系統性風(fēng)濕性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥，是累及多個(gè)器官和組織的慢性自身免疫性疾病。盡管最近在治療方面取得了進(jìn)展，但患者仍然會(huì )出現嚴重的發(fā)病率和殘疾。由于MSCs的再生和免疫調節特性，基于間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風(fēng)濕病。

然而，要在臨床實(shí)踐中有效使用MSC，還需要克服一些挑戰。這些挑戰包括MSC采購、表征、標準化、安全性和有效性問(wèn)題。

在這篇綜述中，我們概述了基于MSC的全身性風(fēng)濕病療法的現狀，強調了與其使用相關(guān)的挑戰和局限性。我們還討論了有助于克服局限性的新興策略和新方法。最后，我們對間充質(zhì)干細胞的系統性風(fēng)濕病療法的未來(lái)方向及其潛在的臨床應用提供了見(jiàn)解。

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間充質(zhì)干細胞治療全身性風(fēng)濕病的臨床研究進(jìn)展

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎是一種慢性全身性疾病，主要影響肌肉骨骼系統，包括關(guān)節、肌腱和其他結締組織，顯著(zhù)降低受影響者的生活質(zhì)量。在過(guò)去十年中，RA靶向治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。近年來(lái)，RA的治療選擇范圍有了顯著(zhù)擴展。這包括生物或靶向合成疾病緩解抗風(fēng)濕藥 (b/tsDMARD)，例如抗TNF-α阻滯劑、阿巴西普、托珠單抗和Janus激酶抑制劑。這些療法在控制RA的癥狀和進(jìn)展方面表現出顯著(zhù)的有效性。然而，盡管取得了進(jìn)步，但這些療法在某些患者中的有效性可能仍然不理想。此外，使用這些療法可能會(huì )帶來(lái)重大風(fēng)險，例如增加對感染和惡性腫瘤的易感性。

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征在于針對細胞核和細胞質(zhì)抗原的自身抗體。這種疾病會(huì )導致多個(gè)系統發(fā)炎，并具有多種臨床癥狀，病程不可預測，包括發(fā)作和改善。目前，SLE的主要治療方法包括使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑。然而，只有少數患者能獲得長(cháng)期緩解。重要的是，免疫抑制療法往往無(wú)法預防一半以上患者的疾病復發(fā)，高劑量治療甚至會(huì )增加嚴重感染和死亡的風(fēng)險。鑒于與SLE相關(guān)的未滿(mǎn)足醫療需求，包括疾病控制不充分、健康相關(guān)生活質(zhì)量下降、合并癥、大多數療法的毒性和生存率下降，迫切需要新的治療藥物來(lái)應對這些挑戰。

系統性硬化癥是一種風(fēng)濕性疾病，身體的免疫系統會(huì )無(wú)意中損傷小血管，導致皮膚和內臟廣泛纖維化。這種情況會(huì )導致各種臨床癥狀，從雷諾現象和疲勞等小問(wèn)題到更嚴重的并發(fā)癥，包括肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化。導致SSc患者預后不良的一個(gè)重要因素是膠原蛋白在皮膚和各種器官（包括肺、心臟和腎臟）中的異常積累。不幸的是，以過(guò)度膠原蛋白沉積為特征的纖維化通常是不可逆的。目前，缺乏既安全又有效地控制受影響器官纖維化的SSc可用治療方案。系統性風(fēng)濕病具有復雜的病理生理學(xué)和多樣的癥狀。因此，對于預后不良的病例，常規治療可能無(wú)效，導致不可逆轉的殘疾和器官損傷。

最近研究的基于間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞 (MSC) 的療法有望治療全身性風(fēng)濕病。MSCs 很容易在體外分離和培養，它們的免疫特權允許將同種異體細胞轉移給患者。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性

MSC具有免疫調節功能，可有效調節免疫反應。MSCs對T細胞的影響已得到廣泛研究，并且已發(fā)現它們可通過(guò)多種機制調節T細胞反應。MSC抑制T細胞的增殖和活化，誘導抑制免疫反應的調節性T細胞 (Treg) 的產(chǎn)生，并促進(jìn)幼稚T細胞分化為T(mén)輔助2 (Th2) 細胞，進(jìn)一步抑制免疫反應。

此外，MSC可以通過(guò)調節其他免疫細胞（例如T細胞和樹(shù)突狀細胞）的功能來(lái)間接影響B(tài)細胞。MSC還通過(guò)減少促炎細胞因子和增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生、促進(jìn)抗炎巨噬細胞和調節性樹(shù)突細胞的分化以及抑制巨噬細胞的吞噬活性來(lái)調節巨噬細胞和樹(shù)突細胞的功能。總之，MSCs調節各種免疫細胞的能力使其有望用于治療免疫相關(guān)疾病。它們在靶向免疫調節方面的潛力是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域，對各種疾病有許多潛在的應用。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎

間充質(zhì)干細胞在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療和作用方式

由于其免疫調節特性，MSC作為RA的潛在療法而受到關(guān)注。體外研究在理解MSCs免疫調節特性的潛在機制及其在RA治療中的應用潛力方面發(fā)揮了重要作用。這些研究表明，MSCs可以抑制免疫細胞激活，這與RA的發(fā)病機制有關(guān)。一項關(guān)于MSCs對樹(shù)突狀細胞影響的研究表明，樹(shù)突狀細胞通過(guò)激活T細胞在RA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，表明 MSCs可以抑制樹(shù)突狀細胞的分化和成熟。此外，MSC可以降低樹(shù)突狀細胞激活T細胞的能力。在另一項研究中，產(chǎn)生與RA相關(guān)的自身抗體的B細胞的增殖和分化可以被MSCs抑制 。

最近的臨床前研究評估了MSCs在RA動(dòng)物模型中的安全性和有效性，包括患有膠原性關(guān)節炎 (CIA) 的小鼠。在RA中，身體區分身體組織和異物的能力下降會(huì )激活攻擊關(guān)節的T細胞，從而導致長(cháng)期炎癥。有人提出MSCs參與調節T細胞活性，包括抑制T細胞增殖和誘導Tregs激活。

最近間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床應用

根據最近的臨床試驗，干細胞療法可能對RA患者有效（表1）。一項 I/IIa期臨床試驗表明，IA自體BM-MSCs注射可以安全有效地減輕RA患者的關(guān)節疼痛和腫脹，改善關(guān)節功能。作為全身輸注的治療，關(guān)于 IV同種異體UC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的影響的臨床試驗的成功結果被報道。

出版年份	間充質(zhì)干細胞來(lái)源	患者	給藥途徑和劑量	結果	嚴重不良事件	參考
2013	同種異體UC	136（MSC）對比 36（對照）	IV，單次或兩次，4 × 10 7 個(gè)細胞	（僅限 MSCs 組） ↓：CRP、RF、DAS28、HAQ TNF-α、IL-6 ↑：Tregs	–	[ 28 ]
2017年	同種異體AT	46 (MSCs) 對比 7 (對照)	IV，三次，1或2或4×10 6 個(gè)細胞/kg	只是 ACR20 反應中臨床療效的趨勢	腔隙性腦梗死1例	[ 31 ]
2018	自體骨髓	15 (MSCs) 對比 15 (對照)	IA，單個(gè)， 4 × 10 7個(gè)細胞	改善的 WOMAC、VAS 但是，沒(méi)有顯著(zhù)持續超過(guò) 12 個(gè)月。	–	[ 27 ]
2018	同種異體UC	52（MSC）對比 53（對照）	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（MSCs 應答者） 初始 IFN-γ↑ -> IL-10↑、Treg/TH17↑	–	[ 32 ]
2019	同種異體UC	64 (MSCs)	IV，單個(gè)， 4 × 10 7 個(gè)細胞	（1年） ↓：ESR、CRP、RF、DAS28、HAQ （3年） ↓：ESR、CRP、RF、抗CCP、DAS28、HAQ	–	[ 30 ]
2019	自體骨髓	9（間充質(zhì)干細胞）	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↓: DAS28, VAS ↑: Treg/TH17	–	[ 29 ]
2019	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↓：VAS，CXCL8/12/13 但是，沒(méi)有持續超過(guò) 12 個(gè)月。	–	[ 33 ]
2020	同種異體UC	32 (MSCs) 對比 31 (MSCs+IFN-γ)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	(MSCs+ IFN-γ > MSCs) ↓: ESR, CRP, RF ↑: Treg/TH17	–	[ 34 ]
2020	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↑：FOXP3表達，TGF-β1，IL-10	–	[ 35 ]
2020	自體骨髓	13 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↓：CD19+ B 細胞，BAFF，APRIL	–	[ 36 ]
2022年	自體AT	15 (MSCs)	IV，單個(gè)， 2 × 10 8個(gè)細胞	↓：腫脹/壓痛關(guān)節計數	–	[ 37 ]

同樣，Ghoryani等人發(fā)表了關(guān)于IV自體BM-MSCs對難治性RA患者影響的成功臨床試驗結果。結果表明，在對難治性RA患者進(jìn)行間充質(zhì)干細胞的治療12個(gè)月后，Th17細胞數量、疾病活動(dòng)評分28-紅細胞沉降率 (DAS28-ESR) 和視覺(jué)模擬量表 (VAS) 顯著(zhù)減少。

另一項評估IV同種異體人UC-MSCs在活動(dòng)性RA患者中的安全性和有效性的臨床試驗揭示了長(cháng)期有益效果。結果表明，該療法安全且耐受性良好，在3年內顯著(zhù)改善了疾病活動(dòng)度、關(guān)節功能和生活質(zhì)量。本節中的臨床試驗表明，自體和同種異體MSC移植對難治性RA患者是安全有效的。然而，需要更多的研究來(lái)確定細胞劑量、給藥途徑和治療時(shí)間以獲得最佳療效和長(cháng)期安全性。

系統性紅斑狼瘡

間充質(zhì)干細胞在系統性紅斑狼瘡的治療和作用方式

SLE的病因學(xué)尚不明確。然而，各種免疫細胞和細胞因子的失調參與其發(fā)病機制。在SLE中，漿細胞樣樹(shù)突狀細胞 (pDC) 刺激未成熟的B細胞轉變?yōu)闈{細胞。當B細胞過(guò)度激活并產(chǎn)生大量自身抗體時(shí)，會(huì )導致皮膚、關(guān)節和腎臟等內臟器官等多個(gè)器官發(fā)生炎癥。

根據幾項研究，MSC可以通過(guò)阻礙B細胞分化和增殖來(lái)控制SLE的活動(dòng)。在狼瘡性腎炎小鼠模型中，人牙齦來(lái)源的MSCs通過(guò)體外和體內的CD39-CD73通路抑制B細胞活性，從而改善蛋白尿和腎炎的組織病理學(xué)評分。此外，注射人BM-MSCs可抑制腎小球腎炎，降低自身抗體產(chǎn)生，減少蛋白尿，并提高NZM/W F1小鼠的存活率。這是通過(guò)抑制Tfh細胞發(fā)育實(shí)現的。

間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床應用

已經(jīng)完成了間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的幾項臨床試驗（表2）。在SLE患者中使用自體MSC的第一項研究未觀(guān)察到臨床益處。

出版年份	間充質(zhì)干細胞來(lái)源	患者	給藥途徑和劑量	結果	嚴重不良事件	參考
2010	同種異體骨髓	15 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↓：SLEDAI 評分、蛋白尿、抗 dsDNA 2 名患者在 1 年時(shí)蛋白尿復發(fā) 。	–	[ 48 ]
2010	同種異體UC	16 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（8個(gè)月） SLEDAI評分和腎功能的改善	–	[ 49 ]
2013	同種異體 BM 或 UC	87 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（4 年） 緩解率：50% 復發(fā)率：23%	–	[ 52 ]
2014	同種異體UC	40 (MSCs)	IV，兩次， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（12個(gè)月） ↓：SLEDAI評分、BILAG指數、血清Cr、BUN、Anti-dsDNA ↑：血清白蛋白和C3	–	[ 53 ]
2014	同種異體 BM 或 UC	81 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（1 年時(shí)） 緩解率：60.5% 復發(fā)率：22.4% ↓：SLEDAI 評分，BILAG 指數	–	[ 54 ]
2017年	同種異體UC	9（間充質(zhì)干細胞）	IV，兩次， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（6 歲時(shí)） 長(cháng)期良好的安全性。	–	[ 55 ]
2017年	同種異體UC	12（間充質(zhì)干細胞）對比 6（安慰劑）	IV，兩次， 2 × 10 8個(gè)細胞	沒(méi)有積極作用。	1例肺炎	[ 56 ]
2018	同種異體骨髓	3（間充質(zhì)干細胞）	IV，單個(gè)， 1.5 × 10 6 個(gè)細胞/kg	↓：SLEDAI 評分，蛋白尿	–	[ 50 ]
2022年	同種異體AT	9（間充質(zhì)干細胞）	IV，單個(gè)， 2 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（3 個(gè)月時(shí)） 完全反應：33.3% 部分反應：44.4% （6 個(gè)月時(shí)） ↓：SLEDAI 分數（12 個(gè)月時(shí)略有增加）	–	[ 51 ]
2022年	同種異體骨髓	6 (MSCs)	IV, 兩次, 2~3 × 10 6 個(gè)細胞/kg	最大耐受劑量： 3 × 10 6 個(gè)細胞/kg	–	[ 57 ]
2022年	同種異體UC	6 (MSCs)	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	（1 年） SRI-4：83.3% ↓：CD27IgD 雙陰性 B 細胞，抗 dsDNA ↑：GARP-TGFβ	–	[ 58 ]

然而，在另一項研究中，15名活動(dòng)性和難治性SLE患者接受異基因 MSC移植治療，所有患者均獲得疾病緩解。一年內，觀(guān)察到SLE疾病活動(dòng)評分（SLEDAI評分）、抗dsDNA水平和24小時(shí)蛋白尿水平顯著(zhù)下降。

兩項臨床研究評估了在難治性SLE患者中靜脈注射同種異體 BM-MSC和UC-MSC的結果。他們證明，同種異體MSCs顯著(zhù)改善了嚴重狼瘡患者的疾病緩解和腎功能，并減少了自身抗體，并且對常規治療的反應有限。

2022年發(fā)表的一項研究報告了一項I期臨床試驗的結果，該試驗調查了使用單劑量同種異體AT-MSCs輸注治療難治性狼瘡性腎炎的安全性和可行性。該研究觀(guān)察到該治療是安全且耐受性良好的。然而，蛋白尿和SLE的最顯著(zhù)有益效果分別出現在一個(gè)月和六個(gè)月后。因此，單次 AD-MSC劑量可能不足以使難治性L(fǎng)N長(cháng)期緩解。

大多數臨床研究表明，MSC治療SLE是有效的，但取得了不同程度的成功。這些MSC療法有效性的可變性可能歸因于諸如使用的MSC的數量和種類(lèi)、治療前患者的健康狀況以及同時(shí)使用其他免疫抑制劑等因素。大多數SLE臨床試驗涉及單次MSC劑量，結果不一致。因此，需要更大規模的研究來(lái)確定產(chǎn)生有利結果的最佳劑量。

系統性硬化癥

間充質(zhì)干細胞在系統性硬化癥中SSc中的治療和作用方式

研究表明，遺傳易感性和環(huán)境因素的結合可導致SSc發(fā)作，損害內皮細胞，損傷小血管，激活免疫系統，并引起組織纖維化?；罨腂細胞和T細胞釋放的細胞因子導致內皮細胞轉化為肌成纖維細胞。當肌成纖維細胞產(chǎn)生過(guò)多的膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白時(shí)，就會(huì )發(fā)生纖維化?？紤]到MSC的血管生成特性和免疫調節作用，MSC可能是治療SSc的有前途的候選者。

間充質(zhì)干細胞治療系統性硬化癥的臨床應用

研究人員最近研究了MSC在治療SSc患者中的應用（表3）。一項開(kāi)放的Ⅰ期臨床試驗報告了自體血管基質(zhì)成分 (SVF) 注射液在SSc患者手中的安全性和潛在療效。六個(gè)月后，觀(guān)察到手部癥狀顯著(zhù)改善，包括疼痛、水腫和雷諾現象。

出版年份	間充質(zhì)干細胞來(lái)源	樣本量和目標	給藥途徑	結果	嚴重不良事件	參考
2011年	同種異體骨髓	5、擴散型SSc	IV，單個(gè)， 1 × 10 6 個(gè)細胞/kg	MRSS略有改善。	–	[ 75 ]
2017年	SVF	12, SSc, 手部功能障礙	SC	改善手痛、手指水腫、雷諾現象	–	[ 70 ]
2017年	含 PRP 的自體 AT	7, SSc, 口面部纖維化	SC	改善口周纖維化。	–	[ 76 ]
2017年	同種異體UC	14、彌散型 SSc（3 個(gè)帶 ILD）	IV，單個(gè)，1 × 10 6 個(gè)細胞/kg（結合血漿置換）	改進(jìn) MRSS 和 ILD。 ↓：抗Scl70抗體、TGF-β、VEGF	–	[ 74 ]
2019	自體AT	62, SSc, 口面部纖維化	SC	改善口周纖維化。	傷口感染1例	[ 77 ]
2019	自體AT	38 例 SSc，指端潰瘍 （25 例治療組 vs. 13 例安慰劑組）	SC	所有治療組的缺血性指端潰瘍均有改善。 ↓：疼痛 ↑：手指毛細血管。	–	[ 78 ]
2020	SVF	18, SSc, 手部功能障礙	SC，單個(gè)， 3.61 × 10 6 個(gè)細胞（平均）	改善皮膚纖維化、手水腫、活動(dòng)性潰瘍。	–	[ 79 ]
2022年	SVF	40 SSc，手部功能障礙 （20 治療 vs. 20 安慰劑）	SC	兩組之間沒(méi)有區別。	–	[ 71 ]
2022年	自體AT	88 名 SSc，手部功能障礙 （48 名治療組與 40 名安慰劑組）	SC	兩組之間沒(méi)有區別。	治療組吸入性肺炎1例	[ 80 ]

一項長(cháng)期隨訪(fǎng)22-30個(gè)月的研究證實(shí)了相同的結果。因此，皮下注射SVF被確定為一種潛在有效的SSc療法。然而，在最近的一項雙盲、多中心II期試驗中，AD-SVF注射組 (n=20) 和安慰劑組 (n=20) 之間的手部功能沒(méi)有顯著(zhù)差異。因此，應該對具有同質(zhì) SSc 表型的更大人群進(jìn)行研究，以準確評估AD-SVF注射的優(yōu)勢。

在對接受IVBM-MSC輸注治療進(jìn)行性彌漫性SSc的患者進(jìn)行的第一項研究中，疼痛性潰瘍的數量減少了。發(fā)表了一項關(guān)于20名SSc患者靜脈輸注BM-MSC的研究。結果表明其安全性，20名患者中有15名的皮膚增厚得到改善。

一項臨床試驗調查了血漿置換和基于異基因MSC的聯(lián)合療法對SSc的潛在益處。結果顯示，在治療后6個(gè)月，皮膚厚度、肺功能和生活質(zhì)量顯著(zhù)改善，這種改善可持續長(cháng)達18個(gè)月。此外，該療法耐受性良好，未報告嚴重不良事件。

I期和II期研究調查了MSCs在局部和系統上的使用，并報告了它們在穩定或改善SSc方面的一般安全性和潛在有效性。全身性MSC給藥可能適用于彌漫性皮膚增厚和內臟器官纖維化，例如間質(zhì)性肺病。另一方面，基于局部MSC的療法已被用于治療手指潰瘍和皮膚纖維化，特別是口周，改善血管形成和彈性。這些方法可以作為難治性疾病標準藥物治療的輔助治療。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評估MSC植入或輸注對SSc患者的長(cháng)期影響和持久性。

結論

基于間充質(zhì)干細胞的療法有可能治療系統性風(fēng)濕病。然而，有幾個(gè)挑戰需要解決。主要的障礙包括異質(zhì)性、免疫原性、穩定性和遷移的功能。盡管有這些挑戰，人們正在探索新的方法，如使用轉基因細胞和EVs，以克服局限性并提高這些治療的療效。正在進(jìn)行的研究繼續探索間充質(zhì)干細胞療法對系統性風(fēng)濕病的療效。

目前正在進(jìn)行臨床試驗，以進(jìn)一步評估間充質(zhì)干細胞療法對系統性風(fēng)濕病的安全性和有效性。然而，仍有必要進(jìn)行更多的研究，以確定其全部潛力并確保其安全性。

為了確保間充質(zhì)干細胞療法的安全性，通常要進(jìn)行一系列的測試。這些測試程序包括篩查捐贈者的傳染病和基因異常，評估干細胞的質(zhì)量和活力，并驗證其身份。在治療之前，患者可能會(huì )接受一系列的體檢和評估，以確定他們是否適合接受治療。

此外，在治療期間和治療后密切監測病人，及時(shí)發(fā)現任何潛在的不良反應，確保病人的安全是非常重要的。因此，基于間充質(zhì)干細胞的療法可能是管理系統性風(fēng)濕病的希望，為患者提供更安全和更有效的傳統治療方法的替代方案（圖1）。

總之，考慮到人們對間充質(zhì)干細胞療效的了解越來(lái)越多，以及解決現有局限性的新技術(shù)的發(fā)展，基于間充質(zhì)干細胞的治療作為難治性系統性風(fēng)濕病的潛在解決方案，具有重大前景。

參考資料：Lee B-W, Kwok S-K. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Based Therapies in Systemic Rheumatic Disease: From Challenges to New Approaches for Overcoming Restrictions. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(12):10161. https://doi.org/10.3390/ijms241210161

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