近幾十年來(lái)，生物技術(shù)和遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展使人們對包括神經(jīng)系統疾病在內的多種人類(lèi)疾病的潛在致病因素有了更深入的了解。由此對神經(jīng)系統疾病發(fā)病機制（從單基因缺陷到復雜的多維過(guò)程）的深入了解也推動(dòng)了基于干細胞療法的新型創(chuàng )新治療策略的發(fā)展。

基于干細胞的療法為復雜的疾病機制提供了一種全面、多方面的方法，本文重點(diǎn)介紹了各類(lèi)干細胞在治療神經(jīng)系統疾病方面臨床案例以及使它們治療神經(jīng)系統疾病的特點(diǎn)。

胚胎、神經(jīng)、誘導多能、間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病的研究進(jìn)展

干細胞治療神經(jīng)系統疾病

自五十多年前骨髓移植問(wèn)世以來(lái)，利用干細胞的治療方法已經(jīng)有了顯著(zhù)的發(fā)展。如今，干細胞在治療神經(jīng)系統疾病方面有著(zhù)巨大的前景，它為解決影響神經(jīng)系統的復雜疾病提供了一種獨特而變革性的方法。

由于神經(jīng)系統的獨特特性，神經(jīng)系統疾病療法的開(kāi)發(fā)和應用遇到了重大障礙。

成人神經(jīng)系統中的成熟神經(jīng)元是有絲分裂后的，這對補充受損神經(jīng)元提出了挑戰。此外，血腦屏障（BBB）是一個(gè)巨大的障礙，阻礙了藥物和生物制劑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統（CNS）。此外，許多神經(jīng)系統疾病會(huì )引發(fā)多種病理機制，單一藥物無(wú)法有效解決所有問(wèn)題。然而，干細胞療法可以全面克服這些限制。

干細胞的主要優(yōu)勢之一在于其具有分化成各種細胞類(lèi)型的卓越能力，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這對于修復和替換受損的神經(jīng)組織至關(guān)重要。一旦被引入目標組織，干細胞就可以充當生物工廠(chǎng)，提供長(cháng)期益處，即使在像大腦的血腦屏障這樣高度受管制的器官中也是如此。

此外，與只能緩解癥狀或針對單一途徑的傳統治療不同，干細胞療法可以潛在地利用多種機制來(lái)支持患病的神經(jīng)元，例如大分子的分泌、免疫調節、毒素清除等。通過(guò)這種方式，干細胞甚至可以針對神經(jīng)系統疾病的根本原因，促進(jìn)天然細胞的再生和功能恢復。此外，干細胞形成神經(jīng)元和新突觸的潛力也使它們能夠整合到現有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中，恢復和增強受影響的神經(jīng)回路。

當前的研究工作重點(diǎn)是各種干細胞類(lèi)別，這些干細胞的來(lái)源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進(jìn)一步增強了根據患者個(gè)體需求量身定制治療的能力。了解不同干細胞類(lèi)型的特性以及獲取和提供細胞療法的可用方法，對于了解它們在神經(jīng)系統疾病臨床應用的潛力非常重要。

干細胞分類(lèi)和治療應用

干細胞具有自我更新和分化成多種細胞類(lèi)型的能力；然而，每種干細胞類(lèi)別的固有特性都提供了獨特的優(yōu)勢和機會(huì )（圖1)。

干細胞療法涵蓋了用于治療神經(jīng)系統疾病的多種細胞來(lái)源和類(lèi)型。分離后，這些干細胞可以立即移植或在植入前進(jìn)行體外擴增和修飾。植入策略包括靜脈內、鼻腔內、腦室內、腦內、鞘內和神經(jīng)內遞送途徑。

01胚胎干細胞治療神經(jīng)系統疾病

胚胎干細胞 (ESC) 具有非凡的潛力，既具有全能性，理論上能夠轉變?yōu)槿魏渭毎?lèi)型，又具有多能性，能夠分化為代表所有三個(gè)發(fā)育生殖細胞層的細胞。由于ESC可以在未分化狀態(tài)下培養，因此在暴露于適當的形態(tài)發(fā)生信號后，它們有望發(fā)育成多種終端細胞或組織類(lèi)型。這種多功能性延伸到神經(jīng)系統和發(fā)育疾病領(lǐng)域，

盡管胚胎干細胞具有廣泛的發(fā)育潛力，但它在治療神經(jīng)系統疾病方面的用途可能有限，因為其形成間充質(zhì)或內胚層組織的能力不太可能在神經(jīng)系統中發(fā)揮作用。此外，胚胎干細胞處于未成熟、未分化狀態(tài)，植入宿主體內后，可能會(huì )出現不受控制的細胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。因此，真正的未分化ESC的移植在神經(jīng)系統疾病的臨床應用很少。

2015年，鄭州大學(xué)第一附屬醫院將400萬(wàn)個(gè)胚胎干細胞來(lái)源的神經(jīng)前體細胞移植到帕金森病患者體內，這是全球首個(gè)使用受精胚胎的胎盤(pán)干細胞治療帕金森病的臨床試驗。該項目是我國在2015年通過(guò)的第一批干細胞臨床試驗，旨在確保干細胞在安全和符合倫理標準的前提下應用于臨床。

2023年1月9日，意大利IRCCS San Raffaele科學(xué)研究所等機構的研究人員在國際頂尖醫學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study的研究論文。

該研究嘗試了一種治療多發(fā)性硬化癥的新方法。研究團隊收集了捐贈的來(lái)自10-12周的流產(chǎn)胎兒的胚胎干細胞，并將其注射到多發(fā)性硬化癥患者的脊柱中，并成功減少了患者的疾病標志物。這也是第一項評估人類(lèi)胎兒中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)干細胞/前體細胞（hfNPC）移植在進(jìn)行性MS患者中的安全性的一期臨床試驗。

另一個(gè)考慮因素是，雖然目前的ESC系可以在培養中繁殖，但新的ESC需要來(lái)自正在發(fā)育的人類(lèi)胚胎的囊胚內細胞團。這種干細胞的獲取受到嚴格監管，ESC的使用受到嚴格的倫理和監管準則的限制，從而影響其在研究和醫療應用中的使用。

幸運的是，在終末分化神經(jīng)組織形成之前，有幾種中間細胞類(lèi)型可以保留干細胞治療的優(yōu)勢，同時(shí)避免與ESC相關(guān)的風(fēng)險。這些細胞類(lèi)型將在以下章節中討論。

02中樞神經(jīng)系統祖細胞和神經(jīng)干細胞

從最早的全能性ESC到特定器官的最終細胞類(lèi)型之間的發(fā)育途徑存在許多階段和層次。這些中間群體通常被統稱(chēng)為祖細胞或前體細胞。

祖細胞的優(yōu)點(diǎn)是更接近終極分化，對腫瘤形成的擔憂(yōu)較少，對最終細胞表型的控制能力較強。在中樞神經(jīng)系統中，早期祖細胞被稱(chēng)為神經(jīng)干細胞（NSC），能夠形成神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞。

在分化途徑中走得更遠的細胞類(lèi)型包括只形成神經(jīng)元（或只形成特定亞型神經(jīng)元，如多巴胺能或γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元前體細胞）或膠質(zhì)前體細胞（可能只限于星形膠質(zhì)細胞或少突膠質(zhì)細胞）的神經(jīng)元干細胞。神經(jīng)系統中的祖細胞群具有獨特的過(guò)渡特性，因此是一種很有前景的治療工具。

神經(jīng)干細胞是神經(jīng)系統中的多能干細胞，具有顯著(zhù)的自我更新能力，可分化為神經(jīng)系統的各種細胞類(lèi)型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)干細胞起源于神經(jīng)管，神經(jīng)管是一種外胚層結構，可產(chǎn)生整個(gè)中樞神經(jīng)系統。

以往的神經(jīng)科學(xué)研究者們認為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)發(fā)生在出生后即停止，神經(jīng)細胞不可再生；一旦受損，只能由膠質(zhì)細胞填充。NSCs的發(fā)現打破了這一觀(guān)念，為神經(jīng)系統疾病的治療提了新思路。

神經(jīng)干細胞的研究“爭議”及技術(shù)“難點(diǎn)”

科學(xué)家前期對神經(jīng)干細胞的研究主要把目光集中在胚胎干細胞，因為神經(jīng)干細胞來(lái)源于胚胎干細胞，且胚胎干細胞具有分化全能性。

但胚胎干細胞在臨床試驗中的展開(kāi)，不僅引起了一系列醫學(xué)倫理學(xué)的討論問(wèn)題，在技術(shù)實(shí)施上也遇到了難題。

• ①從社會(huì )學(xué)的角度，胚胎干細胞來(lái)自胚胎，部分學(xué)者認為胚胎具有人的地位，而臨床實(shí)驗的培養使用無(wú)異于變相的“謀殺”，存在倫理問(wèn)題爭議。
• ②在技術(shù)實(shí)施上，能發(fā)育成完整個(gè)體的胚胎干細胞過(guò)于強大，具有無(wú)限增殖的潛能，類(lèi)似于腫瘤細胞，如今的科研技術(shù)水平還無(wú)法完全控制胚胎干細胞的分化方向，部分胚胎干細胞移入機體后在生長(cháng)繁殖過(guò)程中，可能具有向腫瘤細胞分化的風(fēng)險。

因此，目前在腦部病變的治療前景上來(lái)說(shuō)，屬于成體干細胞行列的神經(jīng)元細胞似乎在實(shí)際應用方面看起來(lái)更光明，而對于胚胎干細胞的應用還待更進(jìn)一步的研究觀(guān)察。

目前，干細胞治療歷史最悠久的神經(jīng)系統疾病是帕金森病。鑒于恢復運動(dòng)系統中多巴胺能細胞的明確愿望，神經(jīng)干細胞作為一種恢復策略是有意義的。

2018年，駐馬店市中心醫院神經(jīng)內二科進(jìn)行了一項神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀(guān)察的研究，該研究論文發(fā)表在中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志上。

結論：神經(jīng)干細胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

2024年5月，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科萬(wàn)新華教授團隊開(kāi)展了一項單中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究，這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。本研究正式通過(guò)北京協(xié)和醫院等各級倫理委員會(huì )批準并經(jīng)國家干細胞臨床研究專(zhuān)家委員會(huì )批準備案。

相關(guān)研究論文于北京時(shí)間2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線(xiàn)上發(fā)表。

在這項首次針對帕金森病患者進(jìn)行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床研究中，結果顯示經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞是安全可靠的，受試者表現出良好的耐受性。隨著(zhù)時(shí)間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經(jīng)干細胞療效可在治療結束后第6個(gè)月達到峰值。

鑒于從帕金森病中吸取的教訓以及其他領(lǐng)域的積極臨床前結果，最近的臨床研究正在探索NSC治療對其他神經(jīng)系統疾病患者的安全性和潛在療效。

神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥

在針對進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者 (N=15) 的I期臨床試驗中，研究了同種異體神經(jīng)干細胞 (hNSC03/14b) 的腦室內移植，劑量逐漸增加（3名受試者分別接受500萬(wàn)、1000萬(wàn)和1600萬(wàn)個(gè)細胞，6名受試者接受2400萬(wàn)個(gè)細胞）。雖然試驗并非旨在評估療效且缺乏安慰劑對照組，但未發(fā)現對殘疾或疾病進(jìn)展有任何不利影響，并且在影像學(xué)上未觀(guān)察到多發(fā)性硬化癥相關(guān)病變的有益或有害影響。沒(méi)有報告與干細胞治療相關(guān)的死亡或嚴重不良事件，至少支持了這種方法的安全性。

同樣，最近也有研究對漸凍癥患者進(jìn)行神經(jīng)干細胞脊柱內移植。一項研究人類(lèi)NSC系 (NSI-566RSC) 的I期和IIa期研究采用了遞增設計（從10次脊柱注射到40次，從腰椎目標開(kāi)始，逐漸增加到頸部目標），此外還增加了細胞劑量（從200萬(wàn)個(gè)細胞增加到1600萬(wàn)個(gè)細胞），研究對象為24名受試者描述了兩起嚴重不良事件，但均與細胞療法或移植方法無(wú)明顯關(guān)系。

鑒于這不是一項安慰劑對照試驗，因此進(jìn)行了長(cháng)期事后分析，將結果與之前大型ALS臨床試驗中接受安慰劑治療的隊列進(jìn)行了比較。這表明與歷史對照相比，臨床指標和生存率有所改善。

目前的方法旨在利用能夠分化成各種神經(jīng)元細胞類(lèi)型的神經(jīng)元祖細胞來(lái)替代脊髓損傷、中風(fēng)和帕金森病等情況下受損或變性的神經(jīng)組織。

此外，一個(gè)臨床病例系列報告稱(chēng)，將人類(lèi)神經(jīng)元祖細胞移植到帕金森病患者的背側大腦皮質(zhì)可增強中腦多巴胺能活動(dòng)并改善運動(dòng)功能。 

在此，我們可以看到，對于神經(jīng)回路中特定神經(jīng)元亞型受到影響的神經(jīng)系統疾病，使用更加明確和分化的細胞產(chǎn)品的策略顯示出巨大的潛力。雖然仍需要進(jìn)一步研究，但使用神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞治療神經(jīng)系統疾病代表著(zhù)一種有希望的途徑，可能會(huì )徹底改變再生神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域。

03間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 來(lái)源于中胚層組織，包括骨髓、脂肪組織和外周血等成人組織，以及胎盤(pán)、羊膜、臍帶和臍帶血等新生兒組織。

MSCs具有多能性，可自然產(chǎn)生中胚層譜系，盡管最近的研究報告稱(chēng)，MSCs能夠誘導跨譜系分化，產(chǎn)生不太直接相關(guān)的細胞類(lèi)型，例如神經(jīng)元。與ESC相比，MSC的可獲得性和可用性更高。

MSC還被認為具有較低的免疫原性，有證據表明，與其他祖細胞類(lèi)型相比，即使進(jìn)行同種異體移植，MSC的排斥風(fēng)險也較低。此外，與NSC相比，它們提供了一種可用于自體細胞療法開(kāi)發(fā)的干細胞來(lái)源，從而降低了排斥風(fēng)險并避免了使用免疫抑制劑的需要。

研究間充質(zhì)干細胞治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面的臨床前研究和阿爾茨海默病，表明結果令人鼓舞。這些研究表明，間充質(zhì)干細胞移植可促進(jìn)神經(jīng)元存活、調節小膠質(zhì)細胞活化并增強神經(jīng)營(yíng)養因子的釋放，共同促進(jìn)神經(jīng)保護。MSC或特定亞群的靶向激活也在A(yíng)LS臨床前研究中顯示出希望。

目前的臨床試驗正在探索間充質(zhì)干細胞在治療中風(fēng)患者中的應用、阿爾茨海默?。↖Ia期，NCT02833792）、帕金森?。↖I期，NCT04995081）和ALS（II期，NCT03268603）以及許多其他神經(jīng)系統疾病，強調了臨床前成功向潛在治療應用的轉化。

04誘導多能干細胞

最后，最新進(jìn)展還支持從成人體細胞組織中培養多能細胞。誘導多能干細胞（iPSCs）是通過(guò)對患者衍生細胞進(jìn)行基因重編程，用轉錄因子的精選組合進(jìn)行轉導而產(chǎn)生的。這些因子–山中因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc–將細胞去分化為類(lèi)似ESC的狀態(tài)。雖然這是一項相對較新的技術(shù)，而且這些細胞的長(cháng)期特征描述仍在進(jìn)行中，但iPSCs提供了一種建立患者特異性疾病模型的方法，以及一種開(kāi)發(fā)自體細胞療法的潛在資源。?

因此，iPSC技術(shù)為人類(lèi)相關(guān)研究打開(kāi)了一扇大門(mén)，并為徹底改變神經(jīng)系統疾病的治療前景帶來(lái)了巨大的希望。

由于iPSC可以分化成各種神經(jīng)細胞類(lèi)型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，它們?yōu)榱私馍窠?jīng)系統疾病的潛在機制和藥物篩選提供了一個(gè)平臺。此外，iPSC不僅可以模擬神經(jīng)系統疾病，還可以作為潛在的治療工具。基于iPSC的療法已在中風(fēng)、脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、ALS等疾病中進(jìn)行了臨床前研究。

第一份關(guān)于iPSC應用于人類(lèi)的報道是在2020年。隨后，一項臨床試驗 (NCT06145711) 于2023年10月啟動(dòng)，旨在研究自體iPSC療法對三名帕金森病患者的安全性。

日本正在進(jìn)行一項類(lèi)似的試驗，使用iPSC治療帕金森病，盡管是同種異體移植，而不是自體移植。

盡管仍存在一些挑戰，例如確保iPSC衍生療法的安全性和有效性，但正在進(jìn)行的臨床前研究和臨床試驗正在推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展，預示著(zhù)利用iPSC的再生能力研究和治療各種神經(jīng)系統疾病的未來(lái)充滿(mǎn)希望。
干細胞療法的臨床考慮因素

除了選擇適當的干細胞類(lèi)型，建立有效的干細胞療法還意味著(zhù)確保細胞成功輸送到適當的組織，并促進(jìn)細胞到達預定部位后的存活和功能。 

干細胞移植的輸送方式有哪些，干細胞移植策略比較

干細胞療法的預期結果，無(wú)論是細胞置換、微環(huán)境中的旁分泌效應，還是向特定解剖區域輸送治療因子，都需要謹慎選擇適當的輸送策略。

干細胞遞送方法有低侵入性靜脈內或動(dòng)脈內注射，利用腦脊液流動(dòng)的方法，如鞘瘤內或腦室內注射，或更有針對性的方法，直接腦內注射到大腦實(shí)質(zhì)，或硬膜內注射到周?chē)窠?jīng)（圖1；表1）。此外，最近的實(shí)驗方法還探索了通過(guò)鼻腔輸送干細胞。

移植途徑	優(yōu)勢	限制
靜脈	快速全身分布 非侵入性 易于在臨床環(huán)境中使用 降低組織損傷風(fēng)險 可重復給藥	循環(huán)中稀釋 通過(guò)過(guò)濾器官清除 有限歸巢至靶組織 免疫系統清除 潛在的脫靶效應
鞘內	直接進(jìn)入腦脊液和流體動(dòng)力學(xué) 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內治療創(chuàng )傷更小	并發(fā)癥風(fēng)險 中樞神經(jīng)系統免疫反應 細胞保留挑戰 潛在的脫靶效應
腦室內	直接進(jìn)入腦脊液和流體動(dòng)力學(xué) 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內治療創(chuàng )傷更小	并發(fā)癥風(fēng)險 中樞神經(jīng)系統免疫反應 細胞保留挑戰 潛在的脫靶效應
腦內	精準定位 增強整合 最小化稀釋和清除 潛在局部效應 長(cháng)期保留	神經(jīng)系統并發(fā)癥的風(fēng)險 腦部免疫反應 侵入性操作 分布有限 精準定位的挑戰
神經(jīng)內	精確定位 增強整合 最小化稀釋和清除 局部效應潛力	神經(jīng)損傷風(fēng)險 侵入性操作 分布有限 神經(jīng)免疫反應 精準定位的挑戰
鼻腔內	非侵入性 直接進(jìn)入大腦 快速吸收 最大程度減少全身暴露 增強患者依從性	吸收率不穩定 清除機制 炎癥風(fēng)險 方案 缺乏一致性

結論：神經(jīng)系統疾病尤其是到疾病后期嚴重影響患者的生活質(zhì)量，現有的治療方法極其有限且尚無(wú)特效藥，相關(guān)輔助療法對于病情的改善也極為有限。神經(jīng)干細胞移植療法開(kāi)辟了治療神經(jīng)系統疾病新的途徑。

隨著(zhù)干細胞生物學(xué)的研究不斷進(jìn)展，創(chuàng )新治療干預的潛力也在不斷擴大。干細胞的繁殖和分化能力，為重塑細胞生理學(xué)和影響神經(jīng)系統疾病的進(jìn)程提供了新希望。從修復受損的神經(jīng)回路到解決潛在的遺傳異常，這些進(jìn)步有望改變神經(jīng)病學(xué)的格局。

這些技術(shù)的交叉具有巨大的潛力，可以加深我們對神經(jīng)系統疾病的理解，并為恢復人類(lèi)神經(jīng)健康的新干預措施鋪平道路。

參考資料：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00427

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