2019年3月，哥倫比亞洛斯安第斯大學(xué)在行業(yè)期刊《干細胞轉化醫學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎》的一項隨機對照 I/II 期試驗結果。

在這項I/II期試驗 (NCT02580695) 發(fā)現，重復進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）治療在膝關(guān)節骨關(guān)節炎中是安全的，并且在1年隨訪(fǎng)中優(yōu)于活性對照藥物組和單次干細胞給藥組。

什么是骨關(guān)節炎？

骨關(guān)節炎 (OA) 是最常見(jiàn)的關(guān)節疾病，主要影響關(guān)節的軟骨、骨質(zhì)和周?chē)M織。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，關(guān)節軟骨逐漸磨損，導致關(guān)節功能障礙、疼痛和炎癥。骨關(guān)節炎是最常見(jiàn)的關(guān)節疾病之一，尤其在老年人中更為普遍。

這造成了沉重的社會(huì )負擔，因為醫療成本上升以及勞動(dòng)力過(guò)早退休?。然而，盡管經(jīng)過(guò)數十年的研究，卻并未出現真正能改善骨關(guān)節炎病情的藥物，而且藥物干預的臨床效果仍然持續時(shí)間很短。

因此，目前的目標轉向開(kāi)發(fā)更新的基于細胞的療法。最初嘗試利用自體軟骨細胞修復關(guān)節，因此需要手術(shù)采集和植入，而這一嘗試已部分被間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 的使用所取代，因為MSCs既有自我更新和擴增的能力，又具有與組織修復特性相關(guān)的炎癥依賴(lài)性歸巢機制。

目前干細胞療法也在彌漫性膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者中得到評估。由于我們和其他人已經(jīng)證明臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSC) 比骨髓間充質(zhì)干細胞表現出更高的克隆形成、增殖和遷移潛力，并且相關(guān)軟骨形成因子的分泌也得到改善。因此人們對UC-MSC作為適用于同種異體MSC療法的更有效細胞來(lái)源的興趣日益濃厚。已有超過(guò)3,000名患者因不同病癥接受了同種異體干細胞治療，尚未報告與同種異體反應相關(guān)的事件。

因此，研究人員決定在I/II期對照、隨機、三盲試驗中測試這種易于獲取且特征明確的間充質(zhì)干細胞來(lái)源，比較在膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者中單次或雙次關(guān)節內注射臍帶間充質(zhì)干細胞與經(jīng)批準的粘液補充治療，進(jìn)行療效比較評估。

間充質(zhì)干細胞重復注射治療骨關(guān)節炎患者療效評估

方法：篩選了40名患者，然后通過(guò)電子數據錄入系統將29名患者以1:1:1的比例隨機分配到三個(gè)研究組中：

• 在基線(xiàn)和6個(gè)月時(shí)接受膝關(guān)節內注射HA（對照組，n=8）
• 在基線(xiàn)和6個(gè)月時(shí)接受臍帶間充質(zhì)干細胞（MSC-2組，n=9）
• 或在基線(xiàn)時(shí)僅接受臍帶間充質(zhì)干細胞，然后在6個(gè)月時(shí)接受安慰劑注射。（MSC-1組，n=9）（圖1）

結果

1.臨床效果

• 重復劑量MSC組在減輕疼痛方面表現出顯著(zhù)優(yōu)勢。
• 在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，與對照組相比，MSC-2治療組的WOMAC-A(疼痛分量表) 達到顯著(zhù)較低的水平。
• 對于總WOMAC，MSC-2組在12個(gè)月時(shí)的得分也顯著(zhù)低于對照組。
• 同樣，MSC-2治療組的VAS顯著(zhù)低于對照組。
• 未檢測到功能分量表和SF-36的變化。?（如圖2）

• 在整個(gè)研究過(guò)程中，當及時(shí)跟蹤每個(gè)組的癥狀發(fā)展時(shí)，只有接受干細胞治療的患者的疼痛和功能較基線(xiàn)有顯著(zhù)改善，而接受對照組治療的患者則相反（圖3A?-3C）。
• 12個(gè)月后，MSC-2組患者的疼痛減輕了86%，殘疾減輕了89%，而對照組患者分別為38%和50%。
• 值得注意的是，我們的對照組在6個(gè)月時(shí)疼痛、功能和總WOMAC均失去效果，僅在第二次注射HA后才重新獲得改善。MSC-1組在整個(gè)第9個(gè)月都顯示出持續改善。相比之下，MSC-2組的WOMAC和VAS均穩步改善，直到研究終點(diǎn)。

當比較試驗中患者在研究終點(diǎn)達到反應者狀態(tài)的頻率時(shí)，發(fā)現重復干細胞治療組中的所有個(gè)體都是反應者，而對照組的患者這一比例為62.5%，這種趨勢并不顯著(zhù)（圖3D）。

2.安全性結果

試驗期間未出現嚴重不良事件、死亡、永久性殘疾、腫瘤或化膿性關(guān)節炎病例。與關(guān)節內注射相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周后，細胞治療組出現輕度至中度癥狀性膝關(guān)節積液的幾率高于對照組，但沒(méi)有顯著(zhù)差異。

疼痛是第二常見(jiàn)的不良事件，但各組之間沒(méi)有統計學(xué)差異。兩種不良事件都是短暫的，休息和口服對乙酰氨基酚即可緩解。沒(méi)有病例或對照組需要住院或關(guān)節穿刺術(shù)。（如圖4）

討論

本試驗檢查了對有癥狀的膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者單次和重復注射UC-MSCs的安全性和有效性，并與關(guān)節內注射透明質(zhì)酸（HA）進(jìn)行了比較。據我們所知，這是首次對膝關(guān)節骨關(guān)節炎中的臍帶間充質(zhì)干細胞進(jìn)行研究，也是首次對關(guān)節內重復注射干細胞進(jìn)行試驗。

在研究隨訪(fǎng)結束時(shí)（12個(gè)月），與HA相比，重復UC-MSC關(guān)節內注射組在總WOMAC、疼痛成分和VAS方面經(jīng)歷了顯著(zhù)的臨床變化。與基線(xiàn)相比，與對照HA組相比，只有MSC組的患者在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪(fǎng)中疼痛和殘疾狀況顯著(zhù)改善。

事實(shí)上，在本試驗中，細胞療法的VAS評分對臨床反應的影響大小達到了0.81，證明干細胞對癥狀的影響很大。

根據最近的薈萃分析，這種效果超過(guò)了關(guān)節內注射安慰劑或HA的通常報告結果。在某種程度上，強調了這些效果的是，所有 (100%) MSC-2組患者在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)都達到了OARSI臨床反應者狀態(tài)。通常只有在初始（ 3-6個(gè)月）隨訪(fǎng)期間接受關(guān)節內注射類(lèi)固醇或HA的患者中50%-60%才能達到這一水平。我們自己的數據證實(shí)了這一趨勢，但沒(méi)有達到顯著(zhù)性。綜上所述，我們的研究結果表明臍帶間充質(zhì)干細胞治療的臨床效果超出了膝關(guān)節骨關(guān)節炎大多數治療方法所預期的安慰劑效應。

結論

通過(guò)隨機對照I/II期試驗，研究證實(shí)了間充質(zhì)基質(zhì)細胞注射在改善患者疼痛、功能和生活質(zhì)量方面的顯著(zhù)效果，同時(shí)也展示了其良好的安全性。希望這些研究成果能夠推動(dòng)間充質(zhì)基質(zhì)細胞在臨床上的廣泛應用，為膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者帶來(lái)新的希望和治療選擇。

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參考資料：

Jose Matas, Mario Orrego, Diego Amenabar, Catalina Infante, Rafael Tapia-Limonchi, Maria Ignacia Cadiz, Francisca Alcayaga-Miranda, Paz L. González, Emilio Muse, Maroun Khoury, Fernando E. Figueroa, Francisco Espinoza, Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 3, March 2019, Pages 215–224,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0053

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