluerockers have started – Cure Parkinson’s (cureparkinsons.org.uk)
11. CiRA Annual Report 2022 (kyoto-u.ac.jp)
12. Aspen Neuroscience

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