慢性腎臟?。–KD）是一種無(wú)法治愈的世界性疾病。先前的研究表明精選腎細胞（SRC）可增強動(dòng)物模型的腎功能。

最近兩年《國際腎臟病報告》雜志的一篇標題名為《腎臟自體細胞療法可穩定糖尿病相關(guān)慢性腎病患者的功能：通過(guò)細胞標記分析證實(shí)作用機制》的文章，表明將自體同源SRCs（稱(chēng)為腎臟自體細胞療法的配制品）注射到晚期2型糖尿病相關(guān)性慢性腎功能不全（D-CKD）患者的腎臟中，其細胞標記分析表明，精選腎細胞可能使自體腎臟細胞療法（REACT）穩定和改善腎功能，可能阻止晚期2型糖尿病相關(guān)性慢性腎功能不全（2型D-CKD）的進(jìn)展。

糖尿病腎病是導致終末期腎病的主要原因

據統計，約有3700萬(wàn)美國成年人患有慢性腎臟病，這是一個(gè)重大的公共衛生問(wèn)題，因為慢性腎臟病是一種漸進(jìn)性疾病，最終導致終末期腎臟?。‥SKD）。

2018年， ESKD占美國醫療保險支出的7.2%。由于腎病檢測不一致，CKD報告不足。大型基于登記的研究表明，D-CKD是ESKD的最常見(jiàn)原因。

糖尿病腎病的病理形態(tài)學(xué)順序為腎單位損失、腎小球斷頭和進(jìn)行性腎小管纖維化。一旦開(kāi)始腎單位損失，就無(wú)法形成新的類(lèi)器官。

CKD無(wú)法治愈，治療方法是使用小分子靶向腎臟的生化途徑來(lái)影響相關(guān)的合并癥；然而，潛在的腎小球和腎小管間質(zhì)功能障礙仍然不會(huì )改變。細胞療法是一種有前途的治療方法，在臨床前CKD模型中，它們可以減少炎癥和纖維化，從而穩定腎功能。

在動(dòng)物模型中，我們發(fā)現注射到患病腎臟中的分離和擴增的SRC可以增強腎功能并提高生存率?；谶@一證據，我們正在進(jìn)行聯(lián)邦藥物管理局批準的人體臨床試驗。闡明SRC注射如何恢復人類(lèi)腎功能的機制是了解這種療法穩定CKD的潛力的關(guān)鍵。

SRC是REACT中的生物活性產(chǎn)品，來(lái)源于患者自身的腎細胞。REACT產(chǎn)品主要由來(lái)自近端小管和腎小球的上皮細胞和少量其他細胞亞群（如間質(zhì)細胞）混合而成，統稱(chēng)為SRC。

動(dòng)物模型表明，基于SRC的療法可使腎臟恢復與胎兒腎臟發(fā)育相似。REACT可使發(fā)育途徑中的患病腎臟成分啟動(dòng)一系列事件，從而阻止疾病進(jìn)展和/或恢復腎功能。

國際腎臟病報告：自體細胞療法可穩定和改善腎功能，可能阻止2型糖尿病腎病的進(jìn)展

我們介紹了22名中度至晚期2型D-CKD患者亞群的早期發(fā)現，這些患者是我們正在進(jìn)行的更大規模臨床試驗 ( NCT02836574 ) 的一部分，接受了REACT治療。

我們描述了腎功能的變化，并通過(guò)FACS分析膜結合核轉錄因子（代表間充質(zhì)、輸尿管芽和腎小球譜系）來(lái)表征REACT產(chǎn)品的祖細胞系，將這些因子的水平與觀(guān)察到的腎臟結果相關(guān)聯(lián)。我們還評估了來(lái)自人類(lèi)SRC的條件培養基中VEGF-A的分泌。這是一項概念驗證臨床試驗，表明自體腎臟細胞療法可能通過(guò)新腎樣組織實(shí)現腎功能穩定。

自體干細胞治療糖尿病腎病的方法

研究對象：共有22名患有2型糖尿病合并慢性腎臟?。?型D-CKD）的成年患者參與研究。

干預過(guò)程：首先對這些患者進(jìn)行腎活檢，之后除2名患者僅接受了1次注射外，其余20名患者均接受了2次皮層下腎干細胞/祖細胞（SRC）注射，兩次注射的間隔時(shí)間為7±3個(gè)月。

數據分析相關(guān)方法

eGFR斜率比較：運用2009年慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組（CKD-EPI）血清肌酐（sCr）公式以及2012年CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程式，對腎臟再生激活細胞療法（REACT）注射前后的年化估計腎小球濾過(guò)率（eGFR）斜率進(jìn)行對比，以此來(lái)觀(guān)察腎臟功能相關(guān)指標在干預前后的變化情況，并對臨床及實(shí)驗室相關(guān)指標的變化進(jìn)行報告。 

細胞特性分析：針對REACT中的腎祖細胞譜系開(kāi)展熒光激活細胞分選（FACS）分析，同時(shí)還進(jìn)行了供體血管內皮生長(cháng)因子A（VEGF-A）分析，旨在深入了解腎祖細胞的特性以及相關(guān)因子情況。 

縱向參數變化分析：采用縱向線(xiàn)性混合效應模型來(lái)分析各項縱向參數隨著(zhù)時(shí)間推移所產(chǎn)生的變化，從而更全面、準確地把握整個(gè)研究過(guò)程中相關(guān)指標的動(dòng)態(tài)改變情況。

自體干細胞治療糖尿病相關(guān)慢性腎臟疾病的結果

此次研究原本有28名符合中期分析條件的患者，其中6名不同意公布數據，最終確定22名患者作為樣本。

在這22名患者中，2名僅注射1次REACT，且注射后1名開(kāi)始服用氯吡格雷，另1名患有未控制的高血壓；其余20名注射2次REACT的患者血壓無(wú)變化（數據未展示）。因服用磷酸鹽結合劑、促紅細胞生成素補充劑、鉀結合劑的患者人數較少，所以未分析REACT對磷、血紅蛋白及鉀水平的影響。同時(shí)，22名患者中有不同人數分別接受了血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑治療。

另外，篩選時(shí)的相關(guān)實(shí)驗室值列于表1中，CKD-EPI2009平均eGFR為37.3± 8.91ml/min/1.73m2，平均糖化血紅蛋白為7.0±1.05%，首次注射REACT時(shí)eGFR降至33.0±8.91ml/min/1.73m2，而使用線(xiàn)性混合效應模型分析得出，全組患者年化eGFR斜率在注射前與注射后有顯著(zhù)改善（P=0.032）。 

使用基于sCR和胱抑素C的2012CKD-EPI方程，年化eGFR斜率從注射前-4.63 ml/min每1.73m2每年改善至注射后-1.69ml/min每1.73m2每年（P=0.015）（見(jiàn)圖1）。

CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作；eGFR，估計腎小球濾過(guò)率；REACT，腎臟自體細胞療法；SRC，精選性腎細胞。

中位隨訪(fǎng)時(shí)間為24.3（四分位距18.8, 27.7）個(gè)月。線(xiàn)性混合效應模型分析（見(jiàn)表2）顯示，REACT減緩了甲狀旁腺激素對數（P=0.04）和UACR（P=0.001）的增加 。

BUN，結合尿素氮；CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組；eGFR，估計腎小球濾過(guò)率；PTH，甲狀旁腺激素；sCR，血清肌酐；UACR，尿白蛋白/血清肌酐比值。

7名患者（占比32%）注射后eGFR斜率為正（含3名“中度反應者”、4名“高度反應者”），中度/高度反應者年化斜率是5.88ml/min/1.73m2/年，低度反應者為-3.96ml/min/1.73m2/年。中度/高度反應者首次注射后平均7.8個(gè)月進(jìn)行第二次注射，低度反應者為6.2個(gè)月。中度/高度反應者基線(xiàn)平均eGFR為38.9±6.69ml/min/1.73m2，低度反應者為30.2±7.80ml/min/1.73m2。

7名eGFR斜率為正的患者平均對數UACR為4.6±2.005mg/mg，其余15名患者基線(xiàn)平均對數UACR為6.4±1.56mg/mg。高/中度反應者接受的平均REACT累積劑量10.4±2.84ml，低度反應者為11.2±2.74ml。其他實(shí)驗室值無(wú)顯著(zhù)差異（數據未展示），縱向線(xiàn)性混合效應模型顯示，eGFR隨時(shí)間變化取決于REACT產(chǎn)品上RET的表達，該相互作用趨于顯著(zhù)（P=0.09）。

嚴重不良事件：由于晚期糖尿病腎病 (DKD) 和代謝綜合征的共病，SAE在該人群中很常見(jiàn)，但與其他歷史CKD試驗相似。沒(méi)有SAE與活檢和REACT注射有關(guān)。

REACT生物活性產(chǎn)品 (SRC) 中的細胞蛋白標記物分析

結果總結在表3中。

FACS分析中各種標志物的相關(guān)性揭示了共表達的證據（圖2）。注射后斜率為正的患者RET表達較高，高/中組平均表達率為47.6%，而低組平均表達率為20.6%（P=0.027）。第一次注射后斜率為正和負的患者中，所有其他細胞標志物均無(wú)差異。Six2和RET之間也存在顯著(zhù)的正相關(guān)性（P=0.0497）。各種細胞標志物之間的相關(guān)性如圖2所示。

細胞療法將為治療糖尿病腎病提供新的治療選擇

細胞療法可能具有調節疾病穩定性并為CKD提供新治療選擇的潛力。在這群患有中度/重度2型D-CKD的患者中，經(jīng)皮注射REACT到他們的腎皮質(zhì)中導致eGFR下降出現統計學(xué)上顯著(zhù)改善，表明腎功能穩定。eGFR是腎功能最廣泛使用的參數，在中度/高度反應者中有所改善，回歸線(xiàn)斜率為正。

臨床/實(shí)驗室結果表明自體腎臟細胞療法治療糖尿病相關(guān)腎病可以穩定腎功能。除了我們自己的I期數據外，我們不知道有任何研究表明2型D-CKD患者的eGFR持續顯著(zhù)改善。重要的是，在這些患者中，使用了2次注射，這與我們的I期試驗有所不同。

所有患者均能耐受所有手術(shù)。這與我們的I期安全性試驗中觀(guān)察到的SAE形成鮮明對比，在該試驗中，REACT注射是通過(guò)手術(shù)腹腔鏡和全身麻醉進(jìn)行的。有2名患者出現與手術(shù)無(wú)關(guān)的SAE，因此無(wú)法進(jìn)行第二次REACT注射。該高風(fēng)險人群的SAE情況與類(lèi)似CKD試驗中報告的情況相當。

我們大致觀(guān)察到3種類(lèi)型的腎功能反應，即高反應者（n=4），其eGFR顯著(zhù)改善且治療后斜率>+2，中度反應者（n=3），斜率介于0和+2之間，低反應者（n=15），斜率<0ml/min/1.73m2。總體而言，所有患者的eGFR斜率均減小，表明腎功能穩定，而斜率為負的患者仍有一些改善。值得注意的是，斜率為正的患者在入組時(shí) eGFR更高。然而，參與者的數量很少，需要分析更多的患者來(lái)證明是否應該青睞更高的入組eGFR的結論。

結語(yǔ)：細胞療法通過(guò)啟動(dòng)新腎樣組織發(fā)育，從而穩定腎功能并延緩糖尿病腎病進(jìn)展

細胞治療產(chǎn)品的作用機制和效力非常復雜，并得到監管機構的認可。自體同源CKD細胞療法同樣復雜，因為其具有多種細胞類(lèi)型，并且對腎單位各個(gè)層面（從腎小球到遠曲小管和集合管）具有多種潛在的功能效應。

我們已經(jīng)發(fā)現，REACT產(chǎn)品中的SRC是從臨床前試驗12中發(fā)展而來(lái)的，并成功穩定了2型D-CKD成人患者的腎功能。根據臨床前動(dòng)物研究和這一初步證據，我們推測REACT產(chǎn)品中的SRC可能部分通過(guò)促進(jìn)祖細胞系的組裝、通過(guò)分泌促血管生成因子（如VEGF-A）、修復衰弱的腎元并可能產(chǎn)生新腎樣組織來(lái)發(fā)揮作用。

總之，我們的試驗結果表明，干細胞治療腎病可能啟動(dòng)新腎樣組織發(fā)育，從而穩定和改善腎功能并阻止2型D-CKD進(jìn)展。更高的入組eGFR、REACT的多次給藥和/或個(gè)性化給藥間隔可能對適應疾病進(jìn)展有益；然而，最佳治療方案仍有待闡明。

參考資料：https://www.kireports.org/article/S2468-0249(22)01291-8/fulltext

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。