現代研究表明，間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 靜脈注射后，可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)，從而產(chǎn)生各種再生效應。

血腦屏障 (BBB)對于大腦健康至關(guān)重要，它是控制物質(zhì)進(jìn)入大腦的守門(mén)人。

最近的研究結果表明，某些細胞，包括干細胞，可以跨越這一障礙，為治療神經(jīng)系統疾病開(kāi)辟了新的可能性。

本文探討了什么是血腦屏障，血腦屏障的組成部分以及其的復雜性、保護功能以及間充質(zhì)干細胞跨越血腦屏障改變神經(jīng)治療策略的革命性潛力。

什么是血腦屏障？間充質(zhì)干細胞是否具備穿過(guò)血腦屏障的能力？

什么是血腦屏障

血腦屏障(BBB)是大腦和脊髓周?chē)囊粋€(gè)重要保護層。它調節物質(zhì)進(jìn)出大腦。這些細胞由大腦血管內壁的腦內皮細胞組成，它們與相鄰細胞形成緊密連接，稱(chēng)為連接粘附分子，從而形成一道堅固的屏障。

BBB的組成部分和功能

• 腦內皮細胞：形成BBB的主要結構。
• 緊密連接：細胞之間的這些連接確保了強大的屏障。
• 選擇性通透性：控制哪些物質(zhì)可以進(jìn)入或離開(kāi)大腦。

血腦屏障的組成部分

腦毛細血管內皮細胞與營(yíng)養調節：腦毛細血管內皮細胞是血腦屏障的重要組成部分。它們通過(guò)選擇性地允許葡萄糖和氨基酸等必需營(yíng)養物質(zhì)通過(guò)，同時(shí)阻止有害物質(zhì)通過(guò)，幫助維持腦代謝并支持神經(jīng)元功能。它們還調節腦血流，這對于向大腦提供氧氣和營(yíng)養至關(guān)重要。

血管內皮生長(cháng)因子和血腦屏障形成：血管內皮生長(cháng)因子 (VEGF) 是血腦屏障形成和功能的關(guān)鍵因素。這種蛋白質(zhì)有助于創(chuàng )建和維持腦毛細血管內皮，這對于血腦屏障的屏障功能至關(guān)重要。血腦屏障還能阻止大多數免疫細胞（如白細胞和T細胞）進(jìn)入大腦，從而有助于保護神經(jīng)組織免受炎癥和損傷。

腦室周?chē)鞴俸脱X屏障的薄弱點(diǎn)：然而，大腦中有一些區域，被稱(chēng)為腦室周?chē)鞴?，這里的血腦屏障較弱，某些物質(zhì)更容易進(jìn)入。例如，脂溶性分子和脂溶性分子可以通過(guò)血腦屏障，而其他物質(zhì)，如必需氨基酸，則使用獨特的運輸系統穿過(guò)血腦屏障。

腦脊液屏障和大腦支持：腦脊液 (CSF) 是血腦屏障的另一個(gè)重要組成部分。它包圍著(zhù)大腦和脊髓，提供結構支撐并幫助清除廢物。腦脊液屏障由腦室內壁的上皮細胞形成，在腦脊液和循環(huán)血液之間形成隔離屏障。

BBB功能紊亂及其對大腦健康的影響：在某些情況下，如腦腫瘤或缺血性中風(fēng)，血腦屏障的功能可能會(huì )受到干擾，導致血腦屏障通透性增加。這會(huì )使血液中的物質(zhì)進(jìn)入大腦，可能對腦細胞造成傷害并影響大腦功能。保持血腦屏障的完整性對于整體大腦健康和神經(jīng)系統的正常運作至關(guān)重要。

血腦屏障對大腦健康的重要性

血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統的重要組成部分，在保護大腦和維持大腦健康方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。它是由腦毛細血管、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、膜內蛋白和細胞連接組成的復雜血管器官，控制大腦對營(yíng)養物質(zhì)的吸收并排除有害物質(zhì)。

血腦屏障確保只有小分子和脂肪酸等必需物質(zhì)才能進(jìn)入大腦，而腫瘤壞死因子和活性氧等有害元素則被擋在外面。這道屏障由腦血管腔表面的一層連續細胞構成，并由神經(jīng)膠質(zhì)細胞等鄰近細胞支撐。

正常的血腦屏障功能對于大腦發(fā)育、神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)組織的整體健康至關(guān)重要。血腦屏障功能障礙會(huì )導致各種問(wèn)題，包括炎癥和腦損傷。因此，了解血腦屏障的細胞生理學(xué)及其與血管系統的相互作用對于開(kāi)發(fā)治療和預防腦部疾病的療法至關(guān)重要。

對血腦屏障的研究為大腦健康提供了寶貴的見(jiàn)解，而繼續研究這一領(lǐng)域，例如研究動(dòng)物大腦和研究松果體在心血管調節中的作用，將進(jìn)一步加深我們對這一復雜而重要的屏障的理解。通過(guò)保持血腦屏障的完整性，我們可以幫助確保大腦正常運作并促進(jìn)整體大腦健康。

血腦屏障對干細胞治療的影響

血腦屏障（BBB）是大腦中的一個(gè)重要結構，由復雜的血管和細胞網(wǎng)絡(luò )組成。它起著(zhù)保護盾的作用，控制物質(zhì)在血流和中樞神經(jīng)系統（CNS）之間的通過(guò)。

這種屏障對于維持腦穩態(tài)至關(guān)重要，并對神經(jīng)系統疾病干細胞療法的療效起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

影響干細胞跨血腦屏障傳遞的因素

屏障功能：血腦屏障可以阻止某些干細胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統，從而影響其治療潛力。一項研究表明，在短暫性全腦缺血后早期注射的人類(lèi)真皮衍生間充質(zhì)干細胞無(wú)法穿過(guò)受損的血腦屏障。

給藥時(shí)機：干細胞療法的成功與否取決于細胞給藥時(shí)間與BBB損傷的關(guān)系。顳葉癲癇模型的研究表明，在癲癇持續狀態(tài)導致BBB損傷后，選擇恰當的時(shí)機給藥DPSC或BM-MSC可增強CNS歸巢，減少神經(jīng)退化和其他并發(fā)癥。

細胞外囊泡的作用：間充質(zhì)干細胞衍生的細胞外囊泡（如外泌體）可以穿過(guò)血腦屏障。這些囊泡具有治療前景，可通過(guò)靜脈或鼻腔內途徑輸送，避免侵入性神經(jīng)外科手術(shù)。

BBB顯著(zhù)影響干細胞在治療神經(jīng)系統疾病中的輸送和有效性。徹底了解BBB的功能和干細胞給藥的戰略時(shí)機是優(yōu)化其治療潛力的關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細胞穿過(guò)血腦屏障

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)經(jīng)靜脈注射后，已顯示出穿過(guò)血腦屏障 (BBB)的能力。這些細胞具有使其能夠遷移到炎癥區域的固有特性。

MSC釋放各種分泌物，促進(jìn)神經(jīng)再生并緩解這些部位的疼痛。包括 Kim等人的研究在內的研究已證實(shí)，靜脈注射的MSC可以穿過(guò)BBB，阿爾茨海默病小鼠模型證明了這一點(diǎn)，證明了它們在大腦中具有再生作用的潛力MSC和BBB研究。

間充質(zhì)干細胞的關(guān)鍵屬性

炎癥歸巢：MSCs自然遷移到炎癥部位。

分泌物釋放：它們分泌有助于神經(jīng)再生和緩解疼痛的物質(zhì)。

穿越BBB能力：靜脈注射MSCs可使其穿過(guò)BBB。

間充質(zhì)干細胞已證實(shí)具有穿過(guò)血腦屏障的能力，在各種動(dòng)物模型中顯示出緩解神經(jīng)系統疾病的潛力。然而，MSCs穿透血腦屏障的成功率可能因具體情況和給藥時(shí)間而異。

進(jìn)一步研究數據

間充質(zhì)干細胞（MSCs）穿越血腦屏障（BBB）的能力日益得到認可，為治療神經(jīng)系統疾病提供了新途徑。

值得注意的是，在顳葉癲癇（TLE）動(dòng)物模型中，牙髓干細胞（DPSCs）和骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）在癲癇狀態(tài)誘導的BBB損傷后全身給藥，能有效穿越BBB。

這促進(jìn)了中樞神經(jīng)系統歸巢，減少了神經(jīng)變性、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)精神問(wèn)題。

相互作用

MSCs在神經(jīng)系統治療中的應用：其在治療各種神經(jīng)系統疾病方面具有巨大的潛力。

TLE模型中的有效性：定時(shí)注射DPSC和BM-MSC在減輕TLE中的神經(jīng)系統并發(fā)癥方面顯示出良好的效果。

鼻腔內和靜脈內給藥：MSC中的細胞外囊泡 (EV)（包括外泌體）可以穿過(guò)血腦屏障。它們在臨床環(huán)境中具有治療潛力，可通過(guò)靜脈內或鼻腔內途徑給藥，避免神經(jīng)外科手術(shù)。

干細胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的機制

據報道，干細胞（包括間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞和胚胎干細胞）可以繞過(guò)血腦屏障 (BBB) 并成功定位到大腦中的目標，這使得它們成為治療神經(jīng)退行性疾病細胞療法的一種有前途的方法。

跨越血腦屏障

血腦屏障就像一道安全檢查站，阻止有害物質(zhì)進(jìn)入大腦。然而，干細胞可以穿過(guò)這道屏障。當大腦受傷或患病時(shí)，血腦屏障會(huì )變弱，讓干細胞得以穿過(guò)并到達受影響的區域。

盡管血腦屏障是一種選擇性屏障，但干細胞可以通過(guò)旁細胞或跨細胞途徑穿過(guò)內皮細胞，隨后優(yōu)先返回大腦炎癥或損傷部位，發(fā)揮治療作用。

在中樞神經(jīng)系統損傷（如創(chuàng )傷性腦損傷、中風(fēng)、腦腫瘤或衰老）中，較低的緊密連接完整性和旁細胞間隙的形成允許細胞通過(guò)旁細胞途徑遷移。據報道，MSC還可以消除和分裂內皮細胞之間的緊密連接。

MSCs的系統歸巢過(guò)程

當干細胞被輸入患者體內時(shí)，它們會(huì )進(jìn)入血液，并開(kāi)始一個(gè)多步驟的過(guò)程，以達到目標。首先，它們減速并附著(zhù)在血管內壁上。然后，它們遵循特定蛋白質(zhì)發(fā)出的化學(xué)信號，引導它們到達正確的位置。

人們認為，間充質(zhì)干細胞的全身歸巢是在一個(gè)類(lèi)似白細胞的多步驟級聯(lián)過(guò)程中與內皮細胞相互作用的結果。間充質(zhì)干細胞在治療給藥后首先進(jìn)入血液。在歸巢過(guò)程中，間充質(zhì)干細胞首先減速并與內皮細胞壁接觸，與內皮細胞表達的選擇素系在一起，并開(kāi)始沿著(zhù)血管壁滾動(dòng)。

接下來(lái)，VLA-4等整合素受體會(huì )在基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）等G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體的作用下被激活，后者會(huì )與CXCR4或CXCR7等間充質(zhì)干細胞表達的配體結合。激活整合素后，間充質(zhì)干細胞會(huì )阻滯內皮膜，因為間充質(zhì)干細胞表達的整合素（如VLA-4）會(huì )與內皮細胞上的VCAM-1結合。一次性激活增加了細胞停滯所必需的整合素的親和力；因此，VLA-4/VCAM-1的相互作用可使間充質(zhì)干細胞牢固地粘附在內皮細胞上。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）的歸巢機制

間充質(zhì)干細胞的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是，由于其固有的歸巢能力，它們能夠針對特定的關(guān)注區域。當系統性地施用間充質(zhì)干細胞歸巢時(shí)，可以定義為離開(kāi)循環(huán)并遷移到損傷部位。（7）

研究表明，MSC可能擁有類(lèi)似白細胞的主動(dòng)歸巢機制，使其能夠在受傷或發(fā)炎的情況下與BBB相互作用并穿過(guò)BBB。(1)

移行并遷移至受傷部位

一旦干細胞接近大腦受損區域，它們就需要離開(kāi)血管并進(jìn)入腦組織。它們通過(guò)擠過(guò)血管壁來(lái)做到這一點(diǎn)，這一過(guò)程稱(chēng)為遷移。離開(kāi)血管后，干細胞會(huì )跟隨更多化學(xué)信號找到需要它們的確切位置。一旦它們到達正確的位置，它們就可以開(kāi)始修復損傷。

接下來(lái)，MSC會(huì )穿過(guò)內皮細胞層和基底膜，在基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌作用下，MSC會(huì )降解內皮基底膜?；蛘?，MSC會(huì )破壞和分裂內皮細胞之間的緊密連接，從而促進(jìn)它們的遷移。據報道，MSC還會(huì )通過(guò)質(zhì)粒足穿透內皮。最后，MSC會(huì )遷移到損傷部位，在受損組織釋放的各種信號（如生長(cháng)因子和趨化因子）的引導下進(jìn)行遷移。

在動(dòng)物中風(fēng)模型中，干細胞成功穿過(guò)血腦屏障

間充質(zhì)干細胞具有逆轉與中樞神經(jīng)系統疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥、帕金森病 (PD)和阿爾茨海默病 (AD)）相關(guān)的神經(jīng)元損傷的巨大潛力 。（4）

Yilmaz等人開(kāi)展的研究發(fā)現，靜脈 (IV) 注射的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 可以穿過(guò)血腦屏障，到達中風(fēng)的腦動(dòng)脈閉塞 (t-MCAO) 模型。 (5) 通過(guò)對大鼠注射放射性標記 (可見(jiàn)放射性化合物) MSC進(jìn)行全身成像，證實(shí)了MSC的腦向性 (向腦內移動(dòng))。

在中風(fēng)后的最初兩個(gè)小時(shí)內，MSC會(huì )暫時(shí)穿過(guò)肺部，并隨著(zhù)時(shí)間的推移繼續在腦缺血區域內遷移，穿過(guò)血腦屏障。該研究通過(guò)全身成像得出結論，間充質(zhì)干細胞(MSC) 在靜脈內注射后，可以在穿過(guò)血腦屏障后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統。(5)

間充質(zhì)干細胞（MSC）為何如此特殊？

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一種極好的治療劑，因為它們易于分離、已確定的安全性，并且有可能針對參與神經(jīng)元再生的多種途徑。 

MSC 因其可自我更新、分化、抗炎和免疫調節特性而被廣泛用于治療各種疾病。體外（在實(shí)驗室環(huán)境中進(jìn)行）和體內（在活體生物體內進(jìn)行）研究支持了對MSC治療在臨床應用中的機制、安全性和有效性的理解。（6）

間充質(zhì)干細胞會(huì )被困在肺部嗎？

研究表明，靜脈注射后干細胞在肺部滯留只是一種短暫現象，這意味著(zhù)細胞最終會(huì )到達身體的其他部位（11）。物理尺寸對全身任何細胞的遷移能力都起著(zhù)至關(guān)重要的作用。（見(jiàn)下圖）。

細胞大小可能導致細胞被困在某些區域，從而導致遷移能力喪失。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的大小取決于其來(lái)源（骨髓、脂肪組織、臍帶血或臍帶組織）。重要的是，內源性MSC較?。s10μm），可通過(guò)體循環(huán)有效運輸 (10)。

根據Major等人在2009年開(kāi)展的一項研究，單個(gè)臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞的平均直徑約為11μm（大小與白細胞相似）（9）。間充質(zhì)干細胞還具有細胞變形性，這可以促進(jìn)較大細胞通過(guò)較小的血管（10）。這些數據表明 MSCs 可以繞過(guò)肺部的“首過(guò)效應”（滯留在肺部），從而實(shí)現整個(gè)身體（包括中樞神經(jīng)系統）的有效循環(huán)。

靜脈注射的干細胞可以穿過(guò)血腦屏障

神經(jīng)系統疾病通常難以治療，部分原因是藥物難以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。然而，通過(guò)靜脈注射給藥時(shí)，間充質(zhì)干細胞可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。研究表明，間充質(zhì)干細胞迅速遷移到受損的大腦區域。這已通過(guò)對移植細胞進(jìn)行磁共振跟蹤得到證實(shí)。（1） 

人們認為，腦部開(kāi)口 (BBB) 可使MSCs及其分泌組有效穿過(guò) 大腦到達大腦中的所需位置，從而產(chǎn)生神經(jīng)再生、減少炎癥和減輕疼痛等各種再生效果。

我們發(fā)現多項研究專(zhuān)注于多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、中風(fēng)和ALS等神經(jīng)系統疾病，這些研究都觀(guān)察到了通過(guò)靜脈注射間充質(zhì)干細胞的積極結果。（8） 

因此，可以確定間充質(zhì)干細胞可以在多種不同的疾病模型中穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。（4、3、5）

干細胞及其穿越血腦屏障的能力

總之，干細胞有望用于治療各種神經(jīng)系統疾病，因為它們可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB) 并到達特定的大腦區域。雖然血腦屏障通常會(huì )限制大多數物質(zhì)的通過(guò)，但干細胞可以通過(guò)不同的機制實(shí)現大腦滲透。

其中一種機制涉及間質(zhì)液，它包圍著(zhù)細胞，可以作為干細胞繞過(guò)屏障的介質(zhì)。此外，干細胞可以與血腦屏障的腔膜和血管內壁細胞相互作用，使它們能夠進(jìn)入腦組織。

在某些情況下，干細胞可以利用某些神經(jīng)系統疾病或損傷中出現的BBB功能障礙。這使得干細胞更容易滲透到受影響的大腦區域并發(fā)揮其治療作用。

通過(guò)研究，我們對干細胞如何穿過(guò)血腦屏障的理解已經(jīng)取得了顯著(zhù)進(jìn)展，其中包括發(fā)表在《冷泉港展望》等著(zhù)名科學(xué)期刊上的研究。隨著(zhù)我們知識的增長(cháng)，我們可以開(kāi)發(fā)更有效的干細胞療法來(lái)治療各種神經(jīng)系統疾病，最終改善患者的大腦健康和生活質(zhì)量。

參考文獻：

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