7月29日，中國解放軍總醫院第五醫學(xué)中心、首都醫科大學(xué)附屬北京兒童醫院、上海交通大學(xué)醫學(xué)院等多家權威機構，在國際權威期刊雜志《nature》子刊《signal transduction and targeted therapy》上發(fā)表了一項關(guān)于“間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療失代償性肝硬化的劑量遞增的臨床研究結果[1]。

該研究通過(guò)Ia/Ib期臨床試驗首次建立間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）治療失代償性肝硬化（DLC）的劑量-效應關(guān)系，并揭示MX1?單核細胞的核心調節機制，為臨床轉化提供關(guān)鍵依據。

失代償性肝硬化的免疫困境：CAID的雙面挑戰與間充質(zhì)干細胞療法的希望

失代償性肝硬化 (DLC) 是肝硬化的晚期階段，伴隨嚴重的肝功能衰竭和致命并發(fā)癥（如腹水、出血、腦?。?，顯著(zhù)增加全球死亡風(fēng)險。此時(shí)，肝臟功能衰退導致肝硬化相關(guān)免疫功能障礙 (CAID)，表現為矛盾的系統性炎癥加?。ㄓ纱傺孜镔|(zhì)如細胞因子和內毒素驅動(dòng)）與免疫缺陷（免疫細胞功能受損）并存。

這種雙重打擊不僅直接造成組織損傷，還使患者極易發(fā)生嚴重感染和細菌易位，進(jìn)一步惡化肝損傷，引發(fā)多器官衰竭，導致預后極差。

破解失代償性肝硬化免疫困局：間充質(zhì)干細胞療法的新希望與標準化挑戰

雖然肝移植是唯一根治DLC的方法，但其應用受限于供體短缺等問(wèn)題。治療CAID面臨挑戰，因為抑制炎癥可能增加感染風(fēng)險，而刺激免疫又可能加重損傷。因此，調節而非抑制或過(guò)度刺激免疫的策略至關(guān)重要。

間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 憑借其易獲取性、低免疫原性和強大的免疫調節能力，成為有前景的DLC/CAID治療候選。一些臨床研究（包括作者團隊的工作）顯示MSC輸注可改善肝功能指標，但整體臨床結果好壞參半，療效差異可能源于MSC劑量、治療方案和患者選擇標準的不統一，突顯了標準化治療的迫切需求。

為此，研究團隊設計兩階段臨床試驗，旨在明確MSC的安全窗口、劑量效應及作用機制。

研究設計

從2022年3月到2024年3月，共篩選了186名DLC患者。如圖1所示，該研究分為兩個(gè)階段（Ia期和Ib期）。

我們采用單組劑量遞增設計進(jìn)行了Ia/Ib期序貫臨床試驗，分為單劑量（Ia期）和多劑量（Ib期）兩階段，納入了24例失代償性肝硬化患者。以評估MSC療法在DLC患者中的安全性和耐受性，同時(shí)探索其免疫調節作用并收集初步治療信號。

在Ia期臨床試驗中（15名患者者），四個(gè)劑量組分別接受單劑量 MSC：5.0×10?、1.0×10?、1.5×10?和2.0×10?細胞?；颊哂诘?、7、14和28天接受隨訪(fǎng)。研究人員進(jìn)行了多組學(xué)分析，包括單細胞RNA測序和飛行時(shí)間流式細胞術(shù)，以進(jìn)行探索性機制分析，探究免疫細胞動(dòng)力學(xué)和劑量依賴(lài)性反應。

基于這些發(fā)現，Ib期研究納入了兩個(gè)劑量組（9名患者），每個(gè)劑量組接受三劑MSC，間隔一周：每劑1.0×10?和2.0×10?細胞?；颊哂诘?、14、21和28天接受隨訪(fǎng)，以進(jìn)一步評估多劑量方案的安全性和可行性。這些試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT05227846和NCT05984303）。

主要結果發(fā)現

MSC輸注展現出良好的安全性與耐受性：在輸注過(guò)程中及結束后30分鐘內，未觀(guān)察到任何不良的血流動(dòng)力學(xué)或呼吸系統變化。整個(gè)28天的觀(guān)察期內，Ia期和Ib期試驗共報告了10例不良事件（AE），大多數被評估為與MSC治療“不太可能相關(guān)”。

雖然其中4例AE（包括皮疹、上呼吸道感染和發(fā)熱）因發(fā)生時(shí)間與輸注接近而被判定為“可能相關(guān)”，但這些事件也可能由患者本身的失代償性肝硬化（DLC）基礎疾病或同時(shí)使用的其他藥物引起，而非直接歸因于MSC治療。

未發(fā)生嚴重安全性事件：至關(guān)重要的是，在整個(gè)研究期間，沒(méi)有出現任何劑量限制性毒性（DLT）、導致治療中止的AE、因AE而退出研究的病例、嚴重不良事件（SAE）或可疑非預期嚴重不良反應（SUSAR）。這明確表明，在試驗設定的劑量方案和28天觀(guān)察期內，MSC輸注沒(méi)有引發(fā)嚴重的、危及生命的或導致治療中斷的安全性問(wèn)題。

初步療效信號

關(guān)鍵臨床評分顯示改善趨勢，高劑量效果更佳：在治療第28天，Child-Pugh評分（評估肝硬化嚴重程度）在Ia期53.3%的參與者中下降（但13.3%在低劑量隊列上升），而在Ib期88.9%的參與者中下降且無(wú)上升病例。

MELD評分（評估肝病嚴重程度和等待移植優(yōu)先級）在Ia期33.3%和Ib期44.4%的參與者中下降，其中Ib期高劑量隊列（B組）表現更好（3例下降且無(wú)增加）。整體數據顯示，接受更高劑量MSC的組別在兩個(gè)評分上改善更顯著(zhù)（圖2）。

營(yíng)養、肝臟合成功能及生活質(zhì)量指標呈現積極變化：反映營(yíng)養狀況和肝臟合成功能的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平和凝血酶原活性在相當一部分參與者中得到改善，改善率在Ia期為53.3%-73.3%，在Ib期更高，為66.7%-88.9%（白蛋白改善率最高）。

生活質(zhì)量方面，使用CLDQ和EQ-5D問(wèn)卷評估，Ib期參與者改善更明顯（CLDQ 88.9%， EQ-5D 55.6%），特別是Ib期高劑量組（B組）所有參與者CLDQ評分均有改善，66.7%EQ-5D評分改善，提示更高劑量或多劑量可能更有效提升生活質(zhì)量。

治療期內未發(fā)生嚴重肝硬化并發(fā)癥：在整個(gè)28天的觀(guān)察期內，任何接受MSC治療的隊列中均未報告發(fā)生肝衰竭、新發(fā)肝細胞癌（HCC）或死亡病例。

間充質(zhì)干細胞治療后PBMC的動(dòng)態(tài)單細胞圖譜

研究揭示了MSC治療后PBMC免疫譜系的動(dòng)態(tài)變化：通過(guò)對肝硬化患者進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)（基線(xiàn)至D28）的單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析，并結合健康供體數據對比，研究發(fā)現患者基線(xiàn)時(shí)存在免疫失調（單核細胞和B細胞比例升高，T細胞和NK細胞比例降低）（圖3）。

MSC輸注后，這些免疫細胞譜系的比例開(kāi)始向健康狀態(tài)恢復，其中第7天（D7）的變化最為顯著(zhù)。使用飛行時(shí)間質(zhì)譜流式細胞術(shù)（CyTOF）在另一組患者中也驗證了T/NK細胞增加和B細胞減少的趨勢，但發(fā)現單核細胞在D3短暫升高后于D7下降，提示其亞群可能經(jīng)歷復雜變化。

單核細胞被識別為關(guān)鍵靶點(diǎn)及潛在作用機制：分析顯示，在肝硬化患者的所有免疫細胞亞群中，單核細胞與健康個(gè)體相比差異最為顯著(zhù)。更重要的是，MSC治療主要影響了單核細胞的比例和動(dòng)態(tài)（表現為早期升高后下降），而對其他譜系比例的影響相對較小。

這強烈提示單核細胞可能是MSC發(fā)揮免疫調節作用的核心靶細胞，其比例和功能的改變可能是MSC改善肝硬化免疫功能障礙（CAID）的主要機制之一，這也與其在肝硬化進(jìn)展中的已知重要作用相符。因此，深入研究單核細胞亞群的變化成為后續重點(diǎn)。

干細胞治療失代償性肝硬化的免疫調節新機制

MX1+單核細胞作為免疫調節的核心執行者

研究發(fā)現，MX1+單核細胞在MSC治療肝硬化中扮演中樞性調節角色：MX1+單核細胞是細胞間通訊的主要信號發(fā)射器，通過(guò)關(guān)鍵通路（如半乳糖凝集素、抵抗素）動(dòng)態(tài)調控免疫應答。治療前，其介導的促炎信號（如ICAM1介導的免疫細胞遷移、APP-CD74軸）增強，促進(jìn)Treg和效應T細胞活化；MSC輸注后，其趨化活性降低但抗原呈遞能力增強，推動(dòng)免疫狀態(tài)向穩態(tài)轉變（圖4）。

靶向調控關(guān)鍵免疫細胞：

• 抑制過(guò)度免疫激活：通過(guò)CD86-CTLA4軸增強Treg抑制功能，并降低CD4Treg比例（D3/D7下降）；
• 協(xié)調效應免疫：與CD8Teff呈負相關(guān)，間接限制其過(guò)度增殖；
• 重塑B細胞池：與幼稚B細胞正相關(guān)、記憶B細胞負相關(guān)，促使B細胞向靜息表型轉化。

動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò )調控與治療意義

MX1+單核細胞通過(guò)多維度交互網(wǎng)絡(luò )實(shí)現MSC的免疫平衡作用：

配體-受體重編程：治療后下調促遷移分子（如ICAM1），減少T細胞和單核細胞浸潤；上調IL16-CD4等通路，精細調控Treg功能；通過(guò)ANXA1增強LGALS2+單核細胞的吞噬功能，促進(jìn)病原清除。

雙相調節能力：

• 早期（D3）：短暫升高單核細胞比例，啟動(dòng)炎癥緩解；
• 晚期（D7后）：驅動(dòng)單核細胞亞群向修復表型分化，同時(shí)抑制慢性炎癥（如半乳糖凝集素通路下調）。

臨床關(guān)聯(lián)性：MX1+單核細胞的比例與功能異常是肝硬化免疫缺陷（CAID）的關(guān)鍵因素，其修復程度直接關(guān)聯(lián)Treg正?；?、B細胞穩態(tài)重建及感染風(fēng)險降低，為MSC療法的核心機制提供新靶點(diǎn)。

總結：MX1+單核細胞通過(guò)重塑免疫細胞互作網(wǎng)絡(luò )（尤其靶向Treg、CD8Teff及B細胞），并動(dòng)態(tài)調整分泌通路（半乳糖凝集素/抵抗素）和表面分子（ICAM1/CD86），介導MSC的雙向免疫調節——既抑制過(guò)度炎癥，又增強病原清除能力，為肝硬化治療提供新機制依據。

這項研究為干細胞在治療肝硬化方面作出哪些重要貢獻？

這項研究為干細胞治療肝硬化提供了兩項突破性貢獻，通過(guò)建立精準治療框架和發(fā)現關(guān)鍵免疫介質(zhì)，推動(dòng)了臨床轉化：

一、確立劑量依賴(lài)性治療范式，優(yōu)化臨床方案

首創(chuàng )MSC劑量-效應關(guān)系證據鏈：首次證實(shí)高劑量MSC可誘導更強、更持久的免疫調節（如單核細胞亞群調控），其中MX1?單核細胞作為核心介質(zhì)呈現顯著(zhù)劑量依賴(lài)性——高劑量組治療后第7天該細胞比例與功能變化最顯著(zhù)（第14天減弱），為臨床劑量選擇（如多次輸注）提供直接依據。

提出”時(shí)間窗”治療策略：發(fā)現免疫調節峰值出現在D7，揭示療效維持需間隔優(yōu)化（如每7天強化輸注），突破傳統給藥模式盲區。

二、鑒定MX1?單核細胞的雙重臨床價(jià)值

關(guān)鍵治療靶點(diǎn)：明確MX1?單核細胞（特征：高表達干擾素刺激基因/CCR）是MSC調控先天免疫的核心樞紐，其功能修復直接關(guān)聯(lián)免疫穩態(tài)重建。

首推動(dòng)態(tài)監測生物標志物：

• 機制關(guān)聯(lián)性：MX1?單核細胞比例變化與Child-Pugh評分改善同步（評分下降幅度大的患者該細胞持續低水平）；
• 疾病普適性：該類(lèi)單核細胞此前已被證實(shí)為多種疾?。ɡw維化、自身免疫?。┑纳飿酥疚?，本研究進(jìn)一步確立其在肝硬化治療反應監測中的特異性?xún)r(jià)值。

轉化意義：該發(fā)現不僅深化對MSC作用機制的理解，更構建了”劑量?jì)?yōu)化-靶向調控-動(dòng)態(tài)監測”的閉環(huán)治療體系，為肝硬化及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等免疫失調疾病提供可推廣的精準治療范式。

總結

綜上所述，這項1期臨床試驗證明了間充質(zhì)干細胞療法在失代償性肝硬化治療中的安全性、耐受性和潛在的治療信號，并對其免疫調節作用提供了深刻見(jiàn)解。所進(jìn)行的多組學(xué)分析首次揭示了MSC療法在失代償性肝硬化治療中的劑量-效應關(guān)系和最佳給藥間隔。MX1+單核細胞被鑒定為介導MSC誘導免疫調節的關(guān)鍵亞群，為MSC療法在CAID中的治療提供了新的機制見(jiàn)解。

值得注意的是，MX1?單核細胞可能在未來(lái)的試驗中作為評估MSC治療反應的預測性生物標志物，從而指導患者分層和治療優(yōu)化。這些結果不僅加深了我們對MSC療法潛在免疫機制的理解，也為設計未來(lái)試驗以?xún)?yōu)化失代償性肝硬化患者基于MSC的治療策略奠定了重要基礎。需要開(kāi)展設計精良、樣本量更大的II期臨床試驗，以驗證MSC療法的安全性和有效性，最終推進(jìn)其臨床轉化。

參考資料：[1]:Shi, L., Zhang, Z., Mei, S. et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights. Sig Transduct Target Ther 10, 238 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02318-4

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