細胞移植療法方興未艾，其中干細胞因其分化替代、旁分泌滋養能力、天然炎癥歸巢能力和低免疫原性?xún)?yōu)勢可促進(jìn)細胞和組織再生，在再生醫學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛能。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療缺血性中風(fēng)（IS）的療效和安全性仍存在爭議。河北醫科大學(xué)第一醫院神經(jīng)內科為了證明干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的療效和安全性，發(fā)表了一項薈萃分析，薈萃分析表明間充質(zhì)干細胞移植可改善缺血性腦中風(fēng)患者的神經(jīng)功能障礙和日?；顒?dòng)。

未來(lái)，需要進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究，以研究缺血性中風(fēng)的干細胞。這項薈萃分析已在PROSPERO注冊，編號為CRD42022347156。

間充質(zhì)干細胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性如何？薈萃分析30項研究得出結果

該薈萃分析發(fā)表在國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》上，為間充質(zhì)干細胞在治療缺血性腦中風(fēng)中的安全性和有效性提供參考和新思路。

什么是腦卒中

腦卒中是導致死亡和殘疾的第二大原因，它不僅影響患者，還影響其家庭和社會(huì )。缺血性腦卒中（IS）是最常見(jiàn)的腦卒中亞型，占所有腦卒中的60%-70%。及時(shí)再灌注是目前對IS患者最有效的治療方法。再灌注和康復可以促進(jìn)腦功能的恢復和重組，但其效果往往有限。

先前的研究表明，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）和血管內治療的預后不良，原因如下：

• 首先，溶栓時(shí)間窗太短，并不適合所有患者。
• 其次，低灌注很常見(jiàn)，再通并不等于再灌注。
• 第三，即使再通，超過(guò)一半的患者預后不良。因此，需要更有效的治療方法來(lái)改善IS患者的預后。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 近來(lái)在神經(jīng)再生治療中越來(lái)越受歡迎。MSC最初由Friedenstein于1974年發(fā)現，是一種高度異質(zhì)性的細胞，可以從骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤(pán)中分離出來(lái)。

一般來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節、調節和旁分泌機制發(fā)揮有益作用。許多研究已經(jīng)證明了干細胞治療IS的安全性和有效性；然而，來(lái)自各種卒中量表的結果表現出不一致，而且仍然缺乏可靠和權威的間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的方案。所以需要進(jìn)行徹底的科學(xué)研究，以確定從各種來(lái)源、治療劑量、治療開(kāi)始時(shí)間、給藥方法和整體治療方法中的最佳間充質(zhì)干細胞的選擇。

因此，這項薈萃分析旨在評估間充質(zhì)干細胞對缺血性腦中風(fēng)的有效性和安全性，并確定最佳治療條件。

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science進(jìn)行文獻檢索，截至2023年5月23日，以確定有關(guān)干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的研究。納入了MSCs在IS患者中的干預性和觀(guān)察性臨床研究，并評估了安全性和有效性。兩位審閱者提取數據并獨立評估質(zhì)量。使用RevMan5.4進(jìn)行薈萃分析。

干細胞治療缺血性腦中風(fēng)療效和安全性結果

搜索結果：初步查明共計3163條記錄，排除141條重復記錄，排除2928篇不相關(guān)文獻，對其余81篇文獻進(jìn)行全文審閱后，排除51篇不符合標準的研究，最終將30項研究納入本綜述，共涉及1217名受試者（圖1）。

研究特征：納入的研究發(fā)表于2005年至2023年之間，來(lái)自13個(gè)國家。共納入30項研究，其中15項RCT（隨機對照試驗）和15項非隨機對照試驗（NRCT），29項為英文研究，1項為中文研究。研究樣本量為4至210名患者，隨訪(fǎng)時(shí)間為90天至5年。大多數研究在美國（n=10）和中國（n=5）進(jìn)行。

最常見(jiàn)的研究的NIHSS評分≥7。在22項研究中，使用的干細胞是自體的；在8項研究中，干細胞是同種異體的。靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥方式。

研究質(zhì)量評估：對于RCT，使用了RoB2工具。在13項RCT中，提到了“隨機”，并描述了生成隨機序列的方法。總體研究質(zhì)量水平為中高，15項研究中有6 項被歸類(lèi)為至少在一個(gè)領(lǐng)域存在高偏倚風(fēng)險（圖2）。

對于NRCT，使用了ROBINS-I。14項研究中有6項至少在一個(gè)領(lǐng)域存在高偏倚風(fēng)險，表明研究質(zhì)量中等（圖2）。

干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的療效結果

mRS（改良Rankin量表）：截至隨訪(fǎng)結束（90天至5年），13項RCT和2項NRCT報告了mRS。然而，在3項RCT中無(wú)法提取mRS，我們通過(guò)電子郵件詢(xún)問(wèn)通訊作者，但未得到答復。干細胞組參與者在RCT中的結果有所改善（圖3A），但在NRCT中沒(méi)有改善（圖4A）。

NIHSS（美國國立衛生研究院卒中量表）：11項RCT和2項NRCT報告了隨訪(fǎng)結束時(shí)（180天至4年）的NIHSS評分。在2項RCT和1項NRCT中無(wú)法提取NIHSS評分，我們通過(guò)電子郵件詢(xún)問(wèn)通訊作者時(shí)未得到答復。在RCT中，干細胞組的結果明顯優(yōu)于對照組（圖3B），但在NRCT中無(wú)有益結果（圖4B）。

BI（Barthel指數）：8項RCT和2項NRCT報告了隨訪(fǎng)結束時(shí)（180天至4年）的BI 。在3項RCT中，無(wú)法提取BI數據，我們未收到相應作者的回復。與RCT的對照組相比，干細胞組沒(méi)有有益的結果（圖3C）。在NRCT中，干細胞組有改善趨勢（圖4C），但這種差異并不具有統計學(xué)意義。

FMA（Fugl-Meyer運動(dòng)量表）：3項RCT和1項NRCT報告了隨訪(fǎng)結束時(shí)（90天至6個(gè)月）的FMA。1項NRCT中的FMA數據僅適用于上肢。在RCT中，干細胞組與對照組相比沒(méi)有有益的結果（圖3D）。在NRCT中，干細胞組顯示出改善的趨勢（圖4D）；然而，無(wú)統計學(xué)意義。

干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的安全結果

不良反應：在隨訪(fǎng)結束時(shí)（90天至5年），所有RCT和NRCT均關(guān)注到不良反應；。在3項RCT和1項NRCT中，未報告任何不良反應。在與細胞相關(guān)的不良反應中，頭痛和發(fā)燒最為常見(jiàn)。此外，癲癇、惡心和嘔吐也被報告為與細胞相關(guān)的不良反應。

亞組分析：我們進(jìn)行了亞組分析，以確定動(dòng)脈和靜脈給藥對IS結果的影響程度差異。我們發(fā)現靜脈給藥改善了NIHSS評分，而動(dòng)脈給藥沒(méi)有改善（表1）。

對卒中后不同階段MSCs注射進(jìn)行的亞組分析表明，在IS發(fā)病后2周至 3個(gè)月注射MSCs對NIHSS評分和BI有積極影響。在IS后3個(gè)月以上注MSCs還可改善患者的mRS和NIHSS評分（表1）。然而，在IS后2周內給藥時(shí)，患者的mRS、NIHSS和BI沒(méi)有顯著(zhù)改善。

我們進(jìn)一步對細胞來(lái)源（自體或異體）進(jìn)行了亞組分析，結果顯示自體細胞在NIHSS和mRS評分改善方面效果更佳（表1）。然而，在異體細胞的研究中未觀(guān)察到mRS和NIHSS評分改善。

小結：分析了15項隨機對照試驗 (RCT) 和15項非隨機試驗，共涉及1217名患者（干預組和對照組分別為624名和593名）。根據RCT中的改良Rankin量表和美國國立衛生研究院卒中量表評分，間充質(zhì)干細胞顯著(zhù)改善了患者的日常生活活動(dòng)。在RCT中，間充質(zhì)干細胞治療與較低的死亡率相關(guān)。發(fā)燒和頭痛是報告最多的不良反應。

討論：薈萃分析干細胞治療30項缺血性腦中風(fēng)，1217名患者的臨床研究結果

我們的系統綜述和薈萃分析評估了間充質(zhì)干細胞療法在臨床環(huán)境中治療IS的安全性和有效性。

據我們所知，這是該領(lǐng)域規模最大的臨床薈萃分析。我們的綜述包括15項RCT和15項NRCT，其中患者包括1217名。根據現有證據，間充質(zhì)干細胞療法可在臨床環(huán)境中安全使用。我們的綜述發(fā)現間充質(zhì)干細胞療法改善了RCT中的NIHSS、mRS和死亡率。

我們對間充質(zhì)干細胞治療安全性的研究與另一項綜述相當，其中發(fā)燒和頭痛是最常見(jiàn)的不良反應，沒(méi)有觀(guān)察到致瘤性或毒性等嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。

我們回顧了各種給藥方法，包括靜脈內、動(dòng)脈內和腦實(shí)質(zhì)內。在急性至亞急性期，首選靜脈內和動(dòng)脈內給藥，而在慢性期，首選腦實(shí)質(zhì)內給藥。靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥方法，因為它創(chuàng )傷相對較小，操作簡(jiǎn)單。然而，靜脈方法的局限性在于它必須通過(guò)全身靜脈到達動(dòng)脈，然后穿過(guò)血腦屏障。

因此，大多數間充質(zhì)干細胞位于肺、肝、脾和腎等外周器官中。我們的亞組分析發(fā)現靜脈給藥組改善了NIHSS評分，而動(dòng)脈給藥組沒(méi)有改善。然而，這可能與動(dòng)脈給藥組的研究數量有限有關(guān)。

先前的薈萃分析顯示，最佳給藥方式是腦內，其次是動(dòng)脈內，最后是靜脈內。

最近，基于干細胞的IS療法得到了改進(jìn)，以提高療效并減少副作用。有幾種策略可供選擇，包括基因轉化或過(guò)表達、預處理、聯(lián)合治療和MSC細胞外囊泡移植。

• 一組18名慢性中風(fēng)患者移植了SB623細胞和轉染了Notch-1基因的BM-MSC；經(jīng)過(guò)24個(gè)月的治療，臨床結果顯示出顯著(zhù)改善。

• 另外，電針和MSC移植相結合可顯著(zhù)改善腦梗塞后小鼠的運動(dòng)功能。
• 此外，MSC移植與米諾環(huán)素聯(lián)合使用可減少梗塞面積并改善神經(jīng)功能，這可能是由于米諾環(huán)素能夠增強MSC神經(jīng)發(fā)生和血管生成。

干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的研究方興未艾，未來(lái)應進(jìn)行大量研究

本系統綜述和薈萃分析對間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的安全性和有效性進(jìn)行了全面、最新的評估。間充質(zhì)干細胞治療相關(guān)的不良事件沒(méi)有增加。

本薈萃分析表明間充質(zhì)干細胞治療可以改善IS患者的神經(jīng)功能和日常功能；然而，其益處仍然有限。

目前，間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦中風(fēng)仍處于起步階段，參與者有限。未來(lái)的研究應優(yōu)先考慮在缺血性中風(fēng)干細胞研究領(lǐng)域進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究。

參考資料：沉志遠，唐憲，張亞欣，賈一村，郭鑫，郭曉蘇，鮑俊強，謝雄偉，袁興，邢軍，田淑娟，間充質(zhì)干細胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性：系統評價(jià)和薈萃分析-分析，干細胞轉化醫學(xué)，2024；，szae040，https://doi.org/10.1093/stcltm/szae040

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