類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 是一種慢性全身性疾病，會(huì )對關(guān)節、結締組織、肌肉、肌腱和纖維組織造成損害，從而對社會(huì )產(chǎn)生重大影響。該疾病的發(fā)作，也稱(chēng)為前RA階段，在出現臨床癥狀之前持續數月至數年，并且受循環(huán)自身抗體的存在、炎性細胞因子和趨化因子水平升高以及細胞代謝改變的影響。這種疾病的晚期形式的特點(diǎn)是嚴重且使人衰弱的慢性疼痛，會(huì )損害患者的生活質(zhì)量。管理不善進(jìn)一步導致疾病進(jìn)展，最終導致關(guān)節侵蝕、破壞和畸形。

關(guān)于RA的治療方法，目前傳統療法使用的藥物包括糖皮質(zhì)激素 (GCs) 和合成和生物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物 (DMARDs) 。除此之外，非甾體抗炎藥 (NSAID) 是最常用的緩解疼痛的藥物。然而，它們構成高昂的財務(wù)成本并表現出嚴重的副作用。

考慮到傳統類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎藥物的局限性，間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 的現代細胞療法可被視為一種替代策略。間充質(zhì)干細胞因其自我更新、組織和器官再生能力以及強大的免疫抑制特性而引起了科學(xué)家和臨床醫生的關(guān)注。這些特征能夠抑制先天性和適應性免疫系統的促炎細胞的活性。

研究表明，MSCs能夠抑制自然殺傷 (NK) 細胞的活化和樹(shù)突狀細胞 (DC) 的成熟；抑制T細胞和B細胞的增殖和功能；促進(jìn)巨噬細胞向抗炎表型極化；并誘導T調節細胞 (Tregs) 的產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床研究進(jìn)展

近年來(lái)，《MDPI》開(kāi)放獲取期刊發(fā)表一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的文章，文章表示在最近研究中發(fā)現間充質(zhì)干細胞療法被認為是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的一種有前途的方法。

在這篇綜述中，我們通過(guò)評估間充質(zhì)干細胞調節免疫系統和促進(jìn)組織修復的機制，討論了當前的常規療法和間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中的替代治療潛力。還審查了增強其治療活性的各種預處理策略。

治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的傳統方式

RA治療的主要目標是通過(guò)抑制關(guān)節炎癥來(lái)實(shí)現臨床緩解或減少疾病進(jìn)展。目前可用的常規治療方法包括合成和生物DMARDs和GCs。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎臨床研究進(jìn)展

臨床前研究表明，同種異體間充質(zhì)干細胞給藥比自體間充質(zhì)干細胞給藥更有益。間充質(zhì)干細胞能夠通過(guò)與免疫系統細胞的相互作用和旁分泌機制來(lái)抑制炎癥。示意圖表示間充質(zhì)干細胞及其分泌因子在RA中的免疫調節作用（圖1）。

由于各種指定變量，現有研究數據彼此不同。這些包括MSCs（人或小鼠）的來(lái)源、組織來(lái)源、給藥途徑、治療時(shí)間、重復次數、劑量和小鼠/大鼠品系，這些都是至關(guān)重要的，并且對治療結果有不同的影響。本節描述的與MSCs對先天性和適應性免疫細胞影響相關(guān)的體內研究總結于表2。

間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床前研究案例

總之，薈萃分析數據表明，間充質(zhì)干細胞在動(dòng)物模型中對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療有效。這表明在臨床前研究中，MSCs一直表現出治療益處。作者還報告說(shuō)，人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細胞可顯著(zhù)改善臨床和組織學(xué)評分。這些數據表明，人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細胞可以作為最適合RA治療應用的細胞來(lái)源。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎臨床研究案例

在18項臨床試驗中研究了幾種間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的療法。目前，其中九項試驗仍在進(jìn)行中，其余臨床研究已完成并發(fā)表。研究來(lái)自不同組織來(lái)源的MSCs治療潛力的臨床試驗主要集中在評估MSCs在RA中移植的安全性和有效性（表3）。在本節中，我們描述了過(guò)去10年中發(fā)起的一些主要臨床研究。

臨床試驗標識符	學(xué)習規劃	細胞來(lái)源	患者人數	給藥途徑和劑量	隨訪(fǎng)時(shí)間（月）	治療前或對照組的臨床狀況	治療后的臨床狀況	參考
NCT01663116	隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增 Ib/IIa 期	同種異體 AT MSC	53	1、2或4×106個(gè)細胞/kg體重，靜脈注射3次，每周	6	1個(gè)月 (29%) 和3個(gè)月 (0%) 后DAS28-ESR↑、CRP↑、ACR20反應	1個(gè)月 (20–45%) 和 3個(gè)月 (15–25%) 后DAS28-ESR↓、CRP ↓、 ACR20反應	[ 16 ]
未知	飛行員	自體 AT MSC	3	患者 1：兩次單獨IV注射3×108 個(gè)細胞，間隔15周 患者2：一次2 ×108個(gè)細胞（IV注射）+1×108個(gè)細胞（IA注射）；一次 3.5×108個(gè)細胞（IV注射）+1.5 ×108個(gè)細胞（IA 注射），間隔3個(gè)月 患者3：四次單獨IV注射2×108 個(gè)細胞，間隔4周	3–13	VAS↑、KWOMAC↑、 CRP↑、RF↑、抗CCP↑、站立時(shí)間↓、WD↓	VAS↓、KWOMAC↓、CRP↓、RF↓、抗CCP↓、站立時(shí)間↑、WD↑、非類(lèi)固醇	[ 17 ]
NCT03333681	第一階段	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	9	1至2×106個(gè)細胞/kg體重，單次IV注射	12	DAS28-ESR ↑、VAS↑、ESR ↑、CRP↑、RF ↑、抗CCP↑	DAS28-ESR↓、VAS↓、ESR↓、CRP↓(NS)、RF↓、抗 CCP↓ (NS)	[ 18 ]
NCT01873625	隨機、三盲、單中心、安慰劑對照 I/II 期	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	30	4.2×107細胞/患者，單次IA注射	12	DAS28 ↑、 VAS ↑、 WOMAC ↑、 ESR ↑、 CRP ↑、 疼痛 FWD ↓、 WD ↓、 膠凝時(shí)間↓、 站立時(shí)間 ↓	DAS28 ↓ (NS)、VAS ↓、WOMAC↓、ESR↓ (NS)、CRP↓ (NS)、疼痛 FWD↑、WD↑、凝膠時(shí)間↑、站立時(shí)間↑	[ 19 ]
NCT01547091	預期I/II期	同種異體UC MSC	172	4×107細胞/患者，單次靜脈注射	36	DAS28 ↑、HAQ ↑、CRP ↑、ESR ↑、RF ↑、抗CCP ↑、TNF-α ↑、IL-6 ↑	DAS28↓、HAQ↓、CRP↓、ESR↓、RF↓、抗 CCP↑、TNF-α↓、IL-6↓	[ 20 , 21 ]
NCT02221258	Ia 期，開(kāi)放標簽，劑量遞增	同種異體UCB MSC	9	2.5×107、5×107或1×108細胞/患者，單次靜脈注射	1	DAS28 ↑、VAS ↑、HAQ↑、CRP↑、IL-1β↑、IL-6↑、IL-8↑、TNF-α↑	DAS28↓、VAS↓、HAQ↓、CRP↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓	[ 22 ]

自體間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床案例

Ra及其同事在2010年開(kāi)始了第一項臨床研究。他們研究了在 RA患者中IV和IA輸注自體AT-MSCs的安全性和有效性。將患者分成三劑方案，使用不同數量的AT-MSC。第一組接受兩次單獨的靜脈注射3×10⁸AT-MSCs。第二組接受兩次AT-MSCs注射：（1）靜脈（IV）注射2×108和IA注射1×10⁸AT-MSCs到手指、腕、肘和膝關(guān)節；(2) IV注射3.5×10⁸和IA注射1.5×10⁸AT-MSC。第三組接受四次靜脈注射2×10⁸ATMSCs間隔一個(gè)月。這項研究的結果表明，自體AT-MSCs是安全的，并且可以改善RA患者的臨床癥狀。

最近，Ghoryani及其同事成功完成了一項關(guān)于靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞對難治性RA患者RA發(fā)病機制相關(guān)的各種免疫學(xué)、臨床和準臨床指標影響的臨床試驗。

他們表明，單次靜脈注射1×106在MSC治療后12個(gè)月，BM-MSCs/kg導致Th17細胞數、疾病活動(dòng)評分28紅細胞沉降率 (DAS28-ESR) 和VAS顯著(zhù)下降。然而，在難治性RA患者注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞后，血清C反應蛋白（CRP）和抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-CCP）水平未觀(guān)察到顯著(zhù)變化。

總之，這些臨床數據表明，自體骨髓間充質(zhì)干細胞可以顯著(zhù)改善難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的嚴重程度和活動(dòng)性。

異體間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床案例

在一項大型隨機多中心臨床試驗中，招募了53名難治性RA患者來(lái)評估不同劑量的異基因AT-MSC的療效。RA患者被分成三組，接受靜脈注射同種異體AT-MSCs。這項研究的結果表明，根據1個(gè)月后ACR的標準，無(wú)論給予MSCs的劑量如何，靜脈注射同種異體AT-MSCs可使20-45%的RA患者臨床改善2%。這種治療效果在 15-25%接受MSCs的RA患者中持續3個(gè)月后，但在安慰劑對照組中沒(méi)有。得出的結論是，MSCs的使用耐受性良好，沒(méi)有表現出劑量依賴(lài)性毒性。

2013年，一組研究人員進(jìn)行了一項1/2期臨床試驗，以評估IV注射同種異體hUC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的安全性和有效性。在這項研究中，172名對常規治療無(wú)效的RA患者被納入研究。對照組患者接受不含UC-MSCs的培養基。實(shí)驗組患者接受單劑量UC-MSC。所有組患者均接受DMARD治療。臨床研究結果表明，UC-MSCs治療不會(huì )引起任何不良反應，并導致以下臨床改善：炎性細胞因子和趨化因子適度減少，外周血中Tregs百分比增加和IL-4-上調產(chǎn)生Th2細胞。此外，通過(guò)ACR改善標準、DAS28評分和健康評估問(wèn)卷 (HAQ) 觀(guān)察到顯著(zhù)的疾病緩解，在沒(méi)有重復靜脈注射UC-MSCs的情況下維持3-6個(gè)月。此外，一項額外的臨床研究表明，UC-MSCs治療可以對RA患者產(chǎn)生長(cháng)達3年的長(cháng)期有益效果。

因此，本節描述的早期臨床研究表明，自體和異體間充質(zhì)干細胞移植對于治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者都是安全有效的。在這些臨床試驗期間，沒(méi)有任何RA患者出現嚴重的不良反應。接受MSC治療的患者血清炎癥標志物適度降低、癥狀改善和疾病顯著(zhù)緩解。此外，據報道，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者接受間充質(zhì)干細胞治療后的療效可維持長(cháng)達3年，臨床療效穩定，表明間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的長(cháng)期安全性和有效性。

已完成的臨床研究表明，輸注間充質(zhì)干細胞是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者安全有效的方法，不會(huì )引起嚴重的不良反應。在這方面，間充質(zhì)干細胞可能構成對DMARD耐藥的RA患者的治療載體。

此外，使用細胞預處理策略增強MSCs的免疫調節和抗炎特性可能不會(huì )提高治療效果，但它可能會(huì )降低制造MSCs以有效治療RA患者的成本。因此，未來(lái)使用創(chuàng )新細胞技術(shù)的研究可能是增加間充質(zhì)干細胞的治療效果的科學(xué)數據的關(guān)鍵。

提高間充質(zhì)干細胞治療效果的策略

由于MSCs的治療效果已經(jīng)得到證實(shí)，研究人員和臨床醫生對開(kāi)發(fā)新策略以增加MSCs在RA治療臨床應用中的潛力感興趣。迄今為止，已經(jīng)提出了幾種策略來(lái)增強RA中MSCs的免疫調節和抗炎特性。其中包括共培養方法、生長(cháng)因子和細胞因子、受體激動(dòng)劑、缺氧、自噬和培養方法的修改，例如3D培養。一種完全不同的方法是對MSCs進(jìn)行基因改造（圖2）。參與提高細胞存活率、免疫調節和再生的基因受到基因工程構建體的調節，例如病毒載體或質(zhì)粒。

結論

間充質(zhì)干細胞已廣泛用于治療炎癥和免疫疾病的實(shí)驗動(dòng)物模型。然而，由于它們發(fā)揮免疫調節作用的強大能力，它們在治療自身免疫性疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和RA）方面具有最高的治療效率。MSCs減少T細胞增殖和抑制炎癥浸潤和細胞因子的能力已得到充分證明。

此外，已經(jīng)確定調節機制是由多種相互作用介導的，包括細胞-細胞接觸和旁分泌效應。目前，間充質(zhì)干細胞的療法廣泛應用于臨床治療各種疾病。

據NIH稱(chēng)，目前正在進(jìn)行350多項基于間充質(zhì)干細胞治療的臨床研究，其中十項是間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床研究項目。

在RA的背景下，各種免疫細胞，如巨噬細胞、DC、NK、B細胞和T細胞，及其眾多亞型，都參與誘導復雜的免疫反應?；诩膊“l(fā)病機制的復雜性，間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎可以被認為是一種有前途的替代方法，能夠為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療提供強大的免疫調節特性。

參考資料：Sarsenova, M.; Issabekova, A.; Abisheva, S.; Rutskaya-Moroshan, K.; Ogay, V.; Saparov, A. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11592. https://doi.org/10.3390/ijms222111592

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