糖尿病是一種因胰島素分泌或作用障礙導致高血糖的疾病。糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，已被世界衛生組織確定為全球主要的健康威脅，影響個(gè)人生活質(zhì)量、公共健康和全球經(jīng)濟^[1,2]。

預計到2050年，糖尿病患者數量將從2021年的5.29億增加到13.1億。自十年前誘導性多能干細胞（iPSC）技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，干細胞生物學(xué)和再生醫學(xué)研究取得了重大進(jìn)展。iPSC已廣泛應用于疾病建模、藥物研發(fā)和細胞治療，展現出巨大的治療潛力^[3]。

2024年國內干細胞治療糖尿病的研究進(jìn)展

2024年10月31號，鄧宏奎研究團隊在Cell雜志的一篇文章報道了化學(xué)誘導多能干細胞（CiPSC）來(lái)源的胰島細胞被成功移植到一名1型糖尿?。═1DM）患者的腹部直肌下鞘內。

患者在移植后75天開(kāi)始實(shí)現持續的胰島素獨立性?；颊叩哪繕搜欠秶鷷r(shí)間從基線(xiàn)值的43.18%增加到移植后第4個(gè)月的96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長(cháng)期全身血糖水平的指標。

此后，患者呈現出穩定的血糖控制狀態(tài)，目標血糖范圍時(shí)間>98%，糖化血紅蛋白在5%左右。1年后，臨床數據滿(mǎn)足所有研究終點(diǎn)，沒(méi)有出現移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結果令人鼓舞，表明有必要開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究，評估CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應用^[4]。

2024年4月30日，另一個(gè)中國研究小組在Cell Discovery上報道，他們成功地將產(chǎn)生胰島素的程序化胰腺干細胞移植到一名患病25年的2型糖尿病患者的肝臟中，該患者隨后停止使用胰島素。

這些研究是干細胞治療糖尿病的先驅性試驗，標志著(zhù)干細胞療法臨床轉化的重大進(jìn)展[5]。

我們搜索了Informa數據庫（https://pharma.id.informa.com/）、

中國臨床試驗注冊平臺（https://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）

和美國臨床試驗注冊中心（https://clinicaltrials.gov/）中關(guān)于干細胞治療糖尿病的臨床試驗，檢索時(shí)間截止至2024年9月31日。

我們篩選并最終確定了143項干細胞治療糖尿病的臨床試驗。本研究分析了這些臨床試驗的數量、類(lèi)型、臨床分期、適應癥和其他參數的趨勢，以探討干細胞治療的療效和適用性，并確定有效的糖尿病治療策略。

2000年至2024年，干細胞治療糖尿病臨床試驗數量呈現波動(dòng)趨勢，高峰分別出現在2009～2010年、2017年、2019年和2022年。這143項臨床試驗分布在31個(gè)國家，中國占主導地位（47項，33.3%）。

大部分試驗處于I～II期（119項，83.2%），只有少數試驗進(jìn)入III/IV期（16項，11.2%），表明該領(lǐng)域仍處于早期探索階段。共有19項試驗（13.3%）正在進(jìn)行中，21項試驗（14.7%）已經(jīng)終止，87項試驗（60.8%）已經(jīng)完成（圖1）。

a：2000年至2024年期間開(kāi)始的糖尿病干細胞治療臨床試驗。

b：臨床試驗的全球分布，深藍色表示注冊數量較高。

c：各國注冊的臨床試驗數量，從多到少排列。

d：圖中以柱狀圖的形式顯示了不同類(lèi)型糖尿?。?型糖尿病、1型和2型糖尿病混合型、2型糖尿?。┰诓煌A段（I期、I/II期、II期、II/III期、III期、IV期）的臨床試驗數量分布以及各階段試驗的狀態(tài)。

e：展示了干細胞類(lèi)型（例如MSCs、誘導性多能干細胞）、來(lái)源（自體或同種異體干細胞）和糖尿病類(lèi)型（1型糖尿病、2型糖尿病及其組合）之間的治療流量和分配比率。

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其特征是免疫系統攻擊產(chǎn)生胰島素的β細胞，導致胰島素缺乏和腸道菌群改變。而2型糖尿病則是由代謝因素導致的胰島素抵抗和胰島素分泌逐漸減少所致。

在干細胞治療糖尿病的臨床試驗中，1型糖尿病占了大多數（99項，69.2%）。隨著(zhù)細胞療法和藥物輸送技術(shù)的創(chuàng )新，與干細胞療法相結合的藥物產(chǎn)品越來(lái)越受歡迎。例如針對1型糖尿病的VC-01、VC-02、VX-880、VCTX211、VCTX210A等藥物相繼問(wèn)世（表1）。相比之下，2型糖尿病的干細胞治療起步較晚，自2006年以來(lái)已有54項臨床試驗。

干細胞療法中，間充質(zhì)干細胞療法占大多數（75項試驗，52.4%），其來(lái)源包括骨髓、脂肪組織、臍帶、牙髓和肌肉；其次是造血干細胞療法（19項試驗，13.3%）、誘導性多能干細胞療法（12項試驗，8.4%）和胚胎干細胞療法（10項，6.9%）。對于糖尿病的治療，只有24項試驗（16.8%）記錄了同種異體干細胞療法。

干細胞治療糖尿病是如何從實(shí)驗室走向臨床試驗？

1、基礎研究階段（實(shí)驗室研究）  

細胞特性研究

• 科研人員首先要在實(shí)驗室中對干細胞的特性進(jìn)行深入研究。例如，研究不同來(lái)源的干細胞（如胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞等）的分化潛能。以間充質(zhì)干細胞為例，它具有多向分化潛能，可以分化為胰島樣細胞。在實(shí)驗室培養條件下，通過(guò)特定的誘導因子，如生長(cháng)因子、細胞因子等，引導干細胞向胰島β細胞方向分化。

• 研究人員還會(huì )關(guān)注干細胞的自我更新能力。因為只有能夠持續自我更新的干細胞，才能為后續的治療提供足夠的細胞來(lái)源。例如，胚胎干細胞具有無(wú)限的自我更新能力，而間充質(zhì)干細胞在合適的培養條件下也可以進(jìn)行多次傳代。?

機制探索

• 探索干細胞治療糖尿病的潛在機制是實(shí)驗室階段的重要工作。其中一個(gè)主要機制是干細胞的旁分泌作用。干細胞可以分泌多種生物活性因子，如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）等。這些因子可以促進(jìn)胰島細胞的再生和修復，改善胰島的微環(huán)境。?

• 另外，干細胞的免疫調節作用也很關(guān)鍵。對于1型糖尿病這種自身免疫性疾病，干細胞可以調節免疫系統，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊。在實(shí)驗室的細胞實(shí)驗和動(dòng)物模型中，通過(guò)觀(guān)察免疫細胞的活性變化和細胞因子的分泌情況，可以驗證干細胞的免疫調節功能。?

2、臨床前研究（動(dòng)物實(shí)驗）  

• 動(dòng)物模型建立：為了研究干細胞治療糖尿病在體內的效果，需要建立合適的動(dòng)物模型。對于1型糖尿病，常用的動(dòng)物模型是通過(guò)注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導小鼠或大鼠產(chǎn)生糖尿病。這種藥物可以選擇性地破壞胰島β細胞，使動(dòng)物出現高血糖癥狀，類(lèi)似于人類(lèi)1型糖尿病的病理狀態(tài)。對于2型糖尿病，則可以采用高脂飲食聯(lián)合低劑量STZ注射的方法構建動(dòng)物模型，模擬人類(lèi)2型糖尿病的胰島素抵抗和胰島功能損傷的特征。?

• 治療效果評估：在動(dòng)物模型中，將干細胞通過(guò)不同的給藥途徑（如靜脈注射、胰腺局部注射等）輸入動(dòng)物體內。然后觀(guān)察動(dòng)物的血糖水平變化、胰島素分泌情況以及胰島組織的形態(tài)學(xué)變化。例如，研究發(fā)現，經(jīng)過(guò)干細胞治療后，動(dòng)物的空腹血糖和餐后血糖水平明顯下降，胰島組織中的胰島β細胞數量有所增加，并且胰島素的分泌功能得到改善。
• 同時(shí)，還會(huì )評估干細胞治療對動(dòng)物其他器官的影響。因為糖尿病會(huì )引起多種并發(fā)癥，如腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等。通過(guò)觀(guān)察腎臟組織的病理改變、視網(wǎng)膜血管的情況等，可以判斷干細胞治療是否對糖尿病并發(fā)癥也有一定的改善作用。

• 安全性評價(jià)：在動(dòng)物實(shí)驗中，安全性評價(jià)是必不可少的。觀(guān)察動(dòng)物在接受干細胞治療后是否出現不良反應，如免疫排斥反應、腫瘤形成等。一般會(huì )通過(guò)組織病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢測等方法進(jìn)行評估。例如，檢查動(dòng)物的肝臟、脾臟等器官是否有異常細胞增殖，檢測血液中的免疫細胞活性和炎癥因子水平等。?

3、臨床試驗申請與審批

• 申報材料準備：研究團隊需要整理詳細的臨床試驗申報材料。包括前期實(shí)驗室研究和動(dòng)物實(shí)驗的數據，如干細胞的來(lái)源、培養和分化方法，動(dòng)物實(shí)驗中的治療效果和安全性評估結果等。同時(shí)，還需要提供臨床試驗方案，包括研究目的、受試者入選標準、治療方案（干細胞的劑量、給藥途徑、治療周期等）、療效和安全性評價(jià)指標等內容。?
• 倫理審查和監管審批：臨床試驗必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì )的審查。倫理委員會(huì )會(huì )評估試驗是否符合倫理原則，如保護受試者的權益和安全、確保受試者的知情權和同意權等。同時(shí)，相關(guān)的藥品監管部門(mén)（如國家藥品監督管理局）會(huì )對申報材料進(jìn)行嚴格審核，根據臨床試驗的類(lèi)型（如I期、II期、III期等），判斷干細胞治療糖尿病的安全性和有效性是否達到了可以進(jìn)行人體試驗的標準。?

4、臨床試驗階段

• I期臨床試驗：主要目的是評估干細胞治療的安全性和初步的耐受性。招募少量的健康志愿者或病情較輕的糖尿病患者（一般10-30人左右）。采用較低劑量的干細胞進(jìn)行治療，密切觀(guān)察受試者在治療后的身體反應，如是否出現發(fā)熱、過(guò)敏、免疫反應等不良反應。同時(shí)，也會(huì )初步觀(guān)察一些與療效相關(guān)的指標，如血糖變化情況等。

• II期臨床試驗：在I期試驗確定了初步安全性后，II期臨床試驗會(huì )擴大樣本量（可能達到100-300人左右）。主要針對糖尿病患者，重點(diǎn)評估干細胞治療的有效性。采用不同劑量的干細胞或者不同的給藥途徑等進(jìn)行治療，觀(guān)察患者的血糖控制情況、胰島素分泌改善程度、糖尿病并發(fā)癥的變化等。通過(guò)與對照組（如常規治療組）進(jìn)行對比，初步判斷干細胞治療是否具有顯著(zhù)的治療優(yōu)勢。? ?
• III期臨床試驗：這是大規模、多中心的臨床試驗。樣本量更大，可能涉及數百到數千名患者。進(jìn)一步驗證干細胞治療糖尿病的有效性和安全性。與現有標準治療方法進(jìn)行比較，全面評估干細胞治療對患者生活質(zhì)量、長(cháng)期血糖控制、并發(fā)癥預防和治療等多方面的影響。如果III期臨床試驗結果顯示干細胞治療糖尿病安全有效，就為其臨床應用提供了有力的證據。

干細胞治療糖尿病潛力得到驗證，未來(lái)前景光明

干細胞治療糖尿病已通過(guò)多項臨床前研究和少量臨床病例得到初步驗證，顯示出潛力，特別是在免疫調節和β細胞功能恢復方面。誘導性多能干細胞（iPSC）技術(shù)的突破為糖尿病治療提供了新的方向，但現有的臨床數據主要集中在短期療效（1-2年），長(cháng)期療效，特別是β細胞功能恢復的可持續性方面缺乏足夠的證據。

盡管干細胞治療前景光明，但仍面臨免疫排斥、療效持久性和腫瘤風(fēng)險等諸多挑戰。為推動(dòng)干細胞治療在糖尿病的臨床應用，未來(lái)的研究應關(guān)注干細胞治療的長(cháng)期療效和安全性、免疫排斥的預防和管理以及經(jīng)濟可行性，以促進(jìn)這一創(chuàng )新療法的成熟并徹底改變糖尿病患者的治療選擇。

參考資料：

[1]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622669/

[2]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196350/

[3]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36624157/

[4]:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424010225%3Fshowall%3Dtrue

[5]:Wu, J., Li, T., Guo, M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。