近年來(lái)，細胞療法為炎癥性腸?。↖BD）患者提供了突破性治療方向，其核心機制在于通過(guò)免疫調節與組織修復雙重作用重建腸道穩態(tài)。間充質(zhì)干細胞（MSC） 作為主流策略，通過(guò)分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制Th1/Th17細胞過(guò)度活化，促進(jìn)調節性T細胞（Treg）分化，并修復受損黏膜屏障。

中國在此領(lǐng)域進(jìn)展顯著(zhù)，2018年至今已有3款干細胞新藥（臍帶/脂肪源MSC）獲藥監局批準。

然而，細胞療法的規?；a(chǎn)、長(cháng)期安全性及成本控制（單療程約30-50萬(wàn)元）仍是挑戰。未來(lái)需優(yōu)化歸巢技術(shù)（如CCR9修飾提升靶向性）、開(kāi)發(fā)緩釋載體（如3D打印微球），并探索聯(lián)合療法（如與生物制劑聯(lián)用），以推動(dòng)細胞療法成為IBD個(gè)體化治療的新支柱。

本文旨在通過(guò)解答8大問(wèn)題闡述細胞療法在炎癥性腸病領(lǐng)域的機制探索、臨床轉化及未解難題，為未來(lái)研究提供方向性見(jiàn)解^[1]。

01、為何業(yè)界開(kāi)始關(guān)注用細胞療法治療炎癥性腸病患者？

細胞療法在炎癥性腸病領(lǐng)域引發(fā)關(guān)注的核心原因在于突破了傳統藥物開(kāi)發(fā)的根本局限。長(cháng)期以來(lái)，單一分子或蛋白質(zhì)的遞送難題制約著(zhù)治療效果——如何精準遞送活性物質(zhì)至病灶部位始終是研發(fā)瓶頸。而自然界進(jìn)化數億年的活細胞天然具備雙重優(yōu)勢：既能動(dòng)態(tài)合成關(guān)鍵生物分子調控疾病進(jìn)程（如抑制炎癥或促進(jìn)愈合），又自帶”歸巢本能”實(shí)現精準靶向遞送。

于是新挑戰轉變?yōu)椋喝绾巫R別維持有益或有害作用的特定細胞類(lèi)型？

如何富集這些細胞？直到某天我們突然頓悟：或許細胞自身就能成為治療載體。這徹底顛覆了疾病治療的認知框架。

這一認知顛覆催生了治療范式革新：細胞本身成為治療載體后，不僅能替代昂貴的體外生物合成，更可同時(shí)調控多重分子通路（如免疫抑制與黏膜修復協(xié)同作用）。相較于實(shí)驗室人工合成的模擬物質(zhì)，細胞療法直接利用患者體內天然存在的功能性細胞，通過(guò)駕馭細胞自身生物學(xué)機制，實(shí)現對復雜疾病網(wǎng)絡(luò )的系統性干預，為炎癥性腸病提供了前所未有的多靶點(diǎn)治療可能。

02、目前針對炎癥性腸病的細胞療法研究聚焦于哪些細胞類(lèi)型？

答：克羅恩病領(lǐng)域已應用多種細胞療法。最廣為人知的是間充質(zhì)細胞療法，其中多數產(chǎn)品屬于同種異體療法（即使用他人細胞），而自體療法則采用患者自身細胞。同種異體間充質(zhì)療法已開(kāi)展II/III期研究，旨在作為黏膜修復療法或瘺管型病變治療方案。該類(lèi)療法雖已在歐洲上市，但尚未進(jìn)入國際市場(chǎng)。

一、間充質(zhì)干細胞（MSCs）為核心，同種異體與自體方案并行

研究最集中的是間充質(zhì)干細胞（MSCs），尤其是脂肪源性（ADSCs）和骨髓源性細胞。多數進(jìn)展集中在同種異體療法（如歐盟已批準的Alofisel），通過(guò)局部注射修復瘺管，臨床緩解率達59.2%（52周），優(yōu)于傳統療法。

但III期結果存在矛盾：部分因細胞歸巢能力不足或免疫排斥（異體細胞被清除），療效依賴(lài)細胞死亡后釋放的生長(cháng)因子。自體MSCs因避免排斥風(fēng)險被重新探索，但受限于患者脂肪組織獲取難度。

二、造血干細胞移植（HSCT）針對難治性患者，但應用受限

造血干細胞（HSCs） 是另一重點(diǎn)，主要用于重度難治性克羅恩病。通過(guò)大劑量化療清除異常免疫細胞后，回輸自體HSCs重建健康免疫系統，旨在實(shí)現長(cháng)期緩解。但此類(lèi)療法風(fēng)險高（如感染），目前僅限特定人群，歐美正推進(jìn)其安全性和適應癥優(yōu)化研究。

當前主要細胞療法類(lèi)型及研究進(jìn)展

細胞類(lèi)型	研究階段	優(yōu)勢	主要挑戰	代表療法/進(jìn)展
同種異體MSCs	臨床III期/已上市（歐洲）	無(wú)需患者自體細胞，可規?；a(chǎn)	免疫排斥、歸巢能力不足	Alofisel（脂肪源干細胞）
自體MSCs	臨床II-III期	無(wú)免疫排斥風(fēng)險	患者脂肪組織獲取受限	局部注射治療肛周瘺
造血干細胞	臨床II-III期	重建免疫系統，潛在長(cháng)期緩解	高感染風(fēng)險，適用人群有限	難治性CD患者移植
調節性T細胞	早期研究	精準免疫調節	亞型篩選復雜	歐美早期臨床試驗

三、新興療法拓展靶點(diǎn)：調節性T細胞與CAR-T技術(shù)

為提升精準性，研究向調節性T細胞（Tregs） 和CAR-T細胞延伸：

• Tregs療法：通過(guò)調節免疫應答抑制炎癥，歐美進(jìn)入早期試驗，探索不同亞型對潰瘍性結腸炎的作用；
• CAR-T細胞：借鑒腫瘤治療，改造T細胞靶向異常B細胞（如CD19/BCMA）或髓系細胞，嘗試重塑免疫平衡，但仍處實(shí)驗室階段。

四、未來(lái)方向：通用型細胞開(kāi)發(fā)與精準功能優(yōu)化

當前研究從“初始熱潮”轉向理性設計：

• 第二代同種異體細胞：改造細胞避免免疫清除（如基因編輯HLA），并強化其歸巢與定植能力，而非僅作為因子載體；
• 亞型精細化篩選：區分MSCs或Tregs的功能亞群，結合基質(zhì)材料提升局部滯留率；
• 個(gè)體化給藥策略：根據患者免疫狀態(tài)匹配細胞類(lèi)型（如難治瘺管用MSCs，免疫異常用HSCT）。

未來(lái)5–10年，隨著(zhù)這些策略落地，IBD治療有望從全局免疫抑制轉向病灶特異性修復。

3、細胞療法如何確定給藥劑量？

答：這種治療方式顛覆了傳統給藥理念。我們不再局限于藥代動(dòng)力學(xué)層面（即組織內藥物濃度），轉而關(guān)注活細胞數量、細胞在靶組織的持續存在能力及局部微環(huán)境調控能力。對于細胞療法，劑量設計的核心在于確保足量活性細胞抵達目標組織。

即便在同種異體療法中無(wú)法直接測量”定植”等指標，仍需確保劑量足以實(shí)現預期療效。當療法旨在促進(jìn)組織愈合或清除致病細胞群時(shí)，個(gè)體化給藥將成為必然趨勢——這需要大量伴隨診斷技術(shù)來(lái)監測細胞行為、存活狀態(tài)及靶向準確性。

癌癥治療領(lǐng)域已提供借鑒：患者復發(fā)時(shí)，可通過(guò)重復給藥或輔助細胞輸注來(lái)增強療效，劑量調整取決于新細胞在骨髓等部位的定植能力及穩態(tài)建立情況。

隨著(zhù)技術(shù)演進(jìn)，細胞療法的給藥理念將走向高度個(gè)體化。這遠非傳統藥物維持特定濃度那般簡(jiǎn)單，而需構建復雜體系確保細胞精準歸巢并發(fā)揮設計功能。

4、細胞療法的給藥途徑有哪些研究進(jìn)展？

答：一是間接全身給藥——將細胞注入循環(huán)系統。例如造血干細胞移植時(shí)，采集的干細胞經(jīng)靜脈回輸。這些細胞天生具備”歸巢分子”，能自主返回骨髓”定居”并發(fā)揮治療功能。但需注意：某些細胞療法可能缺乏此類(lèi)定向遷移機制，無(wú)法在全身給藥后精準歸巢。

另一些企業(yè)則探索局部給藥方案，即向靶組織直接注射細胞。這種組織定向給藥策略甚至延伸至活體生物制劑（以細菌為治療載體）：雖然多數情況下旨在將微生物遞送至腸道特定部位，但已有研究嘗試將細菌直接注射至目標組織發(fā)揮作用。

在間充質(zhì)干細胞療法中，針對瘺管治療采用局部注射：先對瘺管清創(chuàng )創(chuàng )造利于細胞定植的微環(huán)境，再行注射。該過(guò)程不僅涉及給藥部位預處理，還需將細胞搭載于適宜基質(zhì)材料中。企業(yè)正著(zhù)力研發(fā)新型基質(zhì)以提升組織再生與細胞定植效率——這才是細胞療法的本質(zhì)功能。

5、歷年來(lái)干細胞治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展

難治性肛周瘺克羅恩?。–D）

2024年，由法國馬賽大學(xué)醫學(xué)院牽頭聯(lián)合多國研究團隊，剛剛發(fā)表在國際權威雜志《Stem Cell Research&Therapy》一項系統綜述及薈萃分析研究，納入截至2023年12月的25項臨床試驗，涵蓋596名難治性肛周瘺患者，全面對比脂肪干細胞與骨髓干細胞療法的長(cháng)期效果。治療炎癥性腸病的方法有哪些？現干細胞治療積累的成果為其指明新方向

結果表明：目前已有多種基于間充質(zhì)干細胞的療法正在開(kāi)發(fā)或已投入使用。這些療法對治療CD中的難治性和/或復雜性會(huì )陰瘺有效，并可實(shí)現綜合緩解。最佳療效通常在治療6個(gè)月后達到。ASC和BMSC療法之間尚未證實(shí)存在優(yōu)勢。

潰瘍性結腸炎（UC）系統治療

2025年1月15日，經(jīng)國家衛生健康委審批，桂林醫學(xué)院附屬醫院正式獲批成為廣西首家干細胞臨床研究備案機構，獲得開(kāi)展干細胞臨床研究的資質(zhì)。

醫院消化病院消化內科主任李濱教授為主要研究者的“人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液治療中、重度活動(dòng)期潰瘍性結腸炎患者安全性和初步有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究”也成功完成了干細胞臨床研究項目備案。這是廣西首個(gè)完成備案的干細胞臨床研究項目。

2010年，青島大學(xué)附屬醫院開(kāi)展臍帶間充質(zhì)干細胞治療中重度潰瘍性結腸炎的長(cháng)期有效性研究。研究結果顯示，臍帶間充質(zhì)干細胞治療后的近期有效率達到87.5%。該成果在《Experimental andTherapeutic Medicine》上刊登。

這篇論文表明：臍帶間充質(zhì)干細胞治療中重度潰瘍性結腸炎是一種有效的治療方法，并且具有較好的安全性和耐受性。雖然需要進(jìn)一步的臨床研究驗證其療效，但是這種干細胞治療方法具有廣泛的應用前景，有望成為未來(lái)治療腸道疾病的一種新方法。

6、細胞療法在實(shí)現炎癥性腸病長(cháng)期緩解方面有何潛力？

答：這觸及”治愈”概念的核心，其潛力在于：植入的健康細胞可獨立于誘發(fā)疾病的病理生理環(huán)境發(fā)揮作用。其細胞療法在治療炎癥性腸病長(cháng)期緩解方面可通過(guò)三方面：

一、突破性治愈潛力：重塑細胞命運軌跡

細胞療法的核心價(jià)值在于觸及“治愈”本質(zhì)——通過(guò)植入健康細胞或基因修正的細胞（如同種異體細胞/修復遺傳缺陷的自體細胞），使其獨立于誘發(fā)IBD的病理環(huán)境發(fā)揮作用。這種干預能徹底改變疾病相關(guān)的細胞群體命運，例如：

• 遺傳修正：采集患者細胞后修復致病突變（如NOD2基因），回輸后重建健康細胞群；
• 免疫重置：通過(guò)造血干細胞移植清除異常免疫記憶，恢復免疫穩態(tài)。
  這為從根源阻斷疾病進(jìn)展提供了可能。

二、雙路徑實(shí)現持久緩解：預防與逆轉并行

針對IBD長(cháng)期緩解存在兩大科學(xué)路徑：

• 預防性干預：消除遺傳與環(huán)境風(fēng)險因素（如改造易感基因），阻止疾病發(fā)生；
• 狀態(tài)逆轉：清除細胞在IBD中的?“異常記憶”（如過(guò)度炎癥反應），將其重置至疾病前狀態(tài)。
  

當前重點(diǎn)在于解析細胞獲得”不良行為”的機制（如表觀(guān)遺傳改變），并通過(guò)細胞療法富集未受影響的健康細胞群體。即便無(wú)法完全治愈，也可能實(shí)現>5年的無(wú)藥緩解期。

三、技術(shù)演進(jìn)方向：長(cháng)效性與精準性突破

未來(lái)突破需解決三大關(guān)鍵問(wèn)題：

• 長(cháng)效維持機制：設計具備自我更新能力的植入細胞（如改造干細胞），避免反復輸注；
• 精準靶向重置：開(kāi)發(fā)伴隨診斷技術(shù)，動(dòng)態(tài)監測細胞行為（如CAR-T對異常B細胞的清除效果）；
• 體內外協(xié)同策略：結合基因編輯（體外修正細胞）與小分子藥物（體內微環(huán)境調控），提升”細胞矯正”效率。
  

目標是通過(guò)單次或有限療程實(shí)現終身緩解，推動(dòng)IBD治療從癥狀控制轉向根本性逆轉。

7、使用細胞療法治療炎癥性腸病是否存在安全隱患？

答：對于涉及植入外來(lái)細胞或經(jīng)工程化改造使其快速增殖的細胞療法，我們始終擔憂(yōu)細胞過(guò)度增殖可能導致癌癥等風(fēng)險。但總體而言，在克羅恩病臨床試驗中，這種風(fēng)險僅停留在理論層面，尚未證實(shí)具有顯著(zhù)臨床意義。需強調的是，風(fēng)險程度因療法而異。例如CAR-T細胞療法需先進(jìn)行化療為細胞增殖騰出空間，這本身就會(huì )產(chǎn)生系列風(fēng)險。

細胞療法的風(fēng)險演變可能類(lèi)似生物制劑早期階段——當時(shí)人們因同屬抗體藥物而預設了相似風(fēng)險。

未來(lái)我們終將認識到：不同細胞療法風(fēng)險各異，主要取決于其設計功能。譬如細胞需長(cháng)期定植體內還是短期存留（約1-2周后隨體液自然排出），其風(fēng)險特征截然不同。

另一理論風(fēng)險（尤其對異體產(chǎn)品）在于：患者可能接觸從未遇見(jiàn)的免疫抗原。若存在特定蛋白錯配，這些細胞可能意外誘發(fā)免疫應答反應。這在CAR-T細胞療法等特定治療中已有觀(guān)察案例，需根據個(gè)體情況密切監測。

8、該領(lǐng)域下一步最關(guān)鍵的研究方向是什么？

答：關(guān)鍵步驟包括：首先持續完善醫療機構的細胞療法輸注基礎設施體系，同時(shí)開(kāi)展精準的轉化醫學(xué)研究以驗證細胞是否按設計功能發(fā)揮作用并準確抵達靶向部位。這些基礎工作將推動(dòng)重大進(jìn)展。此外，確保在特定疾病患者中開(kāi)展早期研究至關(guān)重要。

當前對細胞療法的認知往往存在疾病間不可遷移性——例如細胞在健康人群與克羅恩病患者體內的作用機制可能存在本質(zhì)差異。盡管健康志愿者早期研究仍有價(jià)值，但唯有在長(cháng)期治療的目標人群（炎癥性腸病患者）中開(kāi)展研究，才能深入揭示該疾病的病理生理學(xué)機制。

主要參考資料：

[1]Cohen LJ. Insights Into Cell Therapies for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology & Hepatology. 2025 May;21(5):311-314. PMID: 40416917; PMCID: PMC12100522.

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