近日，細胞移植期刊刊發(fā)了一篇名為“在11名膝骨關(guān)節炎患者中進(jìn)行關(guān)節內注射脂肪間充質(zhì)干細胞GXCPC1的安全性和耐受性：試點(diǎn)研究”的文章。

文章主要內容旨在確定關(guān)節內注射同種異體脂肪源性間充質(zhì)干細胞（ADSC）GXCPC1在膝骨關(guān)節炎（OA）受試者中的安全性及其初步療效結果。經(jīng)過(guò)一年的隨訪(fǎng)后，發(fā)現脂肪間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎是安全的，沒(méi)有觀(guān)察到與治療相關(guān)的嚴重不良事件。與基線(xiàn)相比，低劑量和高劑量組的受試者在接受GXCPC1治療后，疼痛和膝關(guān)節功能均表現出改善趨勢。

介紹：骨關(guān)節炎 (OA) 是一種常見(jiàn)的慢性退行性關(guān)節疾病，影響老年人和肥胖人群。女性膝關(guān)節OA的患病率明顯高于男性，75歲左右為16%~17%，其中男性為10%~12%，女性為18%~20%。OA最常見(jiàn)的臨床表現是疼痛、腫脹、僵硬、功能受限、活動(dòng)受限，并導致健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQOL) 下降。

目前膝骨關(guān)節炎的治療大多是對癥治療，重點(diǎn)是減輕疼痛、控制炎癥和維持關(guān)節功能，包括撲熱息痛（對乙酰氨基酚）、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）、皮質(zhì)類(lèi)固醇和透明質(zhì)酸（HA）。然而，上述治療只能緩解，OA的進(jìn)展卻在不斷加重。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有多譜系分化潛力、免疫抑制特性和低免疫原性，可廣泛使用。其中，脂肪干細胞 (ADSC) 因其豐富、可獲取性和侵入性較小的采集程序而成為有前景的來(lái)源。ADSC已被提議作為膝關(guān)節OA的一種有吸引力的治療方法。許多臨床前研究已證實(shí)關(guān)節內注射脂肪間充質(zhì)干細胞可減少滑膜炎、骨贅形成和軟骨退變。此外，臨床研究表明，自體脂肪干細胞可以改善膝關(guān)節功能并減輕疼痛，且不會(huì )引起不良事件。

最近的一項研究發(fā)現，與基線(xiàn)相比，在長(cháng)達12個(gè)月的時(shí)間內，使用自體脂肪干細胞可以顯著(zhù)改善患者的疼痛和生活質(zhì)量。雖然大多數研究都檢驗了自體ADSC的功效和安全性，但同種異體脂肪干細胞具有應用可及性的優(yōu)勢。僅研究了少數針對膝關(guān)節OA患者的同種異體脂肪干細胞治療的臨床試驗。

此外，脂肪組織來(lái)源的不同程序或方法在骨科應用中非常重要。不同的收獲和分離方法將影響脂肪干細胞的細胞活力和功能表型。到目前為止，僅研究了少數符合監管要求的高質(zhì)量、高濃度細胞的臨床骨科相關(guān)應用。

《細胞移植》期刊：關(guān)節內注射干細胞顯著(zhù)改善骨關(guān)節炎患者的疼痛和膝關(guān)節功能

因此，我們在本研究中進(jìn)行了I期臨床試驗，以評估在膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者膝關(guān)節注射符合監管要求的同種異體脂肪干細胞的安全性、耐受性和有效性。

3+3I期研究設計有兩個(gè)劑量遞增隊列：低劑量（6.7×106GXCPC1，N=5）和高劑量（4×107GXCPC1，N=6）。

• 主要終點(diǎn)是安全性，通過(guò)記錄整個(gè)試驗過(guò)程中的不良事件來(lái)評估；
• 次要終點(diǎn)包括西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節炎指數 (WOMAC) 的總分、疼痛、僵硬和功能分量表、疼痛視覺(jué)模擬量表 (VAS) 以及12項簡(jiǎn)表 (SF-12) 健康調查問(wèn)卷。

結果

受試者的性格和基線(xiàn)特征：該研究共篩選了13名受試者；兩名受試者篩選失敗，導致低劑量組中有五名受試者，高劑量組有六名受試者（圖1B）。兩名WOMAC疼痛評分分別為4和2的受試者被錯誤地接受了低劑量的GXCPC1。然而，兩名受試者仍然完成了長(cháng)期安全性監測和療效評價(jià)的試驗。

ITT人群的人口統計和基線(xiàn)特征如表1所示。在ITT人群中，低劑量組中所有受試者的平均 (SD) 年齡為66.2 (5.89) 歲，高劑量組中為64.5 (5.32) 歲。所有受試者的體重指數 (BMI) <35kg/m2，低劑量組中所有受試者的平均 (SD) BMI為26.6 (4.68) kg/m2，高劑量組中為29.3 (2.82)隊列。在這兩個(gè)隊列中，受試者均為膝關(guān)節骨關(guān)節炎II級至IV級的女性。自診斷以來(lái)膝關(guān)節OA的平均持續時(shí)間在低劑量組中為7.07 年，在高劑量組中為4.31年。

脂肪干細胞治療骨關(guān)節炎安全性

試驗中沒(méi)有受試者經(jīng)歷過(guò)DLT。兩個(gè)隊列中的所有受試者均報告了AE（表2）。低劑量隊列中的3名受試者 (60.0%) 和高劑量隊列中的1名受試者 (16.7%) 經(jīng)歷了≥3級AE。低劑量隊列中的兩名受試者 (40.0%) 和高劑量隊列中的六名受試者 (100.0%) 報告了與治療相關(guān)的AE，但沒(méi)有一個(gè)是嚴重的。低劑量隊列中的兩名 (40.0%) 受試者和高劑量隊列中的一名 (16.7%) 受試者出現SAE，需要住院或延長(cháng)住院時(shí)間。所有SAE均被認為與治療無(wú)關(guān)。此外，本研究中未報告疑似意外嚴重不良反應（SUSAR）或死亡。表3顯示，兩個(gè)隊列中最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE是注射部位疼痛。

數據以“不良事件數：發(fā)生不良事件的受試者數（%）”的形式呈現。AE：不良事件；ITT：意向治療；SAE：嚴重不良事件；SUSAR：疑似意外的嚴重不良反應。

脂肪干細胞治療骨關(guān)節炎的功效

在這兩個(gè)隊列中，從基線(xiàn)到治療后訪(fǎng)視的凈變化中，WOMAC總分和分項得分（疼痛、僵硬和身體功能）均呈下降趨勢（圖2）。隨著(zhù)時(shí)間的推移，高劑量組的WOMAC總分和分項分數比低劑量組下降幅度更大，這代表了更大的改善。高劑量隊列中從基線(xiàn)到治療后的凈變化顯示，與基線(xiàn)相比，第1、4、8和12周的WOMAC總分、疼痛和身體功能評分有顯著(zhù)差異（圖2A、B和D） 。給予高劑量GXCPC1后1周和8周，WOMAC硬度評分與基線(xiàn)相比也存在顯著(zhù)差異（圖2C）。然而，低劑量組在WOMAC總分、疼痛、僵硬和身體功能分項方面沒(méi)有顯著(zhù)差異。

(A) WOMAC總分，(B) WOMAC疼痛評分，(C) WOMAC僵硬評分，(D) WOMAC身體功能評分。

與這些結果一致，兩個(gè)隊列的疼痛VAS從基線(xiàn)到治療后就診的凈變化均呈下降趨勢（圖3）。在第12周和第24周時(shí)，低劑量組中觀(guān)察到疼痛VAS存在顯著(zhù)差異。在第4、8和12周時(shí)，高劑量組中觀(guān)察到疼痛VAS顯著(zhù)下降。

從基線(xiàn)到治療后隨訪(fǎng)，SF-12身體成分總結（PCS）的凈變化在兩個(gè)隊列中均呈增加趨勢（圖4A）。GXCPC1給藥后1周至24周觀(guān)察到高劑量組中SF-12PCS的增加。相反，我們發(fā)現任一隊列中的SF-12MCS（精神成分總結）隨時(shí)間推移均沒(méi)有統計學(xué)差異（圖4B）。

討論

本研究初步證實(shí)關(guān)節內注射GXCPC1對于膝骨關(guān)節炎受試者是安全且耐受性良好的。本研究基于I期臨床試驗，重點(diǎn)關(guān)注受試者中與治療相關(guān)的不良事件。

我們觀(guān)察到，與同種異體ADSC相關(guān)的最常見(jiàn)并發(fā)癥是注射部位疼痛，低劑量組中40%的受試者和高劑量組中100%的受試者出現注射部位疼痛。所有與治療相關(guān)的不良事件均被評為輕度或中度，并且很快全部消退。在其他報道的臨床試驗中也觀(guān)察到了這些短暫的副作用。也許，關(guān)節腔內注射ADSCs后會(huì )產(chǎn)生生理反應或產(chǎn)生抗組蛋白H2B抗體。此外，同種異體ADSC已在眾多臨床試驗中被證明是安全的。

對文獻的系統回顧發(fā)現，844例關(guān)節內MSC手術(shù)中僅發(fā)生4例SAE，包括1例感染、1例肺栓塞和2例與干預無(wú)關(guān)的事件。在我們的研究中，在48周的研究期間，沒(méi)有報告與GXCPC1相關(guān)的嚴重不良事件?？傮w而言，這項研究證明GXCPC1用于膝關(guān)節OA治療是安全且耐受性良好的。

此外，許多研究報道ADSC治療可以改善KL分級I-III甚至KL分級IV患者的膝關(guān)節疼痛、腫脹、僵硬和功能。Chahal等人表明MSC改善了晚期KL膝關(guān)節OA患者的疼痛、僵硬、癥狀和生活質(zhì)量。

此外，一些KL分級為IV級的患者不愿意接受關(guān)節置換術(shù)。因此，我們想知道GXCPC1是否可以改善晚期KL膝OA患者的癥狀。在本研究中，我們招募了一名KL分級IV級的患者，該研究中的KL分級IV級患者很特殊。根據她的X光片，該患者的膝蓋被診斷為KL分級IV。然而，基線(xiàn)WOMAC疼痛評分和VAS分別為8和14?；蛟S，這位患者似乎對疼痛相對不敏感。

因此，所有疼痛問(wèn)卷得分都不高。盡管所有疼痛問(wèn)卷評分都不高，但在GXCPC1治療后，24周時(shí)觀(guān)察到WOMAC總分和VAS從基線(xiàn)到治療后的改善（分別為3和14）。從GXCPC1治療后的VAS問(wèn)卷評分來(lái)看，該患者的疼痛癥狀完全改善。因此，從這些結果來(lái)看，脂肪干細胞療法（GXCPC1）對于KL分級為IV級的OA患者具有治療潛力。

總之，脂肪干細胞療法被發(fā)現對于治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎受試者是安全有效的。低劑量或高劑量的脂肪干細胞療法組表現出安全性，且疼痛緩解持續時(shí)間長(cháng)。脂肪干細胞療法（GXCPC1）給藥風(fēng)險較低，這些發(fā)現支持脂肪干細胞療法的持續開(kāi)發(fā)。

參考資料：Chen C-F, Chen Y-C, Fu Y-S, et al. Safety and Tolerability of Intra-Articular Injection of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells GXCPC1 in 11 Subjects With Knee Osteoarthritis: A Nonrandomized Pilot Study Without a Control Arm. Cell Transplantation. 2024;33. doi:10.1177/09636897231221882

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