背景：對于膝骨關(guān)節炎 (KOA)，通過(guò)向膝關(guān)節注射骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC)、脂肪組織間充質(zhì)干細胞 (AD-MSC) 或臍帶間充質(zhì)干細胞?(UC-MSC) 等治療方法，已顯示出緩解癥狀的良好前景。然而，哪種類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有最佳治療效果仍不確定。

三種間充質(zhì)干細胞移植治療膝骨關(guān)節炎，哪種細胞和類(lèi)型更有效？

為此，廣州中醫藥大學(xué)附屬中山中醫醫院研究人員系統地搜索了PubMed、OVID、Web of Science和 Cochrane Library，檢索日期截至2024年1月1日。

研究評估了五個(gè)終點(diǎn)：疼痛的視覺(jué)模擬評分 (VAS)、運動(dòng)范圍 (ROM)、全器官磁共振成像評分 (WORMS)、西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC) 和不良事件 (AD)。使用Stata16.0進(jìn)行標準薈萃分析和網(wǎng)絡(luò )薈萃分析。該文獻發(fā)表在期刊雜志“Journal of Orthopaedic Surgery and Research”上。

旨在以全面評估各種來(lái)源和類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的臨床療效和安全性，并確定最佳策略。

結果

文獻選擇：通過(guò)對4個(gè)電子數據庫和相關(guān)文獻中引用的另外18項研究進(jìn)行全面搜索，我們最初共確定了2397項研究。隨后，根據預先定義的納入標準篩選了標題和摘要，排除了1983項研究。此外，還刪除了146項重復研究。這一過(guò)程留下了268項試驗供進(jìn)一步考慮。在審查了這些試驗的全文后，根據排除標準又排除了131項研究。最終，涉及585名患者的15項研究符合薈萃分析的納入標準（圖1）。

納入試驗的特征：表2總結了納入試驗的特征以及干預類(lèi)型?。所有納入的研究表明基線(xiàn)特征無(wú)顯著(zhù)差異。這些隨機對照試驗 (RCT) 涉及585名Kellgren-Lawrence分級為I至IV的患者。其中294名患者接受了關(guān)節內注射MSCs，而261名患者接受了傳統藥物治療，主要是HA。隨訪(fǎng)時(shí)間為6至48個(gè)月不等，大多數在6至12個(gè)月范圍內。

VAS：疼痛視覺(jué)模擬評分；ROM：運動(dòng)范圍；WORMS：全器官磁共振成像評分；WOMAC：西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數；ADs：不良事件

十五項研究中，九項使用自體MSC，其余使用同種異體MSC。其中六項使用來(lái)自脂肪組織的MSC，八項使用來(lái)自骨髓的MSC，一項使用來(lái)自臍帶的MSC。在所有研究中，治療組的細胞移植僅涉及關(guān)節內注射。移植的MSC劑量因研究而異，移植頻率從1次到4次不等，大多數研究采用單次治療。

表3概述了納入研究中使用的MSC移植方案的一般特征。評估的臨床結果包括ROM、VAS評分、WOMAC、WORMS和AD。

標準薈萃分析

疼痛VAS評分

十項研究（共319例）報告了VAS評分。分析顯示研究之間存在高度統計異質(zhì)性。根據隨訪(fǎng)時(shí)間（6、12、16和48個(gè)月）進(jìn)行了亞組分析，其中一個(gè)亞組的I2超過(guò)50%，因此需要采用隨機效應模型。薈萃分析表明，與對照組相比，間充質(zhì)干細胞移植治療的VAS評分顯著(zhù)降低（圖3a）。

aVAS評分；b膝關(guān)節ROM；c WORMS評分；d WOMAC；e不良事件

涉及121名患者的三項研究報告了膝關(guān)節活動(dòng)度。I2為0.0%，異質(zhì)性 p=0.669，表明異質(zhì)性較低，因此采用固定效應模型進(jìn)行薈萃分析。結果顯示，與對照組相比，MSCs移植治療組的膝關(guān)節活動(dòng)度顯著(zhù)改善（圖3b）。

有三項研究報告了WORMS，研究對象為100名患者。納入研究之間的異質(zhì)性較低，因此需要采用固定效應模型。然而，MSCs移植治療組和對照組之間的WORMS無(wú)顯著(zhù)差異（圖3c）。

11項研究（共301例）報告了WOMAC總分。分析顯示研究間統計異質(zhì)性較高。根據隨訪(fǎng)時(shí)間（6、12和48個(gè)月）進(jìn)行亞組分析，三分之二的亞組中I2顯著(zhù)性大于50%，因此采用隨機效應模型。結果表明 MSCs移植治療組的WOMAC總分高于對照組（圖3d）。

涉及254名患者的8項研究描述了治療和隨訪(fǎng)期間的不良事件。沒(méi)有一項研究報告了具有永久性影響的嚴重并發(fā)癥，例如腫瘤、異常組織增生或免疫反應。

最常見(jiàn)的不良反應包括輕微不適、瘀傷、發(fā)燒和頭痛，這些癥狀會(huì )自行緩解或通過(guò)對癥治療得到緩解。薈萃分析顯示，納入研究之間的異質(zhì)性較低，因此需要使用固定效應模型進(jìn)行分析。與對照組相比，MSCs移植治療的不良事件發(fā)生率更高（圖3e）。其余研究未報告任何不良事件或副作用。

網(wǎng)絡(luò )薈萃分析

網(wǎng)絡(luò )圖

我們針對這五種結果生成了五個(gè)網(wǎng)絡(luò )圖，每個(gè)圖代表不同的MSCs來(lái)源。圖4a-e顯示了這些比較的匯總網(wǎng)絡(luò )圖 。

亞組網(wǎng)絡(luò )圖：aVAS評分；b膝關(guān)節ROM；cWORMS評分；dWOMAC；e不良事件。Auto：自體間充質(zhì)干細胞，Allo：同種異體間充質(zhì)干細胞，Con：對照組

疼痛VAS評分

該網(wǎng)絡(luò )分析了10組成對比較。NMA顯示，與傳統療法相比，自體MSCs療法和異體MSCs療法的VAS評分均顯著(zhù)降低。然而，自體MSCs療法和異體MSCs療法之間沒(méi)有顯著(zhù)差異（圖5a）。自體MSCs療法的VAS評分最低（SUCRA86.1%），其次是異體MSCs療法（SUCRA63.8%）。（圖5f）

ae森林圖代表直接和間接比較；fj不同結果的累積排序曲線(xiàn)下表面。從左到右分別為VAS評分、膝關(guān)節 ROM、WORMS評分、WOMAC和不良事件

運動(dòng)范圍 (ROM)

該網(wǎng)絡(luò )評估了三項研究，其中一項是三組研究。NMA顯示，與傳統療法相比，自體MSCs療法改善了膝關(guān)節活動(dòng)度。然而，同種異體MSCs療法與傳統療法之間以及自體MSCs療法與同種異體MSCs療法之間沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)差異（圖5b）。自體MSCs療法最有可能成為改善膝關(guān)節活動(dòng)度的最佳選擇（SUCRA81.7%），其次是同種異體MSCs療法（SUCRA 40.2%）和傳統療法（圖5g）。

全器官磁共振成像評分 (WORMS)

該網(wǎng)絡(luò )納入了三篇評估膝關(guān)節WORMS的文章。與標準薈萃分析結果類(lèi)似，在網(wǎng)絡(luò )薈萃分析中未觀(guān)察到WORMS評分的顯著(zhù)差異。根據SUCRA等級，自體MSCs治療理論上是陽(yáng)性WORMS評分的最佳策略（SUCRA54.6%），其次是異體MSCs治療（SUCRA53.3%），傳統治療的結果最低（SUCRA42.1%）。（圖5c和h）

西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC)

WOMAC網(wǎng)絡(luò )納入了11篇文章。與WORMS網(wǎng)絡(luò )結果類(lèi)似，通過(guò)網(wǎng)絡(luò )薈萃分析發(fā)現 WOMAC結果無(wú)顯著(zhù)差異。根據SUCRA等級，傳統療法是WOMAC評分陽(yáng)性患者最有效的治療策略（SUCRA94.1%），其次是自體MSCs療法（SUCRA28.2%）和異體MSCs療法（SUCRA 27.7%）。（圖5d和i）

不良事件（AD）

八項研究評估了該網(wǎng)絡(luò )中的不良反應。與傳統療法相比，自體MSCs療法和異體MSCs療法均與不良事件增加有關(guān)。自體和異體MSCs療法之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。根據SUCRA值，傳統療法是避免不良事件的最佳選擇（SUCRA99.1%），其次是自體MSCs療法（SUCRA 28.9%）和異體MSCs療法（SUCRA 22.0%），這可能是最不受歡迎的策略（圖5e和j）。

不同類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞之間的比較

網(wǎng)絡(luò )圖：我們?yōu)槊總€(gè)結果生成了五個(gè)網(wǎng)絡(luò )圖，每個(gè)圖代表不同類(lèi)型的MSC。圖6a–e顯示了這些比較的總結網(wǎng)絡(luò )圖。

亞組網(wǎng)絡(luò )圖：aVAS評分；b膝關(guān)節 ROM；cWORMS評分；dWOMAC；e不良事件。

疼痛VAS評分

在該網(wǎng)絡(luò )中分析了五次成對比較。NMA表明，與UC-MSC療法相比，AD-MSC療法和BM-MSC療法的VAS評分顯著(zhù)下降。根據SUCRA等級，BM-MSC療法是最有效的策略 (SUCRA83.9%)，其次是AD-MSC療法 (SUCRA62.1%)、HA療法 (SUCRA52.0%)，UC-MSC療法 (SUCRA1.9%) 是最不受歡迎的選擇（圖7a和f）。

ae森林圖代表直接和間接比較；fj不同結果的累積排序曲線(xiàn)下表面。從左到右分別為VAS評分、膝關(guān)節 ROM、WORMS評分、WOMAC和不良事件

運動(dòng)范圍 (ROM)

該網(wǎng)絡(luò )評估了三項研究，包括一項三組研究。NMA顯示，與HA療法相比，BM-MSC療法改善了膝關(guān)節ROM。然而，AD-MSC療法和HA療法之間沒(méi)有顯著(zhù)差異，AD-MSC療法和BM-MSC療法之間也沒(méi)有顯著(zhù)差異（圖7b）。就SUCRA排名概率而言，BM-MSC療法可能是改善膝關(guān)節ROM的最佳選擇（SUCRA78.0%），其次是HA療法（SUCRA 41.3%）和AD-MSC療法（SUCRA30.7%）。（圖7g）

全器官磁共振成像評分 (WORMS)

該網(wǎng)絡(luò )納入了三篇關(guān)于WORMS評分的文章。通過(guò)網(wǎng)絡(luò )薈萃分析發(fā)現WORMS評分無(wú)顯著(zhù)差異。根據SUCRA等級，UC-MSC療法（SUCRA94.1%）是針對陽(yáng)性WORMS評分最有效的治療策略，其次是BM-MSC療法（SUCRA 28.2%）和HA療法（SUCRA27.7%）。（圖7c和h）

西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC)

WOMAC網(wǎng)絡(luò )薈萃分析納入了6篇文章。與WORMS網(wǎng)絡(luò )結果類(lèi)似，通過(guò)網(wǎng)絡(luò )薈萃分析觀(guān)察到WOMAC結果無(wú)顯著(zhù)差異。根據SUCRA等級，AD-MSC療法（SUCRA70.6%）可能是WOMAC陽(yáng)性患者最有效的選擇，其次是UC-MSC療法（SUCRA68.3%）和BM-MSC療法（SUCRA43.9%）。HA療法（SUCRA 17.2%）可能是最不有效的治療選擇。（圖7d和i）

不良事件（AD）

四項研究評估了該網(wǎng)絡(luò )中的不良反應。與HA療法相比，AD-MSC療法和BM-MSC療法導致不良反應增加。BM-MSC療法和AD-MSC療法之間無(wú)顯著(zhù)差異。SUCRA值表明，HA療法（SUCRA99.6%）是最有效的策略，其次是AD-MSC療法（SUCRA 31.3%）和BM-MSC療法（SUCRA19.1%）。（圖7e）

討論

本試驗評估了不同來(lái)源和類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞移植對有癥狀的膝骨關(guān)節炎患者的安全性和有效性。我們的研究提供了間充質(zhì)干細胞移植可有效治療膝骨關(guān)節炎患者的經(jīng)驗證據。具體而言，我們的研究結果強調：

(1) 自體BM-MSC在膝骨關(guān)節炎患者的功能改善和疼痛緩解方面表現出最大的改善；

(2) UC-MSC對陽(yáng)性WORMS最有效，AD-MSC對WOMAC陽(yáng)性患者最有效；

(3) 與傳統療法相比，自體或同種異體MSC的不良反應更多。據我們所知，這是首次確定KOA最佳MSCs策略的研究，也是BM-MSC、AD-MSC和UC-MSC之間的初步比較。

結論

在間充質(zhì)干細胞治療關(guān)節炎中的效果優(yōu)于傳統療法，尤其是增強功能和緩解疼痛。

此外，在比較各種干細胞類(lèi)型和來(lái)源時(shí)沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)差異。然而，BM-MSC療法在改善VAS和ROM方面最有效，而其他類(lèi)型的MSC在改善功能結果（例如WORMS和WOMAC評分）方面更有效。

對于治療相關(guān)不良事件，HA是最可取的選擇，其次是AD-MSC和BM-MSC。雖然這些不良事件通常較輕，但它們可能會(huì )對治療依從性和滿(mǎn)意度產(chǎn)生不利影響。

參考資料：Chen, X., Zheng, J., Yin, L. et al. Transplantation of three mesenchymal stem cells for knee osteoarthritis, which cell and type are more beneficial? a systematic review and network meta-analysis. J Orthop Surg Res 19, 366 (2024). https://doi.org/10.1186/s13018-024-04846-1

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