骨關(guān)節炎 (OA) 是一種可導致患者劇烈疼痛、關(guān)節功能喪失和生活質(zhì)量下降的疾病。許多危險因素，包括衰老、遺傳和損傷，都與骨關(guān)節炎的發(fā)病有關(guān)，其特點(diǎn)是關(guān)節內的結構變化。大多數治療方法側重于癥狀并嘗試改變或改善關(guān)節組織的結構。即便如此，目前還沒(méi)有任何治療方法能夠阻止或減緩OA的進(jìn)展，或者有效且持久地緩解癥狀。在缺乏緩解疾病藥物的情況下，正在研究再生醫學(xué)作為一種可能的治療方法，通過(guò)改變受損關(guān)節軟骨的結構來(lái)改變OA的病程。

骨關(guān)節炎——間充質(zhì)干細胞在軟骨再生中的作用–在骨關(guān)節炎的再生治療中，間充質(zhì)干細胞（MSC）一直是轉化研究和臨床應用的支柱。近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞被發(fā)現是治療骨關(guān)節炎的合適細胞來(lái)源，因為它們能夠在培養物中快速擴增、非致瘤性且易于收集。間充質(zhì)干細胞的抗炎和免疫調節能力可能為受損關(guān)節軟骨的再生提供更有利的局部環(huán)境，這被認為是它們更適合骨關(guān)節炎的原因之一。除骨髓外，還從脂肪組織、滑膜、臍帶、臍帶血、牙髓、胎盤(pán)、骨膜和骨骼肌中分離出間充質(zhì)干細胞。

脂肪組織和骨髓是治療性間充質(zhì)干細胞最重要的兩種組織。積極的臨床前和臨床試驗結果表明，盡管目前存在局限性和風(fēng)險，基于間充質(zhì)干細胞的治療正在成為治療骨關(guān)節炎的一種有前景的再生醫學(xué)方法。

骨關(guān)節炎的發(fā)病機制

OA的特點(diǎn)是關(guān)節軟骨退化和軟骨下骨增厚，并伴有骨贅形成、滑膜炎癥、韌帶變性和關(guān)節囊增大。OA不是一種休眠的退行性疾病，而是一種由于關(guān)節愈合和破壞之間不平衡而導致的動(dòng)態(tài)疾病。

盡管病因尚不完全清楚，但考慮了遺傳、體質(zhì)和環(huán)境因素。年齡、性別、既往關(guān)節損傷、超重、遺傳弱點(diǎn)和機械因素是最常見(jiàn)的危險因素。

OA與心血管和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的風(fēng)險升高有關(guān)。此外，患有下肢骨關(guān)節炎的人更容易因為疼痛而感到沮喪，疼痛是這種疾病最常見(jiàn)和最嚴重的并發(fā)癥。

在過(guò)去的幾十年里，OA變得越來(lái)越普遍，環(huán)境變化是主要原因。四個(gè)關(guān)鍵環(huán)境因素與其病因相關(guān)：肥胖、代謝綜合征、飲食改變和缺乏身體活動(dòng)。

傳統治療骨關(guān)節炎的方案

目前的OA治療主要側重于減輕疼痛、增強功能和OA過(guò)程管理。目前有許多非藥物和藥物治療用于治療OA。除了現有的藥物之外，其他新的治療技術(shù)也在探索和開(kāi)發(fā)中。為了獲得盡可能最好的結果，患者通常接受多種藥物的治療。

國際骨關(guān)節炎研究協(xié)會(huì )（OARSI）、美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )（ACR）和美國骨科醫師學(xué)會(huì )（AAOS）已經(jīng)確定了三種不同的骨關(guān)節炎治療方式：物理措施、藥物治療和手術(shù)。

表1列出了骨關(guān)節炎的治療方法、給藥方式及其對退行性疾病的主要治療作用。

自20世紀80年代以來(lái)，細胞療法已被用于治療軟骨。Brittberg及其同事于1994年首次描述了自體軟骨細胞植入 (ACI) 技術(shù)。由于它結合了外科手術(shù)和細胞培養程序，因此該程序需要進(jìn)行兩輪手術(shù)。盡管治療效果有希望，但ACI也有一些缺點(diǎn)。骨膜瓣手術(shù)的主要缺點(diǎn)包括分層和骨膜肥大。由纖維軟骨破壞引起的ACI的另一個(gè)缺點(diǎn)是結構變異。

科學(xué)家們正在探索使現有軟骨細胞表型在體外更加穩定的策略，以尋找用于軟骨組織工程的新細胞。這些方法旨在恢復關(guān)節組織并減少炎癥。間充質(zhì)干細胞是目前軟骨組織發(fā)育最有前途的細胞來(lái)源。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床研究應用

盡管基于間充質(zhì)干細胞的OA治療很有前景，但在間充質(zhì)干細胞的數量和質(zhì)量方面仍有一些問(wèn)題需要解決?；陂g充質(zhì)干細胞的療法要想有效，必須至少滿(mǎn)足以下三個(gè)基本要求：可接受的細胞數量、關(guān)節存活率和軟骨細胞發(fā)育能力。

間充質(zhì)干細胞具有以下特點(diǎn)：

可塑性：由于間充質(zhì)干細胞具有自我更新、保持干性和維持細胞活力的能力，因此可幫助組織愈合。間充質(zhì)干細胞可分化成一系列中胚層組織，并遷移到損傷部位，在這些部位顯示出滋養效應[133]。

趨向效應：間充質(zhì)干細胞可促進(jìn)增殖、血管生成和再生化學(xué)物質(zhì)的合成：粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、干細胞因子（SCF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6和降低血清TNF-α水平。

間充質(zhì)干細胞對淋巴細胞、B細胞、樹(shù)突狀細胞（DC）和自然殺傷細胞（NKC）具有免疫抑制和免疫調節作用。間充質(zhì)干細胞對炎癥的反應是遷移到受傷的組織中，調節免疫和炎癥反應，促進(jìn)組織愈合。

研究表明，間充質(zhì)干細胞可影響先天性和適應性免疫反應。間充質(zhì)干細胞可調節DC和Th1/Th2細胞產(chǎn)生細胞因子，限制細胞抗原遞呈（APC）的成熟和活化，并調節CD4+CD25+調節細胞的發(fā)育。

治療效果：由于它們能夠分化成多種細胞類(lèi)型，包括肌細胞、肌腱細胞和韌帶細胞，MSC似乎是膝關(guān)節OA的可行治療選擇。

治療骨關(guān)節炎的間充質(zhì)干細胞類(lèi)型有哪些

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞表現出不同的特性，并且每種都有其自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

就其增值能力而言，臍帶（UC）和羊水來(lái)源的MSC超過(guò)脂肪和骨髓來(lái)源的MSC（BM-MSC）。

取自臍帶、羊膜和脂肪組織的間充質(zhì)干細胞比骨髓間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的間充質(zhì)干細胞具有更好的免疫調節能力；然而，胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞的免疫調節能力最低。

脂肪組織來(lái)源的MSC（AD-MSC）和BM-MSC都具有與成纖維細胞相似的形態(tài)。這些細胞表達CD29、CD44、CD73、CD90和CD105；然而，它們不表達CD14、CD31、CD34、CD45和CD106；此外，它們不表達HLA-DR或c-kit 。當這兩種類(lèi)型的細胞在體外發(fā)育時(shí)，AD-MSC表現出更強的成脂分化能力，而B(niǎo)M-MSC則表現出更強的成骨發(fā)育能力。

骨髓間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床案例

由于其可及性、快速細胞增殖、長(cháng)期分化能力和最小的免疫排斥，BM-MSC是最廣泛使用的治療性MSC來(lái)源。許多研究已經(jīng)在接受關(guān)節內注射或手術(shù)植入自體BM-MSC的膝骨關(guān)節炎患者中建立了可接受的臨床結果。

BM-MSC具有廣泛的特性，可能有助于治療OA等疾病的遺傳、機械和年齡相關(guān)惡化。

BM-MSC通過(guò)直接細胞間接觸顯著(zhù)限制炎癥T細胞、單核細胞和樹(shù)突狀細胞的增殖，因此具有免疫調節能力。它們還釋放抗炎介質(zhì)，例如PGE-2、IDO、IL-1Ra和IL-10。

二十年前進(jìn)行了第一個(gè)BM-MSC移植治療關(guān)節軟骨異常的臨床試驗。該研究包括24名脛骨高位截骨相關(guān)膝關(guān)節OA患者，其中一半接受自體BM-MSC移植，另一半作為對照。42周后，大多數檢查的組織區域均發(fā)現異色癥，部分存在類(lèi)似透明軟骨的組織。細胞移植組的關(guān)節鏡檢查和組織學(xué)分級評分明顯優(yōu)于無(wú)細胞對照組，這表明骨髓間充質(zhì)干細胞移植有望成為骨關(guān)節炎的治療方法。

2008年，Centeno及其同事描述了一名接受經(jīng)皮注射BM-MSC的患者，報告軟骨顯著(zhù)生長(cháng)，不適感減輕，關(guān)節活動(dòng)度改善。隨后，他們提出了一項針對339名患者的案例研究，結果顯示，在MSC治療后，只有6.9%需要全膝關(guān)節置換手術(shù)的患者（占患者組的69%）需要再次進(jìn)行置換手術(shù)。11個(gè)月時(shí)，60%的患者報告疼痛緩解超過(guò)50%，而40%的患者報告疼痛緩解超過(guò)75%。一組30名慢性膝關(guān)節疼痛患者對傳統治療方法無(wú)反應，在接受關(guān)節內注射BM-MSC后，多項功能指標和軟骨完整性得到顯著(zhù)改善。

2013年，奧羅斯科等人進(jìn)行了骨關(guān)節炎的臨床研究（n=12）。在這項研究中，他們將4107個(gè)BM-MSC注射到Kellgren和Lawrence (KL) 2-4級患者的膝關(guān)節中。他們發(fā)現疼痛在三個(gè)月內得到緩解，并持續改善至少一年。此外，萊肯大學(xué)、西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC) 評級顯著(zhù)提高。此外，軟骨質(zhì)量的定量MRI數據顯示比前兩年有所增加。

此外，同一研究團隊在2016年報告了一項研究，使用4107個(gè)BM-MSC來(lái)治療KL2-3級OA。這項研究的結果發(fā)表在《細胞報告》雜志上。基線(xiàn)時(shí)日?；顒?dòng)VAS評分約為58.27，但一年隨訪(fǎng)時(shí)降至19.47，四年隨訪(fǎng)時(shí)進(jìn)一步降至14.62、14.93，未出現嚴重不良反應。

脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）治療骨關(guān)節炎的臨床案例

2001年，人類(lèi)AD-MSCs因其易于獲取、供應充足和免疫抑制特性而被認為是間充質(zhì)干細胞（MSCs）的潛在儲庫。通過(guò)簡(jiǎn)單的方法和使用局部麻醉劑，AD-MSC可以大量獲得，并且比BM-MSC的濃縮程度更高（約500倍）。此外，如先前的研究所示，AD-MSC的分化潛力受試者年齡的影響較小。

近年來(lái)進(jìn)行的大量臨床研究表明了AD-MSC在治療應用中的功效。

喬等人在I期和II期臨床研究中，研究了關(guān)節內注射自體人AD-MSC對膝關(guān)節OA患者的療效和安全性。在第一階段，三名患者接受了1107、5107和1108AD-MSCs，而在第二階段，九名患者接受了高劑量的1108AD-MSCs。接受1108AD-MSC治療的患者報告稱(chēng)，OA膝關(guān)節疼痛減輕，膝關(guān)節功能改善，關(guān)節軟骨缺損中出現透明樣軟骨再生，并且沒(méi)有嚴重的不良反應。

18名有癥狀和嚴重膝骨關(guān)節炎的患者接受了三種不同劑量的自體AD-MSC：低劑量（2106個(gè)細胞）、中劑量（10106個(gè)細胞）和高劑量（50106個(gè)細胞）。六個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示沒(méi)有臨床上顯著(zhù)的不良反應，并且接受低劑量AD-MSC治療的患者經(jīng)歷了顯著(zhù)的疼痛緩解和功能增強。

一項臨床研究評估了AD-MSC與單獨微骨折治療80名18至50歲患者中度至重度膝關(guān)節骨關(guān)節炎的療效。24個(gè)月后，接受AD-MSC治療的組表現出組織修復的信號強度增強，膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎的疼痛和癥狀評分 (KOOS) 有所改善。然而，其他分項得分沒(méi)有觀(guān)察到顯著(zhù)差異，包括日常生活活動(dòng)、體育和娛樂(lè )以及生活質(zhì)量。這些發(fā)現表明AD-MSC在促進(jìn)組織修復和減輕疼痛方面的潛在功效。

赫爾利等人發(fā)現16項獨立的研究報告了使用AD-MSC通過(guò)各種方法治療OA。從IPFP中分離并注射到OA膝關(guān)節的AD-MSC表現出活動(dòng)性和功能的改善以及疼痛水平的降低。治療沒(méi)有出現任何不良反應。經(jīng)過(guò)兩年的隨訪(fǎng)，患者報告不適程度顯著(zhù)減輕，并且軟骨再生，如MRI所證明的那樣。

在NCT01585857試驗中，發(fā)現接受2106細胞注射的患者比接受更顯著(zhù)劑量的患者具有更高的基線(xiàn)疼痛和WOMAC評分。

重要的是，這些試驗表明自體AD-MSC移植發(fā)生不良事件的風(fēng)險較低，并且不會(huì )引起受者移植物排斥或惡性腫瘤，使其成為OA的可行治療選擇。為了充分理解定義的表型并提高這些MSC的治療效率，需要對來(lái)自不同分離位點(diǎn)的供體匹配的AD-MSC及其相關(guān)特性進(jìn)行額外的研究。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎

最近的研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）可以成為治療性干細胞的有用來(lái)源，因為它們在增殖能力、功能分化和免疫調節作用方面優(yōu)于BM-MSC。

UC-MSCs具有快速的自我更新和分化能力，有利于調節免疫反應和修復受損組織。這些細胞非常容易獲得，并且在提取過(guò)程中不會(huì )引起任何不適。UC-MSC的增殖速度大約是AD-MSC的三到四倍。此外，眾所周知，UC-MSC能夠分泌多種有助于皮膚更新的生長(cháng)因子。這些生長(cháng)因子包括HGF、上皮生長(cháng)因子 (EGF) 、 1型膠原蛋白和生長(cháng)分化因子11 (GDF-11) 。

間充質(zhì)干細胞可以從UC區室中提取，例如沃頓膠、血管周?chē)M織和臍帶血。源自UC的MSC可以無(wú)痛獲得，并且道德考慮較少。

UC-MSC在OA治療中的功效已在多項臨床試驗中得到評估。

對36名中度或重度膝骨關(guān)節炎患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的UC-MSC移植安全性和有效性試驗。在Lysholm、WOMAC和短型36 (SF-36) 測量中，接受細胞治療的組比對照組表現更好。UC-MSC在改善關(guān)節方面的治療潛力通過(guò)以下事實(shí)得到了證明：在整個(gè)隨訪(fǎng)期間膝關(guān)節酸痛沒(méi)有復發(fā)。

同形式間充質(zhì)干細胞的比較

早發(fā)性骨關(guān)節炎的病因可能歸因于與骨關(guān)節炎相關(guān)的單基因疾病中很少發(fā)生的散發(fā)突變。相反，遲發(fā)性骨關(guān)節炎的特點(diǎn)通常是復雜的臨床表現，包括顯著(zhù)的遺傳差異和其他危險因素。

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞具有獨特的特性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。BM-MSC是第一個(gè)研究的MSC；然而，由于它們具有顯著(zhù)的侵襲性并且在生物體內的可用性有限，它們已被從其他來(lái)源獲得的間充質(zhì)干細胞所取代。骨髓來(lái)源的基質(zhì)細胞被廣泛用作間充質(zhì)干細胞的主要臨床來(lái)源。

由于UC-MSCs具有較強的體外增殖能力、低免疫原性、分離和培養簡(jiǎn)單以及持續的多向分化潛力，因此經(jīng)常被使用。檢查基因表達表明，與UC-MSC相比，BM-MSC表現出與成骨發(fā)育相關(guān)的基因水平升高。

UC、羊膜和脂肪來(lái)源表現出更大的可及性并具有更好的增殖潛力，但BM-MSCs的增殖能力相對不足。

就組織內的間充質(zhì)干細胞而言，UC-MSC的濃度最高，其次是羊水和脂肪組織。

就間充質(zhì)干細胞的增殖潛力而言，UC-MSCs和羊膜來(lái)源的MSCs表現出明顯的優(yōu)勢，其次是AD-MSCs和BM-MSCs。比較不同類(lèi)型MSC的免疫調節能力時(shí)發(fā)現，臍帶、羊膜、AD-MSC較BM-MSC表現出更優(yōu)異的免疫調節能力。

相反，胎盤(pán)MSC的免疫調節潛力水平最低。與細胞因子分泌模式相比，UC-MSC比BM-MSC表現出更高的細胞生長(cháng)因子分泌水平 。

結論

骨關(guān)節炎是世界范圍內最常見(jiàn)的關(guān)節疾病，尤其是在老年人中。然而，骨關(guān)節炎尚無(wú)有效治療方法。環(huán)境、代謝和炎癥因素在OA發(fā)病機制的發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本文深入介紹了治療骨關(guān)節炎的非藥理學(xué)和藥理學(xué)方法。骨關(guān)節炎的主要治療目標是減輕疼痛并減緩或阻止疾病的進(jìn)展。

關(guān)節置換術(shù)是治療嚴重骨關(guān)節炎的止痛藥的唯一替代治療方法。雖然關(guān)節置換是治療有癥狀的終末期骨關(guān)節炎的有效方法，但由于植入技術(shù)的發(fā)展，結果可能并不令人滿(mǎn)意。

由于細胞療法的發(fā)展，治療OA的創(chuàng )新技術(shù)得以實(shí)現。由于它具有修復軟骨和調節免疫系統的能力，它是再生醫學(xué)的一個(gè)突出課題。

根據大量臨床前和臨床研究，骨關(guān)節炎的細胞治療技術(shù)可能受益于間充質(zhì)干細胞的多能性、自我更新和免疫調節特性，以及它們易于獲得和分離。骨髓和脂肪間充質(zhì)干細胞是最常用的間充質(zhì)干細胞來(lái)源，盡管許多研究調查了它們在使用間充質(zhì)干細胞時(shí)軟骨再生的潛力?？偟膩?lái)說(shuō)，它們在軟骨修復和骨關(guān)節炎治療方面表現出了有希望的結果。

參考資料：Gherghel R, Macovei LA, Burlui M-A, Cardoneanu A, Rezus I-I, Mihai IR, Rezus E. Osteoarthritis—The Role of Mesenchymal Stem Cells in Cartilage Regeneration. Applied Sciences. 2023; 13(19):10617. https://doi.org/10.3390/app131910617。

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