由于人類(lèi)研究模型有限，重度抑郁癥 (MDD) 背后的神經(jīng)生物學(xué)機制仍未得到充分探索。誘導性多能干細胞 (iPSC) 克服了回顧性臨床研究的多重局限性，有助于更詳細地了解可能導致抑郁癥表現的分子通路。盡管這些研究模型取得了重大進(jìn)展，但隨著(zhù)進(jìn)一步的研究最終出現，這些平臺最終將解決更多艱巨的挑戰。

近期，國際期刊雜志《Frontiers in?Psychiatry》子刊“Sec. Molecular Psychiatry”分子精神病學(xué)上刊發(fā)了一篇“利用誘導性多能干細胞作為研究抑郁癥的平臺”的綜述，該綜述表明強調了使用這些平臺來(lái)增加我們對抑郁癥的認識和更有效地治療這種精神疾病的重要性。

本綜述將使用源自抑郁癥患者誘導性多能干細胞的人類(lèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞來(lái)研究對抑郁癥理解的最新進(jìn)展。

什么是抑郁癥（重度抑郁癥）

抑郁癥（重度抑郁癥MDD）是一種常見(jiàn)且嚴重的精神障礙，會(huì )對您的感覺(jué)、思維、行為和世界觀(guān)產(chǎn)生負面影響。

根據2023年的一項全國調查，近三成成年人（29%）在一生中的某個(gè)階段被診斷出患有抑郁癥，約18%的人目前正在經(jīng)歷抑郁癥。女性比男性更容易患上抑郁癥，年輕人比老年人更容易患上抑郁癥。雖然抑郁癥可能發(fā)生在任何時(shí)間和任何年齡，但平均而言，抑郁癥可能在十幾歲到二十多歲左右時(shí)首次出現。

抑郁癥癥狀有輕有重，每個(gè)人的表現也不同。這些癥狀可能包括：

• 感到悲傷、煩躁、空虛和/或絕望。
• 對曾經(jīng)喜歡的活動(dòng)失去興趣或樂(lè )趣。
• 食欲發(fā)生顯著(zhù)變化（吃得比平時(shí)少或多很多）和/或體重發(fā)生顯著(zhù)變化（與節食無(wú)關(guān)的明顯減輕或增加）。
• 睡眠太少或太多。
• 精力下降或疲勞感增加
• 無(wú)目的的身體活動(dòng)增多（如無(wú)法靜坐、來(lái)回踱步、絞手）或動(dòng)作或言語(yǔ)變慢，且嚴重到可以被別人觀(guān)察到。
• 感覺(jué)自己一文不值或極度內疚。
• 思考困難或注意力不集中、健忘和/或難以做出小決定。
• 死亡念頭、自殺意念或自殺企圖。

作為人類(lèi)體驗的一部分，經(jīng)歷悲傷、情緒低落或憂(yōu)郁的時(shí)刻是正常的。然而，抑郁癥的診斷需要上述癥狀在一天中的大部分時(shí)間出現，幾乎每天都出現，持續兩周以上，同時(shí)日常功能（例如，工作/學(xué)習表現、人際關(guān)系和愛(ài)好）發(fā)生明顯變化。幸運的是，抑郁癥是可以治愈的。

抑郁危險因素

抑郁癥會(huì )影響任何人，即使是那些看似擁有一切的人。抑郁癥可能由多種因素引起。抑郁癥可能由多種因素引起：

• 生化：大腦中某些化學(xué)物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)血清素、多巴胺和去甲腎上腺素）的差異可能會(huì )導致抑郁癥狀。
• 遺傳：抑郁癥可以遺傳給家人。例如，如果同卵雙胞胎中的一個(gè)患有抑郁癥，那么另一個(gè)有70%的幾率在一生中某個(gè)時(shí)候患上這種疾病。
• 性格：自尊心低、容易被壓力壓垮或總體上比較悲觀(guān)的人更容易患上抑郁癥。
• 環(huán)境：持續遭受暴力、忽視、虐待或貧困也會(huì )增加罹患抑郁癥的風(fēng)險。

盡管我們擁有豐富的知識可以診斷該疾病，但仍存在一些問(wèn)題阻礙許多患者得到有效治療。抑郁癥的無(wú)效治療表明人們缺乏關(guān)于該疾病背后的細胞和分子機制的知識。盡管動(dòng)物模型有助于更好地理解這種疾病，但使用人類(lèi)細胞作為平臺來(lái)研究抑郁癥的細胞和分子方面是一種有價(jià)值的工具，可以確定它們在抑郁癥中發(fā)揮作用的關(guān)鍵方面。

關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，人類(lèi)誘導性多能干細胞 (iPSC) 是一個(gè)有價(jià)值的平臺，可以模擬抑郁癥，了解神經(jīng)元和其他細胞在這種情況下的行為方式，并在它們身上測試幾種有希望的治療藥物。這個(gè)新穎的研究領(lǐng)域代表了一種有希望的方法，通過(guò)它可以揭示抑郁癥的許多潛在機制。

本篇小型評論的目的是分析最新的和開(kāi)創(chuàng )性的研究，探索源自患有這種疾病的患者的iPSC的神經(jīng)元和其他受監督的非神經(jīng)元細胞（如少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元前體細胞和成纖維細胞）的功能。

問(wèn)題：缺乏對人類(lèi)背景的前瞻性認識

長(cháng)期以來(lái)，動(dòng)物模型一直被用作精神病學(xué)研究的基本組成部分，目的是復制這些疾病的復雜性質(zhì)。然而，人類(lèi)神經(jīng)系統和行為的復雜性與其他哺乳動(dòng)物有很大不同，而精神疾病的多基因性質(zhì)對這些模型的有效性造成了重大限制。由于無(wú)法獲得人腦活檢樣本或培養人類(lèi)原代神經(jīng)元，精神疾病研究受到阻礙。此外，對死后大腦的研究也存在一些困難，無(wú)法提供有關(guān)疾病發(fā)作的精確信息。

鑒于通過(guò)當前的實(shí)驗室檢測或動(dòng)物模型對人類(lèi)疾病進(jìn)行建模的持續挑戰，從患者體細胞中獲取患者特異性iPSC已成為一種有前途的替代方案。這種方法可以通過(guò)疾病建模和更有效的治療干預措施的設計，更深入地了解精神疾病的發(fā)病機制。此外，它還可以促進(jìn)藥物發(fā)現的加速并提高藥物測試的有效性。

這項技術(shù)的實(shí)際意義在于為個(gè)性化醫療開(kāi)辟了新的可能性，徹底改變了醫學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

治療抑郁癥又更進(jìn)一步！分子精神病學(xué)：利用誘導多能干細胞可作為研究抑郁癥的平臺

利用iPSC作為研究抑郁癥的平臺

iPSC是增進(jìn)我們對神經(jīng)精神疾病理解的寶貴工具。最初，將人類(lèi)體細胞重編程為iPSC是通過(guò)整合逆轉錄病毒載體實(shí)現的，這些載體傳遞重編程基因Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc。

這些方法使細胞重編程能夠產(chǎn)生來(lái)自不同類(lèi)型患者（包括抑郁癥患者）的神經(jīng)元，從而為評估這種精神疾病的發(fā)展和進(jìn)展提供了寶貴的工具。

來(lái)自MDD患者的神經(jīng)元

來(lái)自MDD患者iPSCs的神經(jīng)元為研究抑郁癥的潛在機制提供了寶貴的信息。最近的研究表明，來(lái)自MDD患者的神經(jīng)元除了生物能和線(xiàn)粒體功能受損外，其電生理特性也發(fā)生了改變。

Triebelhorn等人的研究表明，從MDD患者的成纖維細胞中提取的神經(jīng)元與健康人的神經(jīng)元相比，細胞體積更小。此外，這些神經(jīng)元表現出較低的膜電容、靜息膜電位和鈉電流。此外，這些神經(jīng)元的主要特征之一是表現出自發(fā)活動(dòng)。這些電生理改變可能是線(xiàn)粒體氧化磷酸化系統功能減弱導致神經(jīng)元前體線(xiàn)粒體功能障礙所致。

值得注意的是，來(lái)自對抗抑郁治療無(wú)反應的MDD患者的前腦神經(jīng)元比來(lái)自有反應的患者和健康對照組的神經(jīng)元表現出更高的興奮性和對血清素（5-HT）的反應性。5-HT刺激后鈣信號的增加證明了這一點(diǎn)。這一信息與從無(wú)反應的MDD患者身上提取的神經(jīng)元的HTR2A和HTR7受體蛋白水平升高的觀(guān)察結果相一致。

總的來(lái)說(shuō)，這些報告表明，在來(lái)自被診斷為MDD的患者的各種類(lèi)型的神經(jīng)元中可以觀(guān)察到不同的形態(tài)模式、電生理特性以及差異基因和蛋白質(zhì)表達（表1；圖1）。這些發(fā)現凸顯了細胞重編程和使用iPSC在闡明MDD潛在病理生理學(xué)方面的重要作用。

抑郁癥患者的iPSC可以分化成不同類(lèi)型的神經(jīng)元或腦類(lèi)器官，可用于研究多種分子和細胞方面。有證據表明，抑郁癥會(huì )根據其表型以不同的方式影響神經(jīng)元的生物學(xué)特性。

盡管相關(guān)，但二維培養的結果需要與其他研究模型互補，以了解復雜的精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）并獲得可靠的結果，從而可以更準確地解釋抑郁癥發(fā)展和對抗抑郁治療產(chǎn)生耐藥性的潛在機制。

為解決這一問(wèn)題，神經(jīng)系統細胞的三維培養物（如腦，器，官）具有顯示空間組織的優(yōu)勢。腦器質(zhì)能自我組織成與人腦多種結構相似的細胞簇，從而可以研究多種神經(jīng)和精神疾病中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等多種細胞類(lèi)型之間復雜的相互作用。

一項研究利用來(lái)自情緒和精神障礙（包括MDD）高發(fā)基因隔離家庭的iPSCs，成功生成了神經(jīng)細胞和三維腦器官組織。這些器官組織揭示了重要的罕見(jiàn)基因變異，尤其是在這一人群中。主要發(fā)現包括CACNA1C（鈣信號轉導）、SLC6A4（5-羥色胺轉運）和BDNF（突觸可塑性）等基因的突變。

• 例如，CACNA1C基因突變的器官組織顯示鈣信號轉導紊亂，而鈣信號轉導是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵；SLC6A4基因突變與血清素信號轉導異常有關(guān)，而血清素信號轉導是抑郁癥的關(guān)鍵途徑。

這些研究結果表明，iPSC衍生的器官組織可能在揭示耐藥性抑郁癥的分子機制方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。包括mTOR和ERK在內的信號通路的中斷以及5-羥色胺和多巴胺信號的改變表明，這些基因變異嚴重影響了神經(jīng)元的交流。這種認識可能會(huì )帶來(lái)更個(gè)性化的治療策略，針對患者基因圖譜中發(fā)現的特定分子功能障礙設計治療方案。通過(guò)關(guān)注這些途徑，可以開(kāi)發(fā)出治療MDD的新方法，尤其是針對那些對常規治療產(chǎn)生抗藥性的患者，從而推動(dòng)實(shí)現更精確、更個(gè)性化的心理保健。

神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞之間復雜的相互作用使得識別和理解導致抑郁癥的潛在機制成為一項具有挑戰性的任務(wù)。因此，研究人類(lèi)非神經(jīng)元細胞在抑郁癥中的作用對于設計更有效的治療策略至關(guān)重要。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞

神經(jīng)膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統 (CNS) 正常運作中發(fā)揮著(zhù)重要作用。這些細胞包括少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、室管膜細胞、施萬(wàn)細胞和放射狀細胞。這些細胞參與維持腦穩態(tài)、為神經(jīng)元提供支持，并參與中樞神經(jīng)系統和周?chē)窠?jīng)系統的多種免疫過(guò)程。

中樞神經(jīng)系統的正常運作需要神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間復雜的相互作用網(wǎng)絡(luò )。神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過(guò)不同的途徑進(jìn)行交流，例如細胞內鈣信號和化學(xué)信使的擴散，并參與中樞神經(jīng)系統的各種修復過(guò)程。神經(jīng)膠質(zhì)細胞對于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的代謝關(guān)系至關(guān)重要，因為它們?yōu)樯窠?jīng)元提供能量底物，并維持血腦屏障，而血腦屏障調節成人大腦中神經(jīng)回路功能、突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生所必需的化學(xué)成分。

iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞

iPSC可用于生成神經(jīng)膠質(zhì)細胞，用于再生醫學(xué)和疾病建模中的各種應用。然而，雖然iPSC衍生的神經(jīng)元細胞已得到廣泛研究，但迄今為止，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞的使用相對有限。

iPSC已成功用于從肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者體內生成運動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，揭示了iPSC模擬疾病表型的潛力。此外，iPSC已用于從各種細胞來(lái)源（如牙周膜細胞）生成神經(jīng)膠質(zhì)細胞，凸顯了其在分化方面的多功能性。

因此，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞是疾病建模研究和再生醫學(xué)以及深入了解神經(jīng)膠質(zhì)細胞在精神疾病中的作用的有前途的工具。

來(lái)自MDD患者的iPSC衍生星形膠質(zhì)細胞

星形膠質(zhì)細胞與MDD的病理生理有關(guān)；事實(shí)上，已觀(guān)察到星形膠質(zhì)細胞功能障礙存在于包括自殺在內的精神障礙中。文獻表明，星形膠質(zhì)細胞功能障礙是MDD中觀(guān)察到的神經(jīng)可塑性受損的原因之一。

星形膠質(zhì)細胞功能障礙還會(huì )影響其他疾病的認知改變，例如精神分裂癥和躁郁癥。星形膠質(zhì)細胞還調節神經(jīng)傳遞和神經(jīng)血管耦合；因此，星形膠質(zhì)細胞功能的改變會(huì )影響前額葉皮質(zhì)（與MDD相關(guān)的大腦區域）的突觸可塑性。

最近的證據還表明，重度抑郁癥 (MDD) 患者的星形膠質(zhì)細胞（無(wú)論是否伴有線(xiàn)粒體損傷）都表現出生物能量學(xué)和形態(tài)學(xué)的改變。此外，在這些星形膠質(zhì)細胞中觀(guān)察到呼吸頻率、氧氣消耗、鈣含量、細胞大小和ROS的變化。值得注意的是，MDD患者的成纖維細胞也表現出與線(xiàn)粒體功能相關(guān)的過(guò)程的改變，這表明這些細胞損傷也存在于神經(jīng)系統以外的細胞中。

帕羅西汀對3D人腦模型中少突膠質(zhì)細胞的影響

盡管少突膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元通訊中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但有關(guān)其在抑郁癥中的作用的文獻卻非常有限。一項利用iPSC衍生的3D人腦模型 (BrainSpheres) 的開(kāi)創(chuàng )性研究表明，抗抑郁藥帕羅西汀會(huì )減少腦球中的少突膠質(zhì)細胞數量，這表明這種藥物可能會(huì )對人類(lèi)神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的少突膠質(zhì)細胞生成產(chǎn)生不利影響。這種類(lèi)型的研究使我們能夠更徹底地評估抗抑郁藥對中樞神經(jīng)系統細胞的不同影響。進(jìn)一步使用誘導 iPSC作為研究模型進(jìn)行研究將為了解這些藥物的不良影響提供有價(jià)值的見(jiàn)解。

神經(jīng)元前體細胞

除了分化細胞外，來(lái)自抑郁癥患者iPSC的神經(jīng)前體細胞還表現出與這種精神疾病相關(guān)的變化，包括線(xiàn)粒體功能和生物能量特征，例如耗氧量、質(zhì)子泄漏、細胞表面積以及基礎呼吸和最大呼吸減少。這些變化還取決于患者是否表現出線(xiàn)粒體的基因改變。

結束語(yǔ)

盡管抑郁癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一，但關(guān)于其發(fā)病和進(jìn)展的分子機制的數據仍然很少。動(dòng)物研究和回顧性研究為更好地理解這種精神疾病做出了重大貢獻。

盡管如此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的平臺來(lái)闡明人類(lèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞在抑郁癥中的行為方式，并進(jìn)一步理解其病理生理學(xué)。對源自抑郁癥患者iPSC的人類(lèi)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和其他非神經(jīng)元細胞的研究已證明它們有潛力闡明抑郁癥的細胞和分子方面，從而有助于詳細了解這種疾病。

因此，在未來(lái)的研究中利用iPSC將增加有關(guān)抑郁癥的信息數量和質(zhì)量，并代表著(zhù)干細胞治療抑郁癥的有希望的途徑。

參考資料：Villafranco J, Martínez-Ramírez G, Maga?a-Maldonado R, González-Ruvalcaba AP, López-Ornelas A, Velasco I, Becerril-Villanueva E, Pavón L, Estudillo E and Pérez-Sánchez G (2024) The use of induced pluripotent stem cells as a platform for the study of depression. Front. Psychiatry 15:1470642. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1470642

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