近年來(lái)，南京醫科大學(xué)研究人員在《Cureus》期刊雜志發(fā)表一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的作用機制，南京醫科大學(xué)旨在討論來(lái)自不同組織的間充質(zhì)干細胞在治療1型糖尿病中的作用，以及它們的可行性和局限性。結果證明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一種非常有前途的T1D 新型治療方法，它們的發(fā)現通過(guò)允許改變細胞命運和發(fā)展高階細胞結構促進(jìn)了生物科學(xué)的發(fā)展。它們在降低空腹血糖、血紅蛋白A1c和C肽水平以及治療與T1D相關(guān)的微血管并發(fā)癥方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。

1型糖尿病 (T1D) 是一種慢性免疫介導性疾病，其特征是胰腺β細胞遭到破壞，導致胰島素絕對缺乏和高血糖癥。雖然確切的機制尚不清楚，但人們認為T(mén)1D是通過(guò)針對β細胞抗原的免疫系統激活和促炎細胞因子反應的啟動(dòng)而發(fā)展起來(lái)的。

環(huán)境因素、肥胖、病毒感染和營(yíng)養因素也是導致1型糖尿病的重要因素。T1D易患許多合并癥，例如肥胖、慢性腎病、代謝綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓。這種傾向可能導致更高的死亡率，在診斷后一年內影響多達十分之一的成年患者。

實(shí)際上糖尿病腎病 (DN) 占全世界終末期腎病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占T1D死亡的70%，糖尿病患者的發(fā)生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重點(diǎn)關(guān)注旨在降低低血糖和糖尿病酮癥酸中毒 (DKA) 等急性并發(fā)癥風(fēng)險同時(shí)避免DN、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變等長(cháng)期并發(fā)癥的新療法至關(guān)重要。

迄今為止，外源性胰島素是T1D最常見(jiàn)的治療方法。但是，它不能治愈這種疾病。胰島細胞移植和胰腺移植是近年來(lái)流行的另外兩種治療方法，但它們的臨床應用可能受限于需要高劑量的免疫抑制劑、人尸體胰島的稀有性以及胰腺移植中需要大量手術(shù)。

干細胞療法是一種非常有前途的治療1型糖尿病的方法，因為它們能夠分化成多種細胞類(lèi)型并具有再生潛力。干細胞可以根據其來(lái)源分為四個(gè)基本組，如圖1所示。

間充質(zhì)干細胞 (MSC)，也稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)細胞，是非造血的多能干細胞。它們可以從多種來(lái)源中提取，包括骨髓、肝臟、腎臟、脂肪組織、尿液、臍帶血、臍帶組織、沃頓氏膠質(zhì)、胎盤(pán)，甚至子宮內膜組織。由于它們能夠分化成多種細胞類(lèi)型，因此可用于重建受損組織。由于MSCs具有調節纖維化和組織再生的能力，以及它們調節免疫功能的能力，因此在T1D的治療中廣受歡迎。此外，它們還能產(chǎn)生多種分泌分子，如細胞因子和外泌體，這些分子在T1D的治療中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

已發(fā)現多種機制在MSC對T1D的管理中發(fā)揮作用（圖2）。

不同間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的特性

我們總結了來(lái)自不同類(lèi)型組織的間充質(zhì)干細胞的幾項研究的提取方法、優(yōu)勢、局限性和結果。

臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞

大多數臍帶組織來(lái)源的干細胞 (UC-MSC) 存在于臍帶的皮層下內皮、血管周?chē)鷧^域和沃頓氏膠質(zhì)中。據研究，從20cm的人臍帶中可提取出約1×106個(gè)UC-MSC。

最近的研究表明，在沒(méi)有免疫抑制治療的情況下，分化后的人UC-MSC的異種移植不會(huì )導致排斥反應。

UC-MSC還可用于治療T1D的慢性并發(fā)癥，如神經(jīng)病變、DN和視網(wǎng)膜病變。

脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞

脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (ADSC) 是一組在胚胎發(fā)育過(guò)程中從中胚層產(chǎn)生的細胞。在幾種類(lèi)型中，皮下脂肪組織似乎是臨床上最相關(guān)的來(lái)源，可以大量獲取，而且其分離僅具有輕微侵入性。

ADSC有效分化為IPC的能力的發(fā)現為T(mén)1D管理方法提供了新的思路。 

ADSCs的利用可以幫助避免在從胚胎和誘導多能SCs中分離干細胞的過(guò)程中越來(lái)越多地遇到的倫理障礙和致瘤并發(fā)癥。ADSC用于治療應用的另一個(gè)優(yōu)勢恰好是相對無(wú)痛的過(guò)程和與骨髓獲取相比收獲的細胞數量的高產(chǎn)量。這些細胞不表達人類(lèi)白細胞抗原-DR，因此無(wú)需免疫抑制即可通過(guò)靜脈內、腹膜內和腎囊給藥成功移植到小鼠體內。

除了在T1D中的治療用途外，ADSC療法還被證明可以減少DN和ESRD等并發(fā)癥帶來(lái)的不良反應。

骨髓間充質(zhì)干細胞

骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）是一種在骨髓中含量豐富、免疫原性低的成體干細胞。骨髓干細胞大致分為造血干細胞和間充質(zhì)干細胞。這些細胞來(lái)自同一個(gè)人，可能會(huì )最大限度地減少排斥問(wèn)題，并使其成為T(mén)1D的一種治療形式。由于其充分證明的低免疫原性和免疫調節特性，BM-MSCs是T1D的一種有吸引力的治療選擇。

BM-MSCs已被證明可以減輕代謝和肝腎異常的影響，增強脂質(zhì)分布，并改善碳水化合物和血糖管理。在給糖尿病大鼠注射BM-MSCs八周后，與未用BM-MSCs治療的糖尿病大鼠相比，觀(guān)察到它們的血脂譜有所改善。此外，BM-MSCs 治療已被證明可以通過(guò)促進(jìn)內源性肝細胞再生機制和增強肝功能來(lái)改善糖尿病相關(guān)的肝損傷。 

BM-MSCs也被證明可以有效治療T1D的合并癥，例如DN、傷口愈合不良和勃起功能障礙 (ED)。

表1比較了源自骨髓、臍帶和脂肪組織的MSC的特性。

財產(chǎn)	臍帶間充質(zhì)干細胞	骨髓間充質(zhì)干細胞	脂肪干細胞
增殖率	中等的	高于A(yíng)DSC	低于BM-MSC
組織處理和細胞培養	簡(jiǎn)單的	簡(jiǎn)單的	簡(jiǎn)單的
收獲技術(shù)	無(wú)創(chuàng )	侵入式	侵入式
供體年齡對細胞的影響	不受影響	隨年齡下降	隨年齡下降
細胞排斥	看不見(jiàn)	看不見(jiàn)	看不見(jiàn)
腫瘤形成風(fēng)險	低的	低的	低的
抗炎特性	好的	好的	好的
胚胎標記物的表達	高的	低的	低的

BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細胞；ADSCs：脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞；UC-MSCs：臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞

干細胞治療1型糖尿病的臨床試驗

表2列出了所有利用間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病和1型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的臨床試驗（表2）。

作者	學(xué)習類(lèi)型	樣本量	納入標準	研究結果	不利影響	學(xué)習弱點(diǎn)
伊扎迪等[24]	一項三盲平行隨機安慰劑對照試驗	21	空腹C肽水平≥0.3nmol/L，存在三種針對胰腺β細胞的自身抗體（ICA、GAD或IA-2A）中的至少一種	低血糖發(fā)作次數和 HbA1c水平顯著(zhù)降低，IL-4、IL-10和 TGF-β1增加，TNF-α、IL-6和其他促炎細胞因子減少。	輕度注射部位反應、蕁麻疹和淋巴細胞輕度增加。	只有有限數量的患者符合規定的資格標準，這導致招募過(guò)程比預期的要長(cháng)。未考慮患者特定變量，如生活方式、社會(huì )經(jīng)濟狀況、壓力水平、運動(dòng)和飲食。所有參與者都在他們診斷為 T1D 的早期階段被納入。
蔡等[25]	試點(diǎn)隨機對照開(kāi)放標簽臨床研究	42	年齡18-40歲，T1D病史≥2年且≤16年，HbA1c ≥7.5%（58mmol/mol）且≤10.5%（91mmol/mol），空腹血清C肽<0.1pmol/mL，并且每日胰島素需求<100IU	C肽曲線(xiàn)下面積和胰島素曲線(xiàn)下面積增加，HbA1c、空腹血糖和每日胰島素需求量減少。	嚴重的低血糖事件、短暫性腹痛和上呼吸道感染。	樣本量相對較小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短。每個(gè)細胞產(chǎn)物的獨立貢獻沒(méi)有單獨評估。沒(méi)有實(shí)現胰島素獨立性。缺乏安慰劑可能會(huì )在生活質(zhì)量測量中產(chǎn)生偏差，這應該在未來(lái)的大規模研究中得到驗證。
盧等人[30]	一項非隨機、開(kāi)放標簽、平行設計的前瞻性研究	52	8至55歲（診斷為T(mén)1D后需要胰島素）且空腹C肽水平≥100pmol/L	40.7%的患者空腹和/或餐后C肽水平較基線(xiàn)增加10%。三名受試者實(shí)現了胰島素獨立性，并在3至12個(gè)月內保持無(wú)胰島素狀態(tài)。成人發(fā)病的T1D患者餐后C肽的百分比變化顯著(zhù)增加。幼年型T1D患者的空腹或餐后C肽變化不顯著(zhù)。	低燒	兩組基線(xiàn)時(shí)胰島素需求量的差異表明可能存在與非隨機設計相關(guān)的選擇偏倚。由于實(shí)驗時(shí)間過(guò)長(cháng)，在數據收集過(guò)程中引入了潛在的混雜變量。
Thakkar 等人[44]	一項前瞻性、開(kāi)放標簽的雙臂臨床試驗。	20	病程>12個(gè)月的T1DM，存在GAD 抗體，年齡8至45歲，C肽水平低	HbA1c、C肽、平均FBS和PPBS持續改善。減少GAD抗體和胰島素需求。	未報告	沒(méi)有實(shí)現胰島素獨立性。
丹塔斯等[45]	一項前瞻性、雙中心、公開(kāi)試驗	17	美國糖尿病協(xié)會(huì )標準為<4個(gè)月，年齡在16至35歲之間，并且GAD 抗體呈陽(yáng)性。	六個(gè)月后基礎C肽水平增加。C肽水平和 C肽曲線(xiàn)下面積在六個(gè)月內保持穩定。	短暫性頭痛、輕度局部輸液反應、心動(dòng)過(guò)速、腹部絞痛、局部血栓性靜脈炎、輸液過(guò)程中短暫性輕度眼飛蚊癥和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（完全消退）。	該研究?jì)H包括有限數量的患者。無(wú)法確定 ADSC 對胰腺功能的有益作用是由于免疫調節還是繼發(fā)于它們在 β 細胞中的分化。這是一項開(kāi)放式研究，大多數參與者只接受干預組的參與。
Al Demour 等人。	前瞻性 1 期試點(diǎn)、開(kāi)放標簽、單臂和單中心研究。	4個(gè)	成年男性患者，年齡25至65歲，1型或2型糖尿病，糖尿病病史≥5年，HbA1c≤10%，慢性ED病史至少六個(gè)月，體重指數在20至30之間，基線(xiàn)國際勃起功能指數 (IIEF-15) 得分<26。僅考慮對先前的藥物治療如PDE5抑制劑和前列腺素E1無(wú)反應的患者。	國際勃起功能指數 15、勃起硬度評分、性欲、性交滿(mǎn)意度和整體滿(mǎn)意度的顯著(zhù)改善。	沒(méi)有任何	由于社會(huì )對這種新治療方式的接受度較低，該研究納入的患者數量有限。
卡爾森等人[66]	開(kāi)放式單中心隨機試驗研究	20	年齡18-40歲和新發(fā)T1D。	對照組在第一年顯示C肽峰值和曲線(xiàn)下的C肽均有損失。	病毒性上呼吸道感染、顯微鏡下結腸炎和霍頓氏頭痛	對照組中女性人數多于男性人數。然而，在更大規模的研究中，沒(méi)有記錄到性別對 C 肽消耗的影響。
Araujo 等[67]	一項前瞻性、單中心、開(kāi)放性試驗	13	美國糖尿病協(xié)會(huì )標準為<4個(gè)月，年齡在16至35歲之間，并且存在GAD 抗體。	觀(guān)察到更好的血糖控制和更低的胰島素需求?；AC肽和年齡都與HbA1c的降低無(wú)關(guān)。HbA1c 水平有所改善，CD8+FoxP3+T細胞頻率更高。	短暫性頭痛、輕度局部輸液反應、心動(dòng)過(guò)速、腹部絞痛、局部淺表血栓性靜脈炎、輸液過(guò)程中短暫性輕度飛蚊癥和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞	該研究包括一個(gè)小樣本量。與干預組相比，對照組的基線(xiàn) C 肽水平較低。沒(méi)有單獨接受維生素 D 和胰島素治療的組來(lái)確定陽(yáng)性結果是否與同種異體ADSC、維生素D 或兩者有關(guān)。需要更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)來(lái)確定這種干預的長(cháng)期安全性和有效性。該研究?jì)H選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
胡等 [68]	雙盲研究按隨機區組分為兩組	29	年齡不超過(guò) 25 歲，根據美國糖尿病協(xié)會(huì )標準臨床和實(shí)驗室診斷為 T1D，T1D持續時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月，并且空腹C肽 ≥ 0.3 ng/mL。	HbA1c和C肽水平顯著(zhù)改善。	沒(méi)有任何	該研究包括有限數量的患者。本研究?jì)H選取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
戴夫等人[69]	前瞻性非隨機開(kāi)放標簽臨床試驗	10	年齡在 8 到 45 歲之間，確診 TID 至少六個(gè)月且 C 肽水平低。	平均Hb1Ac有所改善。觀(guān)察到平均血清 C肽增加以及外源性胰島素需求減少。平均GAD抗體減少。	沒(méi)有任何	未解決的問(wèn)題包括免疫排斥對 IPC 的影響、實(shí)現完全治療所需的細胞劑量，以及植入技術(shù)或需要更強效的細胞（如調節性 T 細胞）。

間充質(zhì)干細胞被假定通過(guò)不同的機制在1型糖尿病和許多其他疾病中發(fā)揮作用。其中包括歸巢和免疫調節。

我們的綜述顯示，間充質(zhì)干細胞不僅能有效降低空腹血糖、C肽和糖化血紅蛋白水平，還能治療與T1D相關(guān)的微血管并發(fā)癥。然而，T1D糖尿病的具體病理生理學(xué)仍然未知，因此難以開(kāi)發(fā)新的治療方法。

為了緩解T1D，我們還必須考慮其他因素對間充質(zhì)干細胞療效的影響，包括患者特定變量，如年齡、體重指數、生活方式、社會(huì )經(jīng)濟狀況、活動(dòng)水平、飲食、自身免疫狀況和藥物相互作用等。

越來(lái)越多的間充質(zhì)干細胞種類(lèi)及衍生物被證實(shí)可改善1型糖尿病癥狀，相信未來(lái)，間充質(zhì)干細胞在1型糖尿病治療中有廣泛的應用前景。

參考資料：Cite this article as: Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera P B, et al. (July 27, 2022) The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes . Cureus 14(7): e27337. doi:10.7759/cureus.27337

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