前言：急性腎損傷（AKI）作為臨床常見(jiàn)的危重癥，具有較高的發(fā)病率與死亡率。盡管目前支持性治療有所進(jìn)步，但AKI的發(fā)病率和死亡率仍然很高，并且有上升的趨勢。近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細胞（MSCs）因其獨特的生物學(xué)特性，在促進(jìn)組織修復和免疫調節方面展現出巨大潛力，成為治療AKI的新希望。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury，簡(jiǎn)稱(chēng)AKI）是指腎臟功能在短時(shí)間內急劇下降，導致體內廢物和多余水分無(wú)法有效排出，引發(fā)一系列癥狀和并發(fā)癥。AKI的主要表現包括尿量減少、氮質(zhì)血癥（血液中尿素氮和肌酐水平升高）、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等。

目前，急性腎損傷目前仍以支持療法為主，并沒(méi)有特異性治療方法阻止疾病的進(jìn)展。

因此，研究者們開(kāi)始探索基于干細胞的新的再生醫學(xué)方法，以期為急性腎損傷患者提供新的治療選擇。

近年來(lái)，多種干細胞類(lèi)型在臨床前急性腎損傷模型中表現出有希望的結果，目前正在應用，以試圖解決急性腎損傷發(fā)病率上升的問(wèn)題。在調查的多種干細胞類(lèi)型中，間充質(zhì)干細胞(MSCs)是成纖維細胞樣細胞，具有分化能力和自我更新的潛力，在管理急性腎損傷方面引起了顯著(zhù)關(guān)注。

什么是間充質(zhì)干細胞？

間充質(zhì)干細胞是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞，廣泛來(lái)源于骨髓、臍帶、胎盤(pán)、脂肪等組織。它們具有低免疫原性，能夠逃脫機體免疫系統的識別與攻擊，這使得異體移植成為可能，極大地拓寬了細胞來(lái)源。

此外，間充質(zhì)干細胞還具備強大的旁分泌功能，可分泌多種細胞因子、生長(cháng)因子及趨化因子，如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）等，這些分泌產(chǎn)物如同 “信號兵”，在組織修復與再生過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵的調節作用。

• 詳情請瀏覽：間充質(zhì)干細胞：起源、類(lèi)型和再生潛力

干細胞治療急性腎損傷的7大有益作用，能否治愈病情？

本篇敘述性綜述由國內一家綜合性三甲醫院完成，并于2023年發(fā)表在《當代干細胞研究》期刊上。旨在收集關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷的所有方面信息。

搜索使用了“急性腎損傷”與“間充質(zhì)干細胞”的關(guān)鍵詞，在PubMed上檢索了2005年至2022年3月的文章，共獲得523篇參考文獻。最后，共獲得97篇論文，并對其中的70篇進(jìn)行了分析。

01.間充質(zhì)干細胞在急性腎損傷中的有益作用

間充質(zhì)干細胞（MSC）在急性腎損傷（AKI）中的有益作用主要體現在以下幾個(gè)方面：

1. 減輕腎臟缺血再灌注損傷：研究表明，間充質(zhì)干細胞能夠減輕腎臟缺血再灌注損傷（IRI），這是AKI最常見(jiàn)的原因之一。通過(guò)主動(dòng)歸巢至腎臟損傷部位，間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)旁分泌機制分泌一系列活性因子和釋放細胞外囊泡，發(fā)揮免疫調節、抗纖維化、抗凋亡和調節自噬等效應，從而促進(jìn)腎臟損傷修復。?
2. 改善腎功能：間充質(zhì)干細胞輸注可以顯著(zhù)改善AKI患者的腎功能。例如，一項研究發(fā)現，間充質(zhì)干細胞治療可以使AKI患者的血清肌酐水平顯著(zhù)改善，同時(shí)減少了對腎臟替代治療的需求。?
3. 調節炎癥反應：間充質(zhì)干細胞具有強大的抗炎特性，可以通過(guò)調節炎癥因子的表達和調節T淋巴細胞池來(lái)減輕AKI引起的炎癥反應。?
4. 促進(jìn)腎小管上皮再生：間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)促進(jìn)腎小管上皮細胞的再生和修復，加速AKI患者的腎臟恢復。?
5. 減少腎間質(zhì)纖維化：間充質(zhì)干細胞治療可以減少AKI引起的腎間質(zhì)纖維化，從而改善腎臟的長(cháng)期預后。?
6. 免疫調節作用：間充質(zhì)干細胞對不同的T細胞亞群表現出不同的免疫調節功能，可以通過(guò)定植于脾臟誘導調節性T細胞產(chǎn)生IL-10而發(fā)揮腎臟保護作用。?
7. 來(lái)源廣泛且免疫原性低：間充質(zhì)干細胞來(lái)源廣泛，包括骨髓、臍帶和脂肪等組織，獲取便捷，不涉及醫學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題。此外，其免疫原性低，可供異體使用，無(wú)需配型，這使得其成為治療AKI的理想細胞。

02.間充質(zhì)干細胞在不同急性腎損傷模型中的療效實(shí)驗研究

間充質(zhì)干細胞（MSC）在治療急性腎損傷（AKI）方面的潛力已經(jīng)在多個(gè)實(shí)驗模型中得到了廣泛的研究。以下是一些關(guān)鍵的實(shí)驗研究和它們的主要發(fā)現：（見(jiàn)圖1）

1. 缺血再灌注（I/R）損傷模型：I/R損傷是心臟手術(shù)、腎切除或腎移植后AKI的常見(jiàn)病因。Lange等人的研究表明，在大鼠I/R誘導的AKI模型中施用MSCs可顯著(zhù)改善腎功能并降低損傷評分。
2. 對比劑誘導的腎病模型：對比劑誘導的腎病是AKI的常見(jiàn)原因之一，甚至會(huì )增加慢性腎臟病的風(fēng)險。Peng等人報告稱(chēng)，人臍帶來(lái)源的MSCs通過(guò)保護線(xiàn)粒體、消除炎癥反應、抑制細胞凋亡和促進(jìn)腎細胞再生，顯著(zhù)減輕了順鉑誘導的小鼠AKI。
3. 膿毒癥相關(guān)的AKI模型：膿毒癥相關(guān)的AKI是重癥監護環(huán)境中常見(jiàn)的危及生命的并發(fā)癥，占所有AKI病例的近50%。在膿毒癥誘導的AKI模型中，MSCs在挽救腎功能和形態(tài)損傷方面的有益效果也得到了證實(shí)；向盲腸穿刺和結扎的小鼠注射MSCs顯著(zhù)促進(jìn)了腎小管功能的恢復，表現為血清肌酐和血尿素氮水平的降低。

03.間充質(zhì)干細胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗

MSCs在不同AKI模型中減少腎損傷和改善腎功能的有益效果引起了極大的關(guān)注，并推動(dòng)了早期臨床試驗的開(kāi)展，以評估MSCs在A(yíng)KI患者中的應用。以下是一些關(guān)鍵的臨床試驗及其結果：（見(jiàn)圖2）

1. I期臨床試驗（NCT00733876）：該試驗評估了骨髓來(lái)源的同種異體MSCs治療16名心臟手術(shù)后AKI高風(fēng)險患者的安全性和有效性。研究發(fā)現，MSCs治療是安全的，并且在六個(gè)月的隨訪(fǎng)期間沒(méi)有觀(guān)察到與MSC相關(guān)的嚴重不良事件。
2. II期臨床試驗：這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，涉及156名心臟手術(shù)后早期A(yíng)KI患者，旨在確定MSCs是否能減少心臟手術(shù)后腎功能恢復的時(shí)間。結果顯示，MSCs輸注沒(méi)有導致嚴重的不良事件，但在主要結局指標上，MSCs組和安慰劑組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。此外，在次要結局指標上，包括全因死亡率和透析需求，兩組之間也沒(méi)有顯著(zhù)差異。

04.改善間充質(zhì)干細胞治療效果的策略

盡管MSCs在A(yíng)KI治療中顯示出潛力，但臨床試驗結果并不理想，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化MSCs治療方案。以下是一些改善MSCs治療效果的策略：（見(jiàn)圖3）

1. 篩選可能從MSCs治療中受益的患者：通過(guò)識別AKI的亞表型和開(kāi)發(fā)新的損傷生物標志物，可以更精準地選擇適合MSCs治療的患者。
2. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs歸巢能力：通過(guò)遺傳修飾，如過(guò)表達CXCR4，可以增強MSCs向損傷組織的歸巢能力，從而提高其治療效果。
3. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs存活率：通過(guò)增強細胞保護基因的表達，如HO-1、EPO和Nrf2，可以提高M(jìn)SCs在A(yíng)KI微環(huán)境中的存活率，從而增強其治療效果。
4. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs旁分泌能力：通過(guò)促進(jìn)MSCs釋放更多的生長(cháng)因子和細胞因子，如HGF、VEGF和IGF-1，可以增強其對AKI的治療效果。
5. 模擬細胞微環(huán)境以增強MSCs的治療效果：通過(guò)缺氧、3D培養或低血清培養等條件，可以增強MSCs的治療能力。
6. 優(yōu)化MSCs的制備和給藥方案：通過(guò)優(yōu)化MSCs的來(lái)源、冷凍保存程序和給藥途徑，可以提高其治療效果。

未來(lái)展望

盡管MSCs在A(yíng)KI治療中的應用前景廣闊，但仍存在一些關(guān)注和未解決的問(wèn)題：

1. 長(cháng)期觀(guān)察和隨訪(fǎng)：需要進(jìn)行長(cháng)期觀(guān)察和隨訪(fǎng)，以評估MSCs治療的長(cháng)期安全性和有效性。
2. MSCs與連續腎臟替代療法（CRRT）的相互作用：需要進(jìn)一步研究MSCs與CRRT的相互作用，以?xún)?yōu)化治療方案。
3. MSCs的標準化：需要建立標準化的MSCs分離、培養和治療方案，以提高不同臨床試驗結果的可比性。

結論

綜上所述，間充質(zhì)干細胞在急性腎損傷中的有益作用主要包括：減輕腎臟損傷、改善腎功能、調節炎癥反應、促進(jìn)腎小管上皮再生、減少腎間質(zhì)纖維化、發(fā)揮免疫調節作用，以及其來(lái)源廣泛且免疫原性低等優(yōu)勢。這些作用使得間充質(zhì)干細胞成為治療AKI的一種有前景的治療手段。不過(guò)未來(lái)仍然需要開(kāi)展更多的研究來(lái)克服其中的挑戰，包括干細胞的長(cháng)期效果等方面。隨著(zhù)進(jìn)一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在急性腎損傷領(lǐng)域帶來(lái)了的更多成果與希望。

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參考資料：

Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(2):200-209. doi: 10.2174/1574888X18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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