卵巢早衰（POI）是一種影響育齡婦女的多因素疾病。該疾病的特點(diǎn)是40歲之前卵巢功能喪失，并且已確定多種因素與其發(fā)病機制有關(guān)。但值得注意的是，至少50%的女性在發(fā)生卵巢功能不全后，卵巢中仍有剩余卵泡。

支持生物療法治療卵巢早衰：證據是什么？

人口數據顯示，全世界大約有高達3.7%的女性患有POI和隨后的不孕癥。目前，POI相關(guān)不孕癥的治療涉及卵母細胞捐贈。然而，許多患有POI的女性希望用自己的卵子受孕。目前的綜述重點(diǎn)關(guān)注可用于治療POI女性不孕癥的新型生物學(xué)策略，旨在根據臨床和臨床前研究的證據，探討其療效是否優(yōu)于傳統治療。這些實(shí)驗方案包括：(i) 富血小板血漿 (PRP)、(ii) 外泌體療法、(iii) 體外激活 (IVA)、 (iv) 干細胞療法，(iv) microRNA 和 (v) 線(xiàn)粒體靶向療法。

無(wú)細胞療法

富血小板血漿 (PRP)

富血小板血漿 (PRP) 是一種自體血液衍生物，與外周血相比，含有更高濃度的血小板 (PLT)（3至5倍）。PRP的生長(cháng)因子 (GF)（>800種）濃度比外周血高5至10倍。事實(shí)上，PRP的作用并不具體，但支持所應用的每個(gè)組織的需要。

由于這種適應能力，PRP已越來(lái)越多地應用于各種臨床環(huán)境，包括牙科、運動(dòng)醫學(xué)、皮膚病學(xué)/美容學(xué)、眼科、神經(jīng)病學(xué)以及生殖醫學(xué)。上述作用通過(guò)誘導細胞遷移、趨化性、血管生成、保持增殖與凋亡之間的平衡以及控制炎癥和氧化應激來(lái)支持。這些因子主要分為趨化因子、絲裂原和抗原，在各種激動(dòng)劑激活PRP后釋放，并以旁分泌方式發(fā)揮作用，介導組織再生和穩態(tài)。

在過(guò)去的四年中，對患有卵巢功能不全的婦女進(jìn)行的少數臨床研究得出的新數據證明了PRP在卵巢再生方面的功效。特別是，在隊列研究中，22%-60%的婦女通過(guò)卵巢內注射PRP恢復了月經(jīng)周期；在病例報告或病例系列研究中，高達100%的婦女通過(guò)卵巢內注射PRP恢復了月經(jīng)周期，并誘導自發(fā)排卵。這些作用伴隨著(zhù)雌二醇（E2）的增加和黃體生成素（LH）水平的降低。除激素恢復外，PRP似乎還能改善卵巢儲備參數，如AMH和AFC；這也反映在促卵泡激素（FSH）水平的下降上。

在妊娠結局方面，兩項隊列研究顯示，PRP可將自然受孕率提高到7.4%-10%；然而，另一項研究報告的自然受孕率為0%。重要的是，PRP誘導的AFC增高可在卵巢刺激后成功取回卵母細胞，使體外受精（IVF）過(guò)程得以進(jìn)行。根據對311名婦女進(jìn)行的唯一一項相關(guān)的前瞻性隊列研究，在胚胎移植（ET）后，26.4%的婦女有可能形成胚胎，22.8%的婦女有可能懷孕。最后但并非最不重要的一點(diǎn)是，在兩項隊列研究中，活產(chǎn)率（LBR）介于69%-100%之間，其中一項研究中自然受孕與試管嬰兒受孕之間沒(méi)有差異；但需要強調的是，兩項研究中實(shí)際懷孕的人數都很少（分別為36人和3人），尤其是活產(chǎn)率為100%的研究（表1）。

富含血小板血漿 (PRP)
研究	研究設計	N	主題	干預措施	跟進(jìn)	結果
Sfakianoudis 等人（2018）（27）	案例 報告	1	40?y，POI診斷時(shí)的年齡=35y，放棄HRT4m，閉經(jīng)	PRP（RegenACR-C試劑盒，濃度9×105/μl，雙側4ml，TV、超聲引導髓內、多焦點(diǎn)）。 隨后是自然周期IVF-ICSI	不適用	6周恢復月經(jīng)，↓ FSH，↑AMH， 生化妊娠導致5周自然流產(chǎn)
Pantos 等人。 （2019）（26）	案例 系列	2	27&40?y，閉經(jīng)>1y，之前 IVF 失敗，未接受 HRT	PRP（雙側4ml，電視，超聲引導，髓內，多灶） 邀請自然受孕	不適用	月經(jīng)恢復， ↓ FSH、LH ↑ AMH、AFC， 2年后臨床妊娠; 4M。
卡基羅格魯等人（2020）（29）	前瞻性隊列研究	311	POI (ESHRE2016)，24–40y，不孕史 >1y	PRP（T-Biotechnology Laboratory 試劑盒，布爾薩，土耳其，2–4?ml，TV，US 引導，在皮質(zhì)下和間質(zhì)區域，至少在一個(gè)卵巢），月經(jīng)結束后10 天內或隨機. 2?m 允許自然受孕。然后，如果未懷孕但 AFC ≥1：COS+IVF±東部時(shí)間	1年	↑ 亞足聯(lián)& AMH (d2–4)、? FSH、 7.4%自然受孕， 64.8%接受過(guò)體外受精，26.4%活產(chǎn)/持續著(zhù)床（69%的自然妊娠和IVF妊娠）8%冷凍胚胎，在ET后實(shí)現妊娠（每個(gè)ET 22.8%） , 8%發(fā)育出胚胎，4%
許等人。 （2020）（28）	案例 報告	1	37歲，6m閉經(jīng)，之前POR至Gn，要求停止HRT2m	GC 激活的 PRP (5?ml) +Gn（1?ml 由 150iu FSH +75iu LH 組成），每個(gè)卵巢 3?ml，在 TVUS 引導下注入卵巢基質(zhì)+ COS（間歇性陰道給藥）+ICSI	不適用	↓FSH，自然排卵，月經(jīng)恢復，卵母細胞產(chǎn)量=6，胚胎=3，雙胎妊娠，早產(chǎn)（30w），無(wú)記錄異常
Sfakianoudis 等人（2020）（24）	前瞻性、隊列、試點(diǎn)研究	30	POI (ESHRE 2016)表現為閉經(jīng)，<40y，HRT中斷6m	CG激活PRP（RegenACR-C試劑盒，濃度1×106 邀請自然受孕/μl，4?ml，雙側、多灶），隨機時(shí)間。	1年	3m隨訪(fǎng)時(shí)：月經(jīng)恢復 60%，↓FSH、LH&↑ AMH、E2、AFC（第 3天或PRP后每月） 10%的自然妊娠和活產(chǎn)
Aflatoonian 等人（2021）（25）	前瞻性隊列研究	9	POI (ESHRE 2016)a PRP 前后 1 個(gè)月停止 HRT	GC 激活的 PRP（Rooyagen，德黑蘭，伊朗，濃度比基礎血樣高 3-5 倍，1.5?ml，多灶，每個(gè)卵巢髓內）+如果沒(méi)有懷孕，則在 3?m 后第 10 天或隨機注射第 2 次注射（3?ml）。邀請自然受孕	1年	月經(jīng)恢復22%（第二次 PRP 注射后）， 荷爾蒙沒(méi)有恢復（2?m內）， 0%自然妊娠
體外激活（IVA）
川村等人。 (2013) (30) &鈴木等人。 (2015) (13)	前瞻性隊列研究	37	POI：<40y，閉經(jīng)>4?m，FSH>35?iu/L（初始標準：閉經(jīng)>15?iu/L） 1年，FSH>40?iu/L) 平均年齡=< /span>37 歲	腹腔鏡卵巢切除術(shù)。將卵巢皮質(zhì)切成條用于玻璃化冷凍。對一些碎片進(jìn)行了組織學(xué)檢查。升溫后，將條帶切成更小的立方體并用 Akt 刺激器培養 2? 天。然后，將卵巢塊移植到輸卵管漿膜下方。然后進(jìn)行卵巢刺激（雌激素預處理，±對照）。取卵后進(jìn)行ICSI（Kawamura方案）	1年	根據組織學(xué)結果，54%存在殘留卵泡， 從6名患者中取出24 個(gè)卵母細胞， 3次妊娠，2次活產(chǎn)
Zhai等人。 (2016) (31)	前瞻性隊列研究	14	POI：<40年，閉經(jīng)≥1年，FSH>< a i=4>35?iu/L 至少 2 次，間隔 4 周，E2<20pg/ml之前有 Gn 刺激后卵泡發(fā)育的證據	Kawamura 方案使用新鮮卵巢組織代替凍融組織。當卵泡達到排卵前階段時(shí)，開(kāi)始 hCG 治療。	1年	根據組織學(xué)結果，50% 存在殘余卵泡， 6 名患者顯示 15 個(gè)卵泡發(fā)育波達到排卵前階段， 4 名患者獲得成功的卵母細胞檢索和發(fā)育胚胎， 1 懷孕和發(fā)育活產(chǎn)， 3 個(gè)冷凍胚胎
法布雷格等人（2018）（32）	案例報告	1	POI、32y、FSH=89.9?iu/L、AMH=< a i=4>0.02?ng/ml，干預前1天停止HRT	卵巢皮質(zhì)的切除和自體移植是在同一手術(shù)中通過(guò)腹腔鏡進(jìn)行的。將卵巢碎片移植到對側卵巢和靠近卵巢的腹膜袋中。手術(shù)后立即開(kāi)始 GnRH 激動(dòng)劑和 HMG 注射。	不適用	取出2個(gè)卵母細胞，形成2個(gè)胚胎，妊娠（單胎）
干細胞（SC）移植
Edessy 等人。 (2014) (33)	前瞻性隊列研究	10	POI：26–33?y，FSH≥20?iu/L，正常核型	自體骨髓間充質(zhì)干細胞（來(lái)自髂嵴）腹腔鏡移植到卵巢	6米	月經(jīng)恢復 10%， 子宮內膜局部分泌變化 20% 這兩個(gè)結果均與 OCT4 表達和 ESS ≥5 相關(guān)
陳等人。 （2018）（34）	案例報告	1	POI：38歲，閉經(jīng)2年	每月一次 MSC，持續 6?m（濃度 2×107/ml第一次，1×107/ ml 在隨后的時(shí)間），IV	不適用	↑ 卵巢大小、子宮內膜厚度和子宮內膜血流（電視和經(jīng)腹超聲）
丁等人。 （2018）（35）	盲法、隨機對照試驗	14個(gè)，分為2組 UC-MSCs組：6個(gè) 膠原蛋白/UC-MSCs組：8個(gè)	POI：18-39歲，閉經(jīng)>1年，FSH≥40iu/L 2次，間隔4-6周，伴侶精子分析正常	UC-MSCs組：同種異體UC-MSCs（濃度5×106TVUS引導，單側卵巢內注射，最多移植4次HRT（B組）+/400?μl，膠原蛋白濃度5?mg/ml)610×膠原/UC-MSCs組：膠原蛋白/ UC-MSCs（同種異體，UC-MSCs濃度5HRT（A組）+/400?μl)	1年	↑ E2, ↓ FSH（膠原蛋白/ UC-MSCs 組）， ↑ 卵巢體積（UC-MSCs組），存在血流兩組患者均在 3?m 時(shí)出現卵泡樣結構活躍跡象（UC-MSCs組為 16.7%，膠原/UC-MSCs 組為62.5%） 14.3% 自然受孕（同等）組間）
Igboeli等人。 （2020）（36）	病例報告（正在進(jìn)行臨床試驗的首例2例）	2	POI：病例1：36歲，閉經(jīng)4年，FSH=110?iu/L， 病例2：42歲，閉經(jīng)，左側卵巢切除，FSH=155?iu/L	腹腔鏡下將自體骨髓間充質(zhì)干細胞（來(lái)自髂嵴）移植到右側卵巢（4?ml）+左側卵巢4?ml生理鹽水（對照） ，僅適用于情況 1)	1年	恢復月經(jīng)（1年1次月經(jīng)）， ↑E2增加150%，改善更年期癥狀 ↑卵巢體積增加50%（與對照卵巢）
Mashayekhi 等人。 (2021) (37)	非隨機臨床試驗，1 期	9、分3組（根據ADSCs量）	POI：20-39歲，2次FSH≥25?iu/L，間隔4周，閉經(jīng)>1年	自體ADSC（腹下脂肪墊）移植5×106< a i=4>、10×106 或 15單側卵巢電視7例腹腔鏡2例。610×	1年	主要結果：無(wú) SE/并發(fā)癥 次要結果： 44.4% 恢復月經(jīng)， ↓ FSH <25?iu/L (44.4%)，組間無(wú)差異， ? AFC、AMH
Zafardoust 等人。 (2023) (38)	前瞻性隊列研究	15	興趣點(diǎn)	自體男性間充質(zhì)干細胞	1年	100% 改善更年期癥狀， 2.6% 恢復月經(jīng)， ↑AFC、E2、↓FSH、LH、? AMH

外泌體（exos）療法

外泌體 (exos) 是細胞外囊泡，主要由間充質(zhì)干細胞 (MSC) 釋放，大小范圍為30nm至150nm。通過(guò)釋放非編碼RNA、mRNA、生長(cháng)因子和蛋白質(zhì)，exos通過(guò)調節增殖和凋亡，積極影響細胞通訊以及受體細胞的命運。并通過(guò)減少受孕時(shí)間來(lái)提高受孕率，以及預防卵泡閉鎖，增加激素水平、AMH水平和卵泡數量被證明可以恢復發(fā)情周期和人多能干細胞-間充質(zhì)干細胞（ hiMSC)，以及人胚胎干細胞（ESC）和脂肪組織來(lái)源的MSC（ADSC）、臍帶MSC （UC-MSC）。

在POI嚙齒動(dòng)物模型中，給予來(lái)自各種人類(lèi)MSC的外泌體，例如骨髓來(lái)源的MSC (BMSC)體外實(shí)驗證明，干細胞外泌體療法誘導卵巢年輕化的主要機制是在顆粒細胞水平，即顆粒細胞的質(zhì)量。這與POI發(fā)病機制有關(guān)。特別是，增殖增加的同時(shí)細胞凋亡減少，這與磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B (PI3K/Akt) 的上調有關(guān)和B細胞淋巴瘤2 (Bcl2)，同時(shí)SMAD下調和Bcl-2相關(guān)X蛋白 (Bax)信號通路。除了exos療法對顆粒細胞的影響外，人UC-MSC移植后，卵巢組織纖維化減弱，卵泡膜細胞分化增強，兩者都是通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3信號通路介導的。有助于卵巢功能的恢復。

總而言之，現有的研究數據令人鼓舞，許多作者和研究人員現在認識到exos治療是POI的潛在治療方法。由于缺乏致瘤性、低免疫原性且無(wú)倫理問(wèn)題，Exos被認為比干細胞 (SC) 潛在更安全。然而，為了考慮用于POI患者，需要在人體臨床試驗中評估其療效和安全性。

體外激活（IVA）

正常Pfs和休眠Pfs的Pfs激活機制主要是在動(dòng)物模型中進(jìn)行研究的。目前僅有兩項基于人體細胞的研究。所報道的研究分離出了參與Pfs激活的三個(gè)主要信號通路，即PTEN-PI3K-Akt/轉錄因子叉頭盒O-3（FOXO3）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復合物1（mTORC1）和Hippo通路（圖2）。

要在體外模擬PTEN-PI3K-Akt/FOXO3和mTORC1通路的作用，需要使用Akt刺激劑，而卵巢破碎則會(huì )抑制Hippo通路，同時(shí)激活Pfs。在PTEN-PI3K-Akt/FOXO3激活Pfs的過(guò)程中，酪氨酸激酶受體會(huì )增強 PI3K的活性，進(jìn)而激活Akt信號。PTEN-PI3K-Akt/FOXO3的激活會(huì )誘導mTORC1，進(jìn)而提高Pfs的存活率。另一方面，Hippo信號通路通過(guò)使轉錄PDZ結合基序（TAZ）信號和相關(guān)蛋白1（YEP）失活來(lái)調節器官的大小。YEP和TAZ信號反過(guò)來(lái)又調節細胞間信號蛋白的表達，促進(jìn)Pfs的生長(cháng)。

2013年，Kawamura等人結合了有關(guān)Pfs激活機制的知識，并將其應用于體外受精技術(shù)的臨床實(shí)踐。因此，POI患者首次實(shí)施了體外激活（IVA）程序。有兩項研究和兩份病例報告采用了上述IVA技術(shù)。后者僅限于不使用Akt誘導劑的卵巢破碎。IVA過(guò)程共導致6例妊娠，其中3例成功活產(chǎn)，2例流產(chǎn)，1例在發(fā)表時(shí)仍在妊娠（表1）。根據這些研究，最重要的觀(guān)察結果是，只有對取出的卵巢進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現原始卵泡的患者才能取回成熟卵母細胞。

干細胞治療卵巢早衰

干細胞療法主要使用人類(lèi)多能干細胞 (hPSC) 和MSC。干細胞療法可以是自體的，使用患者自己的干細胞，也可以是同種異體的（由健康捐贈者提供的干細胞）。與PRP一樣，SC已應用于多種人類(lèi)疾病，包括神經(jīng)系統疾病、肺功能障礙、代謝/內分泌相關(guān)疾病、生殖障礙、皮膚燒傷、心血管疾病和肝臟疾病。

在POI動(dòng)物模型中，自體或異體干細胞治療可恢復荷爾蒙分泌（E2、FSH）、卵巢重量/結構、卵泡數量、排卵/發(fā)情周期和妊娠率。

有關(guān)間充質(zhì)干細胞移植在POI患者中應用的臨床數據很少，僅來(lái)自病例報告和最多15人參與的少量臨床試驗（表1）。這些臨床試驗使用了自體BMSCs、異體UC-MSCs、脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)細胞（ADSCs）和月經(jīng)血來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（Men-MSCs）。根據報告的結果，間充質(zhì)干細胞誘導月經(jīng)恢復的比例為2.9%-44%，在一個(gè)病例報告中，誘導率高達100%，而且還能改善更年期癥狀。進(jìn)一步觀(guān)察到的變化包括 E2水平升高、FSH 水平降低和LH水平降低、卵巢體積增大和卵巢低血容量增加、子宮內膜厚度增加和子宮內膜血流量增加，活檢記錄顯示子宮內膜從萎縮轉變?yōu)榉置谛宰訉m內膜。

2015年在中國就在國際上率先開(kāi)展間充質(zhì)干細胞干預卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。

來(lái)自安徽的方女士于2015年12月開(kāi)始作為受試者入組（臍帶間充質(zhì)干細胞干預卵巢早衰合并不孕癥臨床研究），術(shù)后復查，卵巢血流有明顯改善，2016年方女士又進(jìn)行了兩次移植。2017年5月，方女士經(jīng)檢查確認大卵泡活動(dòng)，當月實(shí)現自然受孕。2018年1月12日，方女士在南京順利誕下該項目實(shí)施以來(lái)的首位健康男嬰。

干細胞治療卵巢早衰的機制

• 干細胞的旁分泌機制，激活卵巢細胞活力
  • 分泌各種細胞因子修復卵巢和子宮內膜，如分泌的血管內皮生長(cháng)因子和肝細胞生長(cháng)因子減少了顆粒細胞凋亡并恢復了卵泡發(fā)育；
• 干細胞的可再生功能，改善卵巢功能
  • 歸巢至卵巢部位進(jìn)行分化再生，干細胞自身也會(huì )被卵巢組織誘導分化為顆粒細胞從而恢復卵巢儲備功能；
• 干細胞的營(yíng)養支持，促進(jìn)卵巢血管再生
  • 為卵巢輸送營(yíng)養物，如血管內皮生長(cháng)因子和循環(huán)生長(cháng)因子-2，尤其是血管生成素，將會(huì )促進(jìn)干細胞定植組織的血管新生；
• 干細胞的抗纖維化特性，恢復卵巢彈性
  • 保護卵巢間質(zhì)，緩解子宮內膜粘連，間充質(zhì)干細胞不分化為卵母細胞或顆粒細胞，但它們可能通過(guò)在卵巢卵母細胞周?chē)奈h(huán)境中發(fā)揮重要的輔助作用來(lái)恢復卵巢功能。

微小核糖核酸

微小RNA是18-24個(gè)核苷酸長(cháng)的非編碼RNA，可調節細胞的增殖、分化和凋亡。近年來(lái)，人們越來(lái)越認識到它們在POI中的致病作用，它們通過(guò)調節特定通路，如PI3K/Akt/mTOR、TGFβ、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Hippo通路，參與類(lèi)固醇生成、顆粒細胞增殖/凋亡、自噬和卵泡發(fā)育。這些分子中有許多在POI模型中上調或下調，并被提議作為生物標記物。尤其miR-122-5p、miR23α、miR146α和miR27α，已被證明可分別通過(guò)B細胞淋巴瘤9（BCL-9）、X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、caspase級聯(lián)通路和SMAD5誘導顆粒細胞凋亡（106-108）；此外，miR-127-5p可通過(guò)HMGB2基因削弱顆粒細胞的修復能力。

這一認識刺激了研究，以調查micro-RNA在化療誘導的POI小鼠模型中潛在的疾病緩解作用，迄今為止，取得了有希望的結果。例如，源自人UC-MSCs外泌體的miR-17-5p通過(guò)抑制Sirtuin7 (SIRT7) 表達，促進(jìn)受損顆粒細胞和卵巢細胞的增殖并減少氧化應激。此外，miR-29α通過(guò)靶向wingless相關(guān)整合（Wnt）/β-catenin通路，促進(jìn)顆粒細胞增殖并抑制其凋亡，保留現有成熟卵泡并恢復卵巢功能。截至目前，尚無(wú)microRNA用于POI患者的臨床數據。

線(xiàn)粒體靶向治療

線(xiàn)粒體功能障礙主要與卵巢衰老有關(guān)。此外，特發(fā)性POI患者已被證明線(xiàn)粒體DNA含量顯著(zhù)降低，攜帶更多線(xiàn)粒體突變，特別是在呼吸鏈中，并具有較高的活性氧水平和較低的三磷酸腺嘌呤水平，與有生育能力的健康女性相比。這些發(fā)現表明線(xiàn)粒體功能障礙與POI的發(fā)病機制有關(guān)。

線(xiàn)粒體替代療法已被應用于各種病因導致的低質(zhì)量卵母細胞婦女，但不適用于POI人群。異體線(xiàn)粒體替代療法，即在體外受精過(guò)程中將年輕、健康的捐贈者的線(xiàn)粒體移植到植入前胚胎中，由于異體風(fēng)險的倫理問(wèn)題，2001年已被FDA禁止使用，隨后在2015年，英國再次規定謹慎選擇的病例可以合法使用。自2019年起，由于缺乏確鑿的科學(xué)證據證明線(xiàn)粒體捐贈的安全性和有效性，ESHRE強烈反對線(xiàn)粒體捐贈。遺憾的是，在一項大規模三盲隨機對照試驗（AUGMENT）中，試圖在卵胞漿內單精子注射（ICSI）過(guò)程中將自體線(xiàn)粒體從造血干細胞的線(xiàn)粒體移植到胚胎中，結果顯示受精率和非整倍體率都沒(méi)有提高，因此該研究不得不終止。

針對線(xiàn)粒體功能的營(yíng)養素（例如Q10、白藜蘆醇和褪黑素）的研究表明，后者可能通過(guò)提高抗氧化能力、維持端粒酶活性和激活Sirtuin1來(lái)有效延緩卵巢衰老。最后，光生物調節療法 (PBMT) 結合低強度激光療法 (LLLT) 已知可通過(guò)靶向線(xiàn)粒體膜中的發(fā)色團細胞色素C氧化酶發(fā)揮其恢復活力的效果。

結論和未來(lái)展望

POI是一種病因異質(zhì)性的病癥，影響全球高達3.7%的女性人口。盡管激素替代療法可以改善其癥狀和長(cháng)期健康后果，但它無(wú)法治療不孕癥，而不孕癥被認為是該疾病最具破壞性的方面。將卵巢儲備功能重新概念化為動(dòng)態(tài)而非靜態(tài)細胞群，再加上觀(guān)察到 50%的POI患者的卵巢中保留有Pfs，這些都指導了卵巢年輕化的新穎生物學(xué)策略的研究。這些包括PRP、exos療法、IVA、SC療法、microRNA和線(xiàn)粒體靶向療法。

目前，POI生物療法前景廣闊，但仍處于初步試驗階段。至于已經(jīng)應用于臨床的技術(shù)，即PRP、IVA和SC移植療法，由于所進(jìn)行研究的隨訪(fǎng)時(shí)間較短，我們無(wú)法就每種方法的卵巢再生持續時(shí)間或安全性得出結論。此外，由于缺乏有關(guān)PRP制備和使用的標準化方案，因此比較不同研究之間的差異也是一個(gè)問(wèn)題。

• 近年來(lái)，干細胞治療卵巢早衰的前景光明，為患者帶來(lái)康復希望。雖然干細胞在臨床治療POF已經(jīng)逐步開(kāi)展，但還有許多問(wèn)題亟待解決。干細胞通過(guò)抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗凋亡等過(guò)程修復卵巢組織功能，其機制仍需進(jìn)一步研究闡明，治療后的長(cháng)期作用仍需進(jìn)一步驗證。因此，我們需要設計適當的對照臨床試驗，以評估這些程序的有效性、安全性和可重復性。

最后，鑒于不孕癥是對POI進(jìn)行生物治療的唯一指征，因此成功與否的評估應基于臨床生育指數，如臨床妊娠的成功率和帶回家的嬰兒數量，而卵巢儲備指數，如AMH和AFC，也能提供信息。單獨的激素水平改善雖然可取，但并不能證明此類(lèi)療法的成功，因為傳統的POI治療可通過(guò)使用HRT來(lái)實(shí)現。

據ClinicalTrials.gov稱(chēng)，目前有8項關(guān)于PRP應用的臨床試驗正在進(jìn)行中，3項關(guān)于IVA，5項關(guān)于干細胞移植，預計將在未來(lái)2年內獲得結果。

精心設計的實(shí)驗和臨床研究將闡明我們對POI不孕不育新療法的安全性和有效性的理解。

參考資料：Moustaki M, Kontogeorgi A, Tsangkalova G, et al. Biological therapies for premature ovarian insufficiency: what is the evidence? Frontiers in Reproductive Health. 2023 ;5:1194575. DOI: 10.3389/frph.2023.1194575. PMID: 37744287; PMCID: PMC10512839.

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