阿爾茨海默病 (AD) 是一種腦部疾病，至今仍是最難治的疾病之一。該病的特點(diǎn)是發(fā)病緩慢、進(jìn)展緩慢、病理生理學(xué)不明。目前，尚無(wú)有效的治療方法。然而，人類(lèi)神經(jīng)干細胞移植(hNSC) 能夠以功能性方式替代丟失的神經(jīng)元，增強受損的突觸網(wǎng)絡(luò )，并修復受損的大腦。

修復受損的大腦，神經(jīng)干細胞移植在治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展綜述！

近期，國際期刊雜志《Journal of Dementia and Alzheimer’s Disease》發(fā)表了一篇“Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review”（神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病的：最新研究綜述）。

這篇綜述文章討論了使用神經(jīng)干細胞移植 (NSC) 治療阿爾茨海默病 (AD) 的最新進(jìn)展。此外，我們強調了使用神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病所涉及的困難和機遇。

01什么是阿爾茨海默病及目前治療現狀

阿爾茨海默病是最嚴重的神經(jīng)退行性疾病之一，其定義為神經(jīng)元結構或功能逐漸喪失，包括神經(jīng)元死亡。相當一部分老年人患有阿爾茨海默病 (AD)，腦功能?chē)乐貑适А?/p>

因此，改善AD治療極其重要。目前估計，到2050年，全球受癡呆癥影響的人口可能達到1.528億。盡管病理生理學(xué)取得了重大進(jìn)展，但目前尚無(wú)治療方法可以緩解AD患者的悲慘預后。

傳統使用的治療方法，如N-甲基D-天冬氨酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑，都是對癥治療；它們總是有明顯的副作用，并且隨著(zhù)時(shí)間的推移會(huì )失去效果。除藥物治療外，大多數替代療法在治療AD方面尚未表現出明顯的療效。

通過(guò)改變腦細胞功能和神經(jīng)代謝途徑，低強度激光療法可能能夠預防認知障礙；然而，尚未確定特定患者的最佳波長(cháng)、劑量和強度。

由于干細胞技術(shù)的進(jìn)步，使用神經(jīng)干細胞 (NSC) 替換或修復受損神經(jīng)元作為一種有前途的AD治療選擇已引起人們的關(guān)注。神經(jīng)干細胞是治療阿爾茨海默病的細胞完美來(lái)源，因為它們可以自我更新并分化成多種細胞類(lèi)型。

• 此外，神經(jīng)干細胞可以提供神經(jīng)營(yíng)養支持，它們會(huì )釋放生長(cháng)因子和其他化學(xué)物質(zhì)，支持現有神經(jīng)元的生存和功能。這可能會(huì )降低阿爾茨海默病相關(guān)損傷和退化影響剩余神經(jīng)元的可能性。
• 神經(jīng)干細胞可以分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子和抗炎化學(xué)物質(zhì)，從而提供一種多模式作用方法，可以促進(jìn)神經(jīng)元存活、降低炎癥并改善大腦修復環(huán)境。

02干細胞如何為阿爾茨海默病患者帶來(lái)新希望？

干細胞治療可以提高大腦中樞神經(jīng)系統的功能恢復程度。使用外來(lái)干細胞可以重新填充和重建耗盡的神經(jīng)回路。由于神經(jīng)炎癥是導致?lián)p傷和腦損傷發(fā)展的主要因素，最終導致認知能力下降，因此干細胞治療有可能減輕神經(jīng)炎癥，這對于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后患上AD的患者尤其重要。除了消除異常蛋白質(zhì)分解和神經(jīng)原纖維纏結外，

干細胞治療還可以通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體運輸來(lái)增強認知能力。神經(jīng)干細胞可能參與AD，尤其是在其早期階段。在最近的研究中，對NSC對AD的評估僅限于組織學(xué)和行為觀(guān)察。與目前的治療方法相比，干細胞移植提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病的潛在革命性方法。

未來(lái)，干細胞治療阿爾茨海默病的臨床前研究應優(yōu)先考慮安全性，并確定獲取和輸送細胞的最佳方式，并評估干細胞在受AD影響的中樞神經(jīng)系統退化微環(huán)境中的工作效果。干細胞療法可以增強先前受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的連貫性，改善記憶力和認知能力，盡管它們無(wú)法直接充分替換丟失的神經(jīng)元。

由于干細胞可以替代受損的神經(jīng)元，并發(fā)揮神經(jīng)保護和神經(jīng)修復作用，因此它們很可能在未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的臨床治療方法中發(fā)揮重要作用。

03神經(jīng)干細胞移植對神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的影響

神經(jīng)干細胞（NSC）對神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的影響是多方面的，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結：

神經(jīng)發(fā)生的作用：

• 成人海馬齒狀回（DG）顆粒下區（SGZ）內的NSC可以不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元，這些新神經(jīng)元與已存在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )合并，對記憶形成至關(guān)重要。
• 成人海馬神經(jīng)發(fā)生（AHN）受多種分子因素調控，包括早老素（PS1）、淀粉樣β蛋白前體（AβPP）以及載脂蛋白E（APOE）及其類(lèi)似物。
• NSC產(chǎn)生的基因產(chǎn)物，如VEGF和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF），可能通過(guò)旁分泌作用增強認知并減輕AD相關(guān)的神經(jīng)元缺陷。

突觸形成的影響：

• NSC移植可以增強突觸密度并糾正認知缺陷，這可能是通過(guò)BDNF驅動(dòng)的海馬突觸密度大幅增加實(shí)現的，而非Aβ和tau病理減少的結果。
• NSC不僅刺激突觸修復以恢復功能性神經(jīng)回路，而且還可以在NSC植入后提高N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸水平，以及突觸蛋白和突觸后蛋白95。
• 在A(yíng)D模型中，移植的NSC減少了NSC和內皮細胞之間的交叉通訊，從而可能通過(guò)改變神經(jīng)炎癥、促進(jìn)內源性海馬神經(jīng)發(fā)生、減少神經(jīng)細胞凋亡和增強信號通路顯示出神經(jīng)保護潛力。

神經(jīng)干細胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的潛力：

• 在A(yíng)D動(dòng)物模型中，NSC移植可以減少神經(jīng)炎癥、增加神經(jīng)發(fā)生并恢復認知能力。
• 移植的NSC通過(guò)直接替換受損的功能神經(jīng)元并促進(jìn)內源性神經(jīng)發(fā)生和突觸形成來(lái)改善AD大腦。
• 胰島素樣生長(cháng)因子1（IGF-1）可刺激和增強NSC增殖并分化為神經(jīng)元，移植表達IGF-1的hNSC的APP/PS1小鼠海馬表現出神經(jīng)保護作用增強。

綜上所述，NSC在神經(jīng)發(fā)生和突觸形成中扮演著(zhù)重要角色，并且它們的移植在神經(jīng)退行性疾病治療中顯示出巨大潛力。通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸形成，神經(jīng)干細胞移植可能為治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療策略。

04神經(jīng)干細胞在神經(jīng)退行性疾病中的方法和進(jìn)展

干細胞移植能夠在中樞神經(jīng)系統中發(fā)揮多種修復功能，例如細胞替換和旁分泌作用。它似乎是一種很有前途的治療選擇（圖1）。神經(jīng)干細胞是多能細胞，主要位于海馬齒狀回的腦室下區 (SVZ) 和顆粒下區。

NSC直接由人類(lèi)胚胎干細胞 (hESC)和誘導性多能干細胞 (iPSC) 分化而來(lái)，或者從腦組織中收集，使用參與中樞神經(jīng)系統發(fā)育過(guò)程的細胞信號和形態(tài)發(fā)生素從體細胞進(jìn)行遺傳重編程。

• NSC具有很強的自我更新能力，能夠分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞（如星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞），使其成為治療阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、額顳葉癡呆等NDD的可行候選藥物。
• NSC可通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、促進(jìn)突觸可塑性、神經(jīng)元存活和組織修復來(lái)調節局部微環(huán)境。人們正在探索各種治療方法，如移植療法、刺激內源性NSC和基因療法。

研究表明，在A(yíng)D動(dòng)物模型（表1）中，NSC移植可通過(guò)提高乙酰膽堿水平來(lái)改變認知行為。

神經(jīng)干細胞移植治療的臨床應用和研究進(jìn)展：

一些臨床試驗已經(jīng)調查了NSC移植的安全性和可行性，報告了令人欣喜的結果。

• 在Feldman等人的研究中，12名肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者接受了椎管內NSC注射。經(jīng)過(guò)30個(gè)月的隨訪(fǎng)，包括MRI評估、標準臨床評估和定期功能評估，結果顯示病情進(jìn)展延遲，表明這種治療是安全有效的。

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• 在帕金森?。≒D）管理中，NSC具有自我更新、增殖和多能性，使其成為一種有前途的治療劑。針對帕金森病 (PD) 的各種NSC移植試驗也報告了積極結果，沒(méi)有不良反應。雖然這些研究強調了NSC移植在治療神經(jīng)系統疾病方面的潛力。

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干細胞治療阿爾茨海默?。ˋD）的臨床前研究表明其具有治療潛力。

關(guān)于阿爾茨海默病 (AD) 細胞療法的臨床數據仍然有限。一項臨床試驗 (NCT03117738) 研究了在15天內靜脈注射自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 的潛力，涉及9個(gè)程序；但結果尚未公布。

在另一項研究 (NCT01297218) 中，研究人員檢查了在24個(gè)月內對輕度至中度阿爾茨海默病 (AD) 患者進(jìn)行立體定向腦注射人臍帶血來(lái)源的MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和有效性。9名參與者接受了為期12周的治療，未觀(guān)察到劑量依賴(lài)性毒性或嚴重不良事件；僅報告了頭痛、頭暈和短暫性譫妄等輕微癥狀。

一些完成初步階段的試驗已經(jīng)進(jìn)入第二階段的擴展研究，旨在收集更全面的安全性和有效性數據。

值得注意的例子包括使用來(lái)自各種來(lái)源的MSC的試驗，例如脂肪組織（NCT04388982、NCT04228666）、胎盤(pán)（NCT02899091）、臍帶血（NCT02054208）和骨髓（NCT03724136、NCT02600130）。這些研究繼續擴大對間充質(zhì)干細胞療法在阿爾茨海默病管理中的治療潛力的認識。

為了達到最佳效果，新的治療策略應針對阿爾茨海默病 (AD) 的早期階段，最好是在出現嚴重的神經(jīng)退化和癡呆之前。這種方法強調，任何干細胞療法要想成功，治療最好應在癥狀出現前或早期開(kāi)始，旨在減少神經(jīng)退化并可能提供神經(jīng)保護。細胞移植的時(shí)間和劑量會(huì )顯著(zhù)影響治療效果。

因此，可以說(shuō)NSC移植作為替代療法仍處于早期實(shí)驗階段；然而，隨著(zhù)不斷探索和加大努力克服這些障礙，前景一片光明。

05基于神經(jīng)干細胞的療法從實(shí)驗室到臨床面臨的挑戰

神經(jīng)干細胞（NSC）治療在從實(shí)驗室到臨床應用的過(guò)程中面臨多重挑戰，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結：

神經(jīng)干細胞的來(lái)源和特性：

• NSC有多種來(lái)源，包括胚胎干細胞（ESC）、胎兒神經(jīng)祖細胞（FNPC）、成人NSC和誘導性多能干細胞（iPSC）。成人NSC在免疫相容性、可用性、倫理可接受性、降低致瘤風(fēng)險和治療效果等方面顯示出良好效果。
• iPSC通過(guò)重編程體細胞產(chǎn)生，解決了ESC相關(guān)的倫理問(wèn)題，并降低了免疫排斥風(fēng)險。
• FNPC在脊髓損傷（SCI）移植中顯示出良好前景，但受到胎兒組織使用和免疫排斥的倫理問(wèn)題限制。

神經(jīng)干細胞的分化潛力和免疫原性：

• ESC和iPSC具有高分化潛力，而成體NSC的可塑性較差，FNPC表現出多能性。
• 非自體ESC具有更高的免疫反應和排斥風(fēng)險，而自體iPSC、NSC和FNPC可顯著(zhù)降低這種風(fēng)險。

神經(jīng)干細胞治療的倫理和安全性問(wèn)題：

• 選擇NSC來(lái)源時(shí)需考慮意外腫瘤發(fā)展、生物相容性問(wèn)題、免疫反應、治療的不可逆性和外來(lái)因子傳播。
• 干細胞具有與癌細胞相似的特征，如長(cháng)壽命、抗凋亡和繁殖能力，因此存在惡性轉化的風(fēng)險。

神經(jīng)干細胞治療的效果和影響因素：

• 治療效果可能受干細胞類(lèi)型、培養、分化、增殖能力、遞送方法和基因改變等變量的影響。
• 干細胞特征的變化有時(shí)可歸因于體外生長(cháng)的細胞內和細胞外環(huán)境。

神經(jīng)干細胞治療的挑戰和未來(lái)方向：

• NSC移植的主要挑戰包括細胞來(lái)源和體外擴增，以及標準化和認證的制造流程。
• 需要進(jìn)一步的動(dòng)物研究來(lái)充分了解NSC的體內行為，以及更多的臨床前研究來(lái)闡明干細胞的作用機制。

06結論

將神經(jīng)干細胞用作下一代AD療法需要廣泛的研究和協(xié)作努力。它們在各種動(dòng)物模型中都表現出良好的前景；然而，神經(jīng)干細胞作為成功的治療方法在很大程度上取決于干細胞來(lái)源、神經(jīng)干細胞的分化和整合、微環(huán)境調節、免疫學(xué)相互作用、安全性和倫理問(wèn)題。

因此，神經(jīng)干細胞代表了精準醫療的前沿方法，在不久的將來(lái)，可能為治療多種神經(jīng)退行性疾病提供量身定制的方法。

參考資料：Shah, A.J.; Dar, M.Y.; Jan, B.; Qadir, I.; Mir, R.H.; Uppal, J.; Ahmad, N.Z.; Masoodi, M.H. Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review. J. Dement. Alzheimer’s Dis. 2024, 1, 109-125. https://doi.org/10.3390/jdad1020008

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