脊髓損傷是指由于外傷或疾病導致的脊髓結構和功能的損害。脊髓是神經(jīng)信號傳導的重要通路，當其受到壓迫或損傷時(shí)，可能導致神經(jīng)信號傳遞障礙，進(jìn)而引起一系列臨床表現。

目前，盡管脊髓損傷的治療取得了一定進(jìn)展，但傳統方法治療脊髓損傷存在多方面的局限性，主要體現在：

• 其恢復效果有限、治療周期長(cháng)以及伴隨的并發(fā)癥風(fēng)險。
• 物理療法和康復訓練雖能輔助部分功能恢復，但對神經(jīng)再生的促進(jìn)作用微弱；
• 手術(shù)干預則面臨創(chuàng )傷大、風(fēng)險高及術(shù)后并發(fā)癥的挑戰；
• 藥物治療則受限于缺乏特效藥物，難以實(shí)現神經(jīng)組織的有效修復。

這些局限共同構成了傳統治療方案在應對脊髓損傷時(shí)的固有難題，迫切需要創(chuàng )新技術(shù)加以突破。

幸運的是，近年來(lái)科學(xué)家們正在積極探索一種創(chuàng )新治療方式：干細胞療法。干細胞能再生組織、器官及免疫調節功能得到了更多的場(chǎng)景應用，也為脊髓損傷治療提供了新途徑。而神經(jīng)干細胞因為可以分化成新的神經(jīng)細胞，修復受損的神經(jīng)組織，從而改善患者的神經(jīng)功能。

什么是神經(jīng)干細胞？

神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種存在于神經(jīng)系統中的多潛能干細胞，具有自我更新和分化為多種神經(jīng)細胞類(lèi)型的能力。它們能夠分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，是神經(jīng)系統發(fā)育、修復和再生的重要細胞類(lèi)型。

神經(jīng)干細胞屬于成體干細胞的一種，它們的分化能力更為專(zhuān)一，僅限于生成中樞神經(jīng)系統的細胞。此外，神經(jīng)干細胞可以通過(guò)對稱(chēng)分裂和不對稱(chēng)分裂兩種方式維持其數量并產(chǎn)生不同類(lèi)型的神經(jīng)細胞。

而人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細胞（NSI-566）系是經(jīng)FDA批準用于臨床試驗的人類(lèi)神經(jīng)干細胞系。雖然NSI-566神經(jīng)干細胞系在針對漸凍癥患者的已完成的I期和II期臨床試驗中表現出良好的安全性，但其安全性、耐受性和支持進(jìn)一步用于脊髓損傷患者的概念驗證數據尚未得到評估。

歷史臨床數據顯示，完全性脊髓損傷 (ASIA-A) 患者在受傷后1周內病情穩定，在損傷水平以下一個(gè)皮節內自發(fā)感覺(jué)改善的概率不到2%。因此開(kāi)展新的人體臨床研究是接下來(lái)的研究方向。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷患者，運動(dòng)和神經(jīng)功能得到改善！

我們在此報告了第一階段首次人體臨床試驗中招募的第一批患者的結果，該試驗將神經(jīng)干細胞產(chǎn)品NSI-566植入慢性ASIA-A級胸椎脊髓損傷患者的損傷部位。

這項研究由美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)外科系主導，研究成果在2019年6月1日發(fā)表于行業(yè)期刊《Cell Stem Cell》上。

本次臨床試驗所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，迄今為止 （移植后18-27個(gè)月） 沒(méi)有發(fā)生嚴重的不良事件。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動(dòng)和感覺(jué)評分檢測到1到2個(gè)水平的神經(jīng)功能改善。

方法：共有四名受試者接受了人類(lèi)脊髓源性神經(jīng)干細胞（NSI-566）脊髓植入，術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間為18至27個(gè)月（表1）。所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴重不良事件。

已收集前瞻性數據，包括ISNCSCI評分、功能和疼痛調查、SCIM評分、肌電圖 (EMG)、腦運動(dòng)控制評估 (BMCA) 和系列MRI。還定期監測供體特異性HLA抗體的存在情況。

結果

患者1：研究中招募的第一位患者是一名26歲的女性（受試者001），她在一次機動(dòng)車(chē)事故后遭受了T8神經(jīng)系統損傷。（圖2A–D）

• 神經(jīng)干細胞植入后，ISNCSCI神經(jīng)系統評估顯示，與治療前基線(xiàn)相比，在6、12和18個(gè)月時(shí)雙側感覺(jué)和運動(dòng)水平有兩級改善（從T8到T10），
• 在27個(gè)月時(shí)感覺(jué)和運動(dòng)水平有一級改善。
• 此外，BMCA顯示下肢肌肉對強化動(dòng)作有了新反應。這種改善發(fā)生在細胞移植后18至27個(gè)月的隨訪(fǎng)中。
• 并且在3、12、18或27個(gè)月時(shí)沒(méi)有出現循環(huán)抗供體HLA I類(lèi)或I類(lèi)抗體的證據。

患者2：第二名患者是一名33歲的男性（受試者006），在一次摩托車(chē)事故后，T7神經(jīng)系統損傷。

• 雖然最初未觀(guān)察到ISNCSCI神經(jīng)系統評分總體變化，但12個(gè)月的EMG分析顯示，右側腹直肌和左側T6至T8椎旁肌出現了新的自主活動(dòng)（圖3 E和F），
• 并且在移植后18個(gè)月在雙側T6和T9之間插入EMG針頭時(shí)，感覺(jué)有所發(fā)展。

患者3：第三名患者是一名35歲的男性（受試者008），他在一次機動(dòng)車(chē)事故后遭受了T2級神經(jīng)損傷。在細胞移植后長(cháng)達12個(gè)月內，ISNCSCI神經(jīng)評分（運動(dòng)和感覺(jué)）沒(méi)有變化。

患者4：第四名患者是一名24歲的男性（受試者010），他在一次機動(dòng)車(chē)事故后遭受了T5神經(jīng)系統損傷。（圖4 G和H）

• ISNCSCI神經(jīng)系統評估顯示，與基線(xiàn)相比，在6、12和18個(gè)月的隨訪(fǎng)中，右側感覺(jué)和運動(dòng)改善了一個(gè)水平（從T5到T6），左側感覺(jué)和運動(dòng)改善了兩個(gè)水平（從T5到T7）。功能反應包括對T6至T7腹壁肌肉的自愿雙側運動(dòng)控制的獲得。
• 此外，EMG分析顯示T7處右側淺表椎旁肌肉存在先前未記錄的活動(dòng)，12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)比6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)低一個(gè)水平。這種自愿活動(dòng)在18個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)得到了再次確認。

安全性：所有受試者對手術(shù)的耐受性良好，術(shù)后期間未發(fā)生嚴重不良事件。

討論

從安全角度來(lái)看，我們目前的研究中有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)需要注意。

• （1）所有受試者均未出現椎板切除術(shù)部位感染或腦脊液漏等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。
• （2）疼痛評分分析顯示，患者在術(shù)后18-27個(gè)月內未出現自發(fā)性或誘發(fā)性疼痛。
• （3）MRI分析顯示在細胞注射部位或周?chē)鷽](méi)有可檢測到的細胞注射后炎癥變化、腫脹或液體積聚（表明空洞形成）。

關(guān)于次要結果，對神經(jīng)系統相關(guān)指標分析顯示三名受試者可能有積極變化。

• 受試者001在注射27個(gè)月后BMCA有變化，狀態(tài)從“完全”SCI轉為“不完全”SCI，還在術(shù)后3-6個(gè)月有感覺(jué)和運動(dòng)改善；
• 受試者010在細胞移植后6個(gè)月有新的隨意肌活動(dòng)，18個(gè)月再次確認，術(shù)后6個(gè)月運動(dòng)和感覺(jué)有改善；
• 受試者006左側損傷水平的微小變化和受試者001在27個(gè)月時(shí)出現的微小變化可能反映了評估中胸椎確切運動(dòng)和感覺(jué)水平的困難，并可能表明在中胸椎水平的這些評估的誤差范圍內可能存在一個(gè)改善水平。

在我們的四分之三的受試者中觀(guān)察到的電生理學(xué)定義的改善可能反映了幾種機制，包括髓鞘化的改善和/或與宿主神經(jīng)元和下行運動(dòng)束形成新的突觸接觸。

結論和未來(lái)方向

臨床數據表明，在慢性脊髓創(chuàng )傷患者中，人類(lèi)NSI-566細胞系的脊柱移植是安全的，在細胞移植后18-27個(gè)月未發(fā)現任何可檢測到的副作用。在這個(gè)復雜領(lǐng)域發(fā)表的研究通常規模較小。盡管樣本量很小，但這項研究的主要優(yōu)勢在于廣泛的隨訪(fǎng)期和治療時(shí)間表，因為每個(gè)人都在受傷1年后接受治療，而此時(shí)幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有自發(fā)康復的機會(huì )。

與其他I期研究一樣，這項研究旨在提供安全性和耐受性證明以及概念驗證數據，以證明下一批研究的合理性。這種良好的人類(lèi)安全性，結合潛在療效信號的跡象和有希望的先前動(dòng)物研究，保證了未來(lái)對慢性脊髓損傷患者進(jìn)行劑量遞增研究。

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A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord InjuryCurtis, Erik et al.Cell Stem Cell, Volume 22, Issue 6, 941 – 950.e6

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