簡(jiǎn)介：脊髓損傷 (SCI) 仍然是一種無(wú)法治愈、改變生活的神經(jīng)系統疾病，導致全世界數百萬(wàn)人永久喪失運動(dòng)和感覺(jué)功能，并影響他們個(gè)人和社會(huì )生活的各個(gè)方面。在過(guò)去的二十年中，干細胞療法在各個(gè)醫學(xué)領(lǐng)域取得成功后，作為SCI的潛在治療方法在研究領(lǐng)域進(jìn)行了研究。

近期，雅典KAT醫院醫學(xué)院在《Cureus》醫學(xué)雜志期刊上發(fā)表一篇關(guān)于干細胞療法在脊髓損傷方面進(jìn)行的臨床試驗的文章，文章側重于介紹SCI的病理生理學(xué)、用于治療的不同干細胞療法的特點(diǎn)，以及這些療法在最近發(fā)表的臨床試驗中的結果。

如何讓干細胞療法安全以及有效地幫助脊髓損傷病人，這是科學(xué)家們正在做的事情。每一項臨床試驗進(jìn)展，都是在為脊髓損傷的治療和康復做加法！

脊髓損傷的介紹與背景

每年，全世界大約有500,000起新的脊髓損傷 (SCI) 事件。在大多數情況下，原因是車(chē)禍、跌倒、槍擊或醫療/手術(shù)并發(fā)癥造成的外傷。由于其原因的性質(zhì)，脊髓損傷仍然是一種主要影響年輕人的疾病。然而，隨著(zhù)我們生活在一個(gè)不斷老齡化的社會(huì )中，低能量創(chuàng )傷后老年人群中新發(fā)脊髓損傷病例也在增加。損傷后病理生理事件的后遺癥通常會(huì )導致永久性神經(jīng)功能缺損，例如損傷水平以下的運動(dòng)和感覺(jué)功能喪失以及自主神經(jīng)功能障礙。

目前的臨床實(shí)踐側重于SCI部位的早期手術(shù)減壓和機械穩定，然后進(jìn)行藥物干預，例如甲潑尼龍、尼莫地平、納洛酮等。在第一個(gè)關(guān)鍵階段之后，患者參與康復計劃以重新獲得功能和自主權。不幸的是，所有這些干預措施在神經(jīng)保護、神經(jīng)再生和功能恢復方面都表現不佳。這一失敗背后的原因在于脊髓損傷病理生理機制的復雜性，導致?lián)p傷部位的神經(jīng)元環(huán)境受到不可逆的損傷。

在過(guò)去的幾十年中，干細胞療法已成為SCI領(lǐng)域非常有前途的解決方案。在不同物種的動(dòng)物身上使用不同類(lèi)型的干細胞進(jìn)行了大量令人鼓舞的治療試驗后，涉及人類(lèi)脊髓損傷的臨床試驗在本世紀第一個(gè)十年中期成為現實(shí)。本綜述闡述了SCI 的病理生理學(xué)、不同干細胞在脊髓修復中的可能作用機制，并介紹了PubMed在線(xiàn)圖書(shū)館最近五年發(fā)表的相關(guān)臨床試驗的基本特征和結果。

脊髓損傷的病理生理學(xué)

原發(fā)性和繼發(fā)性傷害

SCI病理生理學(xué)可分為兩個(gè)階段。第一種稱(chēng)為原發(fā)性損傷，發(fā)生在機械力作用于脊髓時(shí)，導致神經(jīng)元組織受壓、撕裂、牽拉或剪切，同時(shí)損傷血管和周?chē)M織。研究表明，原發(fā)性損傷幾乎從不完全破壞脊髓的解剖學(xué)連續性。

繼發(fā)性損傷又可進(jìn)一步分為四個(gè)階段：即刻（傷后0-2小時(shí)）、急性（急性早期：2-48小時(shí)、亞急性：2天-2周）、中期（2周-6個(gè)月）、和慢性期（>6個(gè)月）。

第一個(gè)可檢測到的變化是脊髓普遍腫脹并伴有中央灰質(zhì)出血。細胞膜的直接破壞和血管損傷引起的缺血導致細胞壞死性死亡，從而導致白質(zhì)出血并產(chǎn)生可能延伸到許多脊柱節段的脊髓缺血。在此階段，腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素-1β (IL-1β) 等促炎細胞因子被上調，炎癥開(kāi)始。離子失調、谷氨酸興奮性毒性和免疫神經(jīng)毒性等次級過(guò)程加劇了軸突死亡。自由基介導的脂質(zhì)過(guò)氧化作用導致軸突破壞。血脊髓屏障的破壞會(huì )誘發(fā)神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步導致神經(jīng)細胞死亡。

在亞急性期，病灶周?chē)男切文z質(zhì)細胞肥大、增殖，長(cháng)出多個(gè)大的胞質(zhì)突起。這些細胞質(zhì)突起結合形成神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕。

在隨后的中間階段，神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕成熟。最后，在慢性損傷階段。

研究的目的是回顧2017年1月1日至2022年期間發(fā)表的使用干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗。共有18項臨床試驗被納入本綜述。

臨床試驗中使用的干細胞治療脊髓損傷的概述

表1按細胞類(lèi)型和發(fā)表年份總結了經(jīng)過(guò)審查的臨床試驗。

作者	臨床試驗階段	細胞起源	細胞類(lèi)型	劑量	給藥途徑	患者人數	AIS 分類(lèi)或受傷程度	受傷時(shí)間（急性/亞急性/慢性期）	跟進(jìn)	主要結果（功能改善/不良反應）
Honmou 等人2021	二期	自體的	BMSC（自動(dòng)血清擴展）	84 ? 150 × 10 6	靜脈	13	AIS A：6，B：2，C：5	亞急性	6個(gè)月	AIS A→B（3/6 患者）、A→C（2/6）、B→C（1/2）、B→D（1/2）、C→D（5/5）。根據 ISCSCI-92 和 SCIM-III 量表的功能改進(jìn)。
Phedy 等人。[24] 2019	案例報告	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	10 ? 17 × 10 6 (× 7 次)	鞘內 x1 靜脈 x6	1個(gè)	AIS A T12	慢性的	5年	AIS A→C。AIS 分數增加：10→30。L1 和 L2 神經(jīng)支配肌肉的 MRC 評分增加：0/5→3/5。
Vaquero 等人。[25] 2018	二期	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	100 × 10 6  × 3 劑量	鞘內	11	A: 3, B: 4, C: 3, D: 1	慢性的	10個(gè)月	27% 的患者 AIS 得到改善。
Vaquero 等人。[26] 2018	二期	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	100 × 10 6	髓內	6個(gè)	A: 3, B: 2, D: 1	慢性的	6個(gè)月	2 例 AIS 改善。大便和膀胱功能得到改善。4 名患者的 NCS 結果有所改善。
瓜達拉哈拉[27] 2018	案例報告	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	300 × 10 6  × 3 劑（1 次/月）	鞘內	1個(gè)	AIS A T12	慢性的	6個(gè)月	改善功能，尤其是 Krogh 的神經(jīng)源性腸功能障礙量表。
Vaquero 等[28] 2017	二期	自體的	骨髓間充質(zhì)干細胞	30 × 10 6  × 4 劑量	鞘內	10	頸椎、胸椎、腰椎	慢性的	12個(gè)月	AIS 改進(jìn)。運動(dòng)和感覺(jué)得分得到改善。
鄧等。[29] 2020	第一階段	同種異體	UCMSC+ 腳手架	40 × 10 6 (膠原支架)	髓內	20	AIS A 頸椎病	急性	12個(gè)月	AIS A→B（9 名患者），AIS A→C（2 名患者）。提高 ADL 分數。改善腸道和膀胱功能。
楊等。[30] 2020	第一/二期	同種異體	加州大學(xué)醫學(xué)中心	1×10 6 /kg（×4次）	鞘內	41	C1-C7：24，T1-T9：7，T10-L1：10	亞急性或慢性	12個(gè)月	AIS 和 IANR-SCIRFS 分數的統計增加。減少肌肉痙攣。無(wú)嚴重不良反應。
肖等。[31] 2018	第一階段	同種異體	UCMSC+ 腳手架	40 × 10 6	髓內	2個(gè)	AIS A C4, T11	急性	12個(gè)月	兩名患者的 AIS A→C。
阿爾布等。[32] 2020	I/IIa期	同種異體	WJ-MSC	10 × 10 6	鞘內	10	T3-T11	慢性的	6個(gè)月	與安慰劑組相比，針刺感顯著(zhù)改善。運動(dòng)功能、獨立性、QoL、SEP、MEP、痙攣或腸功能沒(méi)有變化。
柯特等人。[33] 2020	I/IIa期	同種異體（干細胞公司）	huCNS-SC?	20 × 10 6	髓內	12	A: 7, B: 5 (T2-T11)	亞急性或慢性	6年	12 名患者中有 5 名感覺(jué)得到改善。沒(méi)有觀(guān)察到運動(dòng)改善。
列維等。[34] 2019	第一/二期	同種異體（干細胞公司）	huCNS-SC?	15 + 30 + 40 × 10 6 (Coh.I) 40 × 10 6 (Coh.II)	髓內	17 隊列 I：6，隊列 II：11 6/11 監測	AIS A、B 頸椎	亞急性或慢性	12個(gè)月	申辦者提前終止試驗。UEMS 分數的提高。無(wú)不良影響。
列維等。[35] 2018	第一/二期	同種異體（干細胞公司）	huCNS-SC?	15 – 40 × 10 6	髓內	29	頸椎：17（隊列 I：6，隊列 II：11）胸椎：12	亞急性	長(cháng)達 56 個(gè)月	AIS 運動(dòng)評分的改善。頸椎組 15 例嚴重不良反應，胸椎組 4 例。
柯蒂斯等人[36] 2018	第一階段	同種異體（Seneca Biopharma）	NSI-566?	6 次注射（平均數）	髓內	4個(gè)	AIS 胸部	慢性的	60個(gè)月	改進(jìn)的 AIS 分數、神經(jīng)學(xué)水平和 EMG 結果。QoL 沒(méi)有改善。無(wú)嚴重不良反應。
扎馬尼等人[37] 2022	第一階段	自體的	OEC+ 骨髓基質(zhì)干細胞	15 × 10 6 , OEC/BMSC = 1/1	鞘內	3個(gè)	自動(dòng)識別系統	慢性的	24個(gè)月	AIS A→B：SCIM 提高 1 點(diǎn)和 6 點(diǎn)。輕微的不良反應。
甘特等人。[38]2021	第一階段	自體（腓腸神經(jīng)）	SC	50 ? 200 × 10 6（取決于患者的囊腫體積）	髓內	8個(gè)	頸椎：4 胸椎：4	慢性的	5年	1例患者神經(jīng)功能水平提高1級。所有胸部病變患者和 2 名頸部病變患者的感覺(jué)評分均有改善。
安德森等人[39] 2017	第一階段	自體（腓腸神經(jīng)）	SC	5、10 或 15 × 10 6	髓內	6個(gè)	胸椎	亞急性	12個(gè)月	AIS A→B:1。FIM 和 SCIM III 分數的提高。無(wú)不良影響。
斯米爾諾夫等[40] 2022	I/IIa期	同種異體	華僑銀行	14.8 × 10 6 /kg（4次輸注的總細胞數）	靜脈	10	A: 6, B: 4	急性（受傷后 3 天內）	12個(gè)月	沒(méi)有與治療相關(guān)的嚴重不良反應。AIS A→C：3，AIS B→D：2，AIS B→E：2，AIS A→D：1

都有哪些干細胞用來(lái)治療脊髓損傷？

間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

間充質(zhì)細胞是多能祖細胞，可以很容易地從各種組織中分離出來(lái)，例如骨髓、脂肪組織、臍帶和羊水。它們的使用不會(huì )引起倫理問(wèn)題。此外，它們具有低致瘤性和免疫反應性。它們被認為通過(guò)分泌多種因子在損傷部位起作用，例如生長(cháng)和粘附因子、抗炎因子和細胞因子。因此，它們的作用被認為具有抗細胞凋亡、神經(jīng)營(yíng)養、神經(jīng)保護和免疫調節作用。

骨髓間充質(zhì)干細胞：骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMSCs) 是從骨髓中提取的，它們是多能的，可以分化成各種細胞類(lèi)型，包括成骨細胞、成纖維細胞、成軟骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。它們的有益特性似乎是通過(guò)它們的免疫抑制和神經(jīng)保護作用而出現的，并且是由于在損傷部位釋放的大量生長(cháng)因子，例如 NGF（神經(jīng)生長(cháng)因子）、VEGF（血管內皮生長(cháng)因子）、GDNF（神經(jīng)膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子）因子）、BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子）、NT-3（神經(jīng)營(yíng)養因子3）、FGF（成纖維細胞生長(cháng)因子）和EGF（表皮生長(cháng)因子）。

在文獻檢索中確定了六項使用BMSC的臨床試驗。其中四個(gè)處于第二階段，其中兩個(gè)已作為案例研究發(fā)表。共有42名患者接受了此類(lèi)干細胞治療。在四項研究中，給藥是鞘內給藥，在一項研究中是靜脈內給藥，而在另一項研究中，細胞是通過(guò)靜脈內和鞘內方法相結合的方式輸送的。在42名患者中，13名在移植時(shí)處于亞急性損傷階段，其余處于慢性階段。

日本札幌醫科大學(xué)醫學(xué)院前沿醫學(xué)研究所神經(jīng)再生醫學(xué)系，Honmou等人在2021年用自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療了13名脊髓損傷亞急性期患者。其中6例為AISA型損傷，2例為AISB型，5例為AISC型。細胞在自體血清中擴增，劑量在84到1.5億個(gè)細胞之間。有一次靜脈注射細胞，對患者進(jìn)行了六個(gè)月的隨訪(fǎng)。

結果很有希望，顯示7名患者的AIS分類(lèi)以及根據ISCSCI-92和SCIMIII量表的功能活動(dòng)有所改善。

臍帶間充質(zhì)干細胞：臍帶間充質(zhì)干細胞 (UCMSC) 從人臍帶中提取。它們可以很容易地在體外擴增并且具有低免疫反應特性。它們產(chǎn)生多種因子，例如細胞因子、生長(cháng)因子、白細胞介素、BDNF、bFGF（堿性成纖維細胞生長(cháng)因子）和中性粒細胞激活劑。人們認為，這些細胞在移植時(shí)表現出抗炎、抗凋亡、神經(jīng)營(yíng)養和促血管生成作用。

在這篇綜述中，確定了三項使用UCMSCs的臨床試驗。在其中兩個(gè)中，UCMSCs與支架相結合。支架是高度多孔的生物材料，具有生物相容性，可作為組織再生的模板，并可能引導新組織的生長(cháng)。在這些臨床試驗中，63名患者參與了脊髓損傷的急性、亞急性或慢性階段。

2020年，甘肅中醫藥大學(xué)中西醫結合學(xué)院鄧等研究人員移植髓內4000萬(wàn)細胞聯(lián)合膠原支架治療20例頸椎損傷（AIS A）。該支架由牛腱膜制成，并接種了4000萬(wàn)個(gè)UCMSC?；颊呓邮芰艘浦膊⒔邮芰?2個(gè)月的隨訪(fǎng)。對照組接受常規治療（感染預防和支持治療）。

12個(gè)月后，九名移植患者從AIS A轉變?yōu)锽，兩名從AIS A轉變?yōu)镃。與對照組相比，ADL評分和腸/膀胱管理也有所改善。

2020年，中山大學(xué)第三附屬醫院脊柱外科楊等人發(fā)表了I/II期臨床試驗的結果?？偣舶?1名患有亞急性或慢性損傷的患者。他們接受了四次鞘內注射，每次注射一百萬(wàn)個(gè)UCMSC，并接受了12個(gè)月的監測。沒(méi)有記錄到不良反應。

結果顯示AIS和IANR-SCIRFS評分增加，肌肉痙攣減少。

2018年，中國武警后勤大學(xué)附屬醫院神經(jīng)外科與神經(jīng)內科醫院和戴建武等人在兩名急性SCI患者 (AIS A) 中移植了4000萬(wàn)個(gè)UCMSCs聯(lián)合NeuroRegen膠原支架。支架由牛腱膜制成。對患者進(jìn)行了六個(gè)月的隨訪(fǎng)。

隨訪(fǎng)結束時(shí)，兩名患者均已從AIS A轉為C，且未記錄到不良反應。

臍帶沃頓-果凍間充質(zhì)干細胞：沃頓膠是臍帶內的一種凝膠狀物質(zhì)，可隔離血管?？梢蕴崛『团囵BWharton-Jelly間充質(zhì)干細胞 (WJ-MSC)。它們產(chǎn)生多種神經(jīng)營(yíng)養因子，并且由于釋放顯著(zhù)水平的NGF、bFGF和GDNF，可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管發(fā)生。已經(jīng)在動(dòng)物身上證明，反復輸注WJ-MSC可以減少膠質(zhì)瘢痕，并且可以引起脊髓再生。

2021年，西班牙巴塞羅那自治大學(xué)阿爾布等在I/II期、RCT、安慰劑對照臨床試驗中使用WJ-MSCs治療10名慢性SCI (T3-T11) 患者?；颊咄ㄟ^(guò)鞘內遞送接受細胞，并隨訪(fǎng)六個(gè)月。

在隨訪(fǎng)結束時(shí)，與安慰劑組相比，針刺感明顯改善，而運動(dòng)功能、獨立性測量、QoL、SEP、MEP、痙攣或腸功能沒(méi)有變化。神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

神經(jīng)干細胞 (NSC) 具有分化成膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的能力。它們位于海馬齒狀回、側腦室和脊髓中央管。研究表明，神經(jīng)干細胞分泌生長(cháng)因子，幫助受損細胞存活。它們增強少突膠質(zhì)細胞分化，從而在髓鞘再生中提供支持作用。它們還可以增強神經(jīng)分化、替換壞死的神經(jīng)元、在灰質(zhì)中形成突觸并恢復功能。最后，它們充當屏障，防止初始病變區域擴大。

人類(lèi)中樞神經(jīng)系統干細胞和NSI-566?

HuCNS-SCs?是源自胎兒腦的人中樞神經(jīng)系統干細胞祖細胞群。它們通過(guò)表面標記表達純化、擴增，然后儲存。HuCNS-SCs?已顯示出神經(jīng)保護能力，與胚胎干細胞相比，它們具有非致瘤性?xún)?yōu)勢。幾項使用HuCNS-SC治療Pelizaeus-Merzbacher病、年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 和神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉著(zhù)癥的臨床試驗已經(jīng)完成，沒(méi)有安全問(wèn)題，移植細胞的存活率很高。

NSI-566?是一種人脊髓來(lái)源的神經(jīng)干細胞系，源自八周大的流產(chǎn)胎兒的脊髓。它們已用于治療ALS的臨床試驗。當注入脊髓時(shí)，它們會(huì )分化成神經(jīng)元，支持受損的ALS運動(dòng)神經(jīng)元，并形成連接。它們的有益作用在于分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子。

自2017年初以來(lái)，已經(jīng)確定了四項使用源自人類(lèi)胎兒CNS的神經(jīng)祖細胞的臨床試驗。其中三名患者接受了HuCNS-SC?治療，一項臨床試驗使用了NSI-566?。共有62名患者接受了髓間細胞。

2018年，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科系柯蒂斯等人發(fā)表了一項I期臨床試驗的結果，該試驗的四名慢性胸椎AISA SCI患者平均接受了六次NSI-566?髓間注射。

對患者進(jìn)行了60個(gè)月的監測，結果令人鼓舞，顯示兩名患者的神經(jīng)水平（T8→T10和T5→T7）和AIS運動(dòng)和感覺(jué)評分有所改善，其中三名患者的EMG結果有所改善，但無(wú)顯著(zhù)差異在生活質(zhì)量。磁共振成像 (MRI) 和擴散張量成像 (DTI) 顯示沒(méi)有可見(jiàn)的形態(tài)學(xué)變化，也沒(méi)有注意到不良反應。

2020年，瑞士蘇黎世巴爾格里斯特大學(xué)醫院柯特等人2020年在I/IIa期臨床試驗中使用HuCNS-SC?治療12名亞急性或慢性胸部損傷患者。所有患者均接受了2000萬(wàn)個(gè)髓間細胞的單次劑量，并接受了六年的監測。

最終結果顯示有部分患者的感覺(jué)有所改善 (5/12)。人臍帶血細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

使用人臍帶血細胞 (HUCBC) 是有利的，因為它易于獲取且采集過(guò)程無(wú)創(chuàng )。人臍帶血含有大量造血干細胞 (HSC)，能夠產(chǎn)生紅系和髓系祖細胞集落。具體而言，人臍帶血單核祖細胞（HUCBC）的增殖能力遠高于骨髓中的同類(lèi)細胞。它們表現出免疫耐受性，對人類(lèi)白細胞抗原錯配的反應性較低，因此可輕松用于同種異體移植。在病變部位，HUCBC似乎具有多因素作用。它們可以分化成神經(jīng)譜系，表現出抗細胞凋亡作用，誘導血管生成和軸突髓鞘再生，并表達多種生長(cháng)因子。

2022年，俄羅斯聯(lián)邦NV Sklifosovsky急救護理研究所Smirnov等人發(fā)表了一項I/IIa期臨床試驗的結果，該試驗使用HUCBCs通過(guò)靜脈注射治療10名急性SCI（AIS A或B）患者。在受傷后三天內，對每位患者進(jìn)行了四次注射。參與者被跟蹤了12個(gè)月。

沒(méi)有報告與細胞療法相關(guān)的不良反應。五名患者的AIS水平提高了兩分（A→C，B→D），一名患者提高了三分（B→E）。

討論

脊髓損傷的干細胞療法仍處于起步階段。每項臨床試驗都提供了研究領(lǐng)域的豐富知識。目前主要問(wèn)題是除了使用的干細胞類(lèi)型外，在首選給藥途徑、每劑細胞數、劑量數和移植時(shí)間方面存在很大的異質(zhì)性。這樣，各種試驗結果就很難進(jìn)行比較。

結論

基于干細胞的療法為脊髓損傷提供了有趣的治療潛力。使用生物材料的組合方法也可能在改善脊髓損傷治療方面發(fā)揮重要作用。更深入地了解脊髓損傷的病理生理機制似乎對于開(kāi)發(fā)比已經(jīng)研究的治療方法更有效的治療方法至關(guān)重要。還需要解決幾個(gè)問(wèn)題，如各種干細胞的倫理問(wèn)題、致瘤性、免疫原性和免疫毒性。

最后，似乎有必要增加資金以開(kāi)展更強大、設計更完善的I期和II期臨床試驗，這些試驗將引領(lǐng)未來(lái)幾年的第一個(gè)III期研究。

參考資料：Damianakis E I, Benetos I S, Evangelopoulos D, et al. (April 28, 2022) Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injury: A Review of Recent Clinical Trials. Cureus 14(4): e24575. doi:10.7759/cureus.24575

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