前言：神經(jīng)退行性疾病是與腦細胞進(jìn)行性退化有關(guān)的中樞或周?chē)窠?jīng)系統疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥等常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病已被廣泛研究。然而，目前的療法只能減輕癥狀，并不能改善這些疾病的發(fā)病機制。

最近的研究表明，神經(jīng)炎癥、細胞凋亡和氧化應激在神經(jīng)退行性疾病中起著(zhù)重要作用。間充質(zhì)干細胞具有抗凋亡、抗炎和抗氧化作用。因此，研究間充質(zhì)干細胞的作用及其應用可能有助于成為發(fā)現治療神經(jīng)退行性疾病的更有效療法。

近期，國際期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的應用”的臨床研究。

在本研究中，我們回顧了使用間充質(zhì)干細胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新方法。

01什么是神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)是神經(jīng)元細胞數量大量減少或神經(jīng)元功能受損，已成為全世界的主要健康問(wèn)題。常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷頓病 (HD) 和肌萎縮側索硬化癥 (ALS)。

這些疾病的臨床癥狀有重疊。例如，帕金森病、亨廷頓病或肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者都有運動(dòng)系統缺陷，這使得他們很難控制自己的動(dòng)作。受神經(jīng)元丟失影響的大腦區域各不相同，并且因疾病而異。但神經(jīng)元丟失的機制相似。

盡管人們對神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的理解不斷加深，但由于多種因素，治療方法的發(fā)展卻滯后，包括缺乏將藥物精確輸送到病變腦組織的方法、抑制特定的炎癥小膠質(zhì)細胞/星形膠質(zhì)細胞表型，以及操縱恢復神經(jīng)信號通路的特定信使蛋白。

02神經(jīng)退行性疾病和什么原因有關(guān)？

神經(jīng)退行性病變是指大腦和脊髓中的神經(jīng)元逐漸喪失的疾病狀態(tài)，這種狀態(tài)隨著(zhù)時(shí)間的推移而惡化，導致功能障礙。這些病變通常涉及以下幾個(gè)方面：

• 神經(jīng)元喪失：大腦和脊髓的細胞一般是不會(huì )再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。

• 蛋白質(zhì)折疊和聚集：錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集會(huì )導致神經(jīng)原纖維纏結和斑塊，從而導致神經(jīng)元細胞的細胞毒性。

• 神經(jīng)炎癥：在毒刺激（如蛋白聚集）、感染、創(chuàng )傷性損傷或自身免疫等信號刺激下出現的中樞神經(jīng)系統炎癥。免疫系統（小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞）和星形膠質(zhì)細胞會(huì )試圖去除中樞神經(jīng)系統中的有害刺激，以保護腦功能。在神經(jīng)退行性疾病中，這個(gè)過(guò)程可能會(huì )出現功能失調。

• 改變細胞信號轉導：異常細胞間通信（例如，被中斷的突觸前輸入以及被中斷的胞內信號轉導）會(huì )導致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病。

• 獲得性衰老/細胞死亡：與凋亡、壞死性凋亡和自噬等細胞死亡通路有關(guān)的蛋白突變與神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展有關(guān)。被中斷的凋亡信號轉導、線(xiàn)粒體功能障礙、自噬受損以及壞死小體被應激/炎癥激活是導致神經(jīng)元細胞死亡的少數因素。

• DNA和RNA損傷：神經(jīng)退行性疾病可能涉及DNA和RNA的損傷，這些損傷可能影響細胞的正常功能和存活。

• 能量穩態(tài)改變：神經(jīng)元是人體高度活躍和能量需求旺盛的細胞，能量代謝缺陷參與不同神經(jīng)退行性疾病的過(guò)程。線(xiàn)粒體功能損傷或障礙導致氧化應激，自由電子釋放增加，通過(guò)蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和/或ROS攻擊引起大分子損傷，這種細胞內改變可以刺激神經(jīng)元功能障礙，并最終導致細胞死亡。

神經(jīng)退行性病變的治療取決于具體疾病的診斷，目前僅有少數幾個(gè)藥物可用于一些神經(jīng)退行性疾病。研究者正在探索新的治療方法，包括藥物治療、生活方式干預、基因療法和干細胞治療等。

改善睡眠障礙！成為見(jiàn)證干細胞治療神經(jīng)退行性病的新目標！

最近，干細胞療法因其具有自我修復和再生大腦的能力而備受關(guān)注。干細胞對神經(jīng)系統影響的潛在機制可能超越治療神經(jīng)退行性疾病的傳統藥物。

神經(jīng)退行性疾病會(huì )擾亂大腦的晝夜節律調節。睡眠-覺(jué)醒周期和晝夜節律穩態(tài)的破壞在神經(jīng)退行性疾病的生物學(xué)機制中起著(zhù)關(guān)鍵作用。最近的研究報告了晝夜節律調節對干細胞穩態(tài)和功能的重要性。改善晝夜節律（睡眠障礙）是利用干細胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的一種有前途的策略。

本綜述總結了目前對基于干細胞的神經(jīng)退行性疾病治療療法的理解，并強調了晝夜節律睡眠-睡眠障礙的參與以及間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 在抗體藥物時(shí)代的作用。

03干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的可行性

用于神經(jīng)退行性疾病治療的最常見(jiàn)成體干細胞是間充質(zhì)干細胞，因為它們采集簡(jiǎn)單且治療策略多樣。移植后，MSC可以直接遷移到腦病變部位并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而替換和重建受損的神經(jīng)元。

到達目標區域后，MSCs會(huì )分泌多種調節化學(xué)物質(zhì)，如生長(cháng)因子、細胞因子、趨化因子和各種酶，它們會(huì )強烈調節免疫反應、血管生成和細胞凋亡過(guò)程。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的機制

• 免疫調節作用：MSCs具有強大的免疫調節功能，能夠減輕過(guò)度的炎癥反應。它們可以遷移到損傷部位，通過(guò)減少炎癥的發(fā)生和降低炎癥狀態(tài)，有助于直接修復神經(jīng)回路和激活內源性神經(jīng)發(fā)生。
• 抗細胞凋亡作用：MSCs能夠分泌多種生長(cháng)因子和營(yíng)養因子，這些因子可以支持宿主細胞的存活，減少細胞凋亡，從而對受損的神經(jīng)組織起到保護作用。
• 穿過(guò)血腦屏障（BBB）：MSC衍生的外泌體可以穿過(guò)血腦屏障，有效地將其貨物（例如蛋白質(zhì)、miRNA、脂質(zhì)和mRNA）遞送至受損的腦組織，影響神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中的各種生物過(guò)程，如存活、增殖、遷移等。
• 支持血腦屏障完整性：MSCs全身或局部施用可以在患有神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物中產(chǎn)生有利的結果，主要是通過(guò)支持血腦屏障完整性、引發(fā)促血管生成作用、減輕神經(jīng)炎癥和促進(jìn)體內神經(jīng)發(fā)生。
• 分化為神經(jīng)細胞：MSCs具有分化為神經(jīng)細胞的潛力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的途徑。

此外，MSC的療法可抑制A1星形膠質(zhì)細胞的極化，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細胞向A2表型極化。除了在小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞極化中的作用外，MSC還顯示出作為治療神經(jīng)退行性疾病的細胞特異性靶向療法的潛力。

阿爾茨海默病：AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì )導致記憶和認知障礙。

• AD的病理特征與神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)斑塊不同。AD的進(jìn)展可分為三個(gè)階段：臨床前期、輕度認知障礙和癡呆期。對于A(yíng)D患者，神經(jīng)退行性病變會(huì )持續發(fā)展直至死亡。

MSCs對AD發(fā)病機制的治療作用已在臨床前和臨床研究中得到探討。 

干細胞治療阿爾茨海默病的機制：

• 研究發(fā)現，移植的小鼠神經(jīng)干細胞通過(guò)分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(BDNF)來(lái)改善認知功能；神經(jīng)干細胞的其他可能機制包括減輕神經(jīng)炎癥，減少Aβ和tau異常，以及促進(jìn)動(dòng)物阿爾茨海默病模型中的神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生。

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）是最常被研究的干細胞類(lèi)型，它們基于不同的機制發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用，如神經(jīng)保護、減少吸入物和tau相關(guān)的細胞死亡，以及通過(guò)減少促炎細胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎細胞因子(IL-10）。

多項臨床試驗證實(shí)了MSC移植對AD患者的安全性。最常見(jiàn)的不良副作用包括頭痛、惡心和嘔吐，這些副作用通常并不嚴重，并會(huì )在36小時(shí)內消退。盡管如此，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗來(lái)證明MSC的安全性及其對AD大腦的影響。

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帕金森病：帕金森?。≒D）是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病，主要影響運動(dòng)功能。

• 臨床上根據運動(dòng)遲緩和至少一種運動(dòng)障礙癥狀（如僵硬或震顫）來(lái)診斷PD。除了運動(dòng)障礙之外，非運動(dòng)癥狀還包括認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠-覺(jué)醒周期缺陷和抑郁。

PD的神經(jīng)病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密部 (SNc) 神經(jīng)元丟失和細胞內蛋白質(zhì)（α-突觸核蛋白）積累。神經(jīng)炎癥被認為是PD的一個(gè)顯著(zhù)特征。目前，尚無(wú)可用的PD治療方法可以完全終止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

干細胞治療帕金森病的機制：

• 干細胞治療帕金森病的作用機制包括分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、免疫調節等。干細胞通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子（如神經(jīng)生長(cháng)因子）幫助促進(jìn)神經(jīng)元的再生和修復，減少細胞凋亡和纖維化，改善神經(jīng)功能。
• 同時(shí)，干細胞能夠調節免疫微環(huán)境，減少炎癥和免疫反應，為受損的神經(jīng)系統提供一個(gè)更有利于恢復的環(huán)境。

臨床試驗結果：北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科和神經(jīng)科團隊聯(lián)合開(kāi)展的“利用人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的I期臨床研究”取得突破性進(jìn)展。

這項研究是全球首次通過(guò)鼻粘膜移植神經(jīng)干細胞治療帕金森病，證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。研究結果顯示，沒(méi)有與ANGE-S003相關(guān)的嚴重不良事件，安全性測試未發(fā)現任何安全性問(wèn)題，腦部MRI顯示無(wú)腫塊形成。

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安全性評估：首都醫科大學(xué)宣武醫院發(fā)布的研究結果表明，自體誘導神經(jīng)干細胞衍生的多巴胺能前體移植治療帕金森病在人體中的安全性和有效性，為開(kāi)發(fā)用于治療帕金森的新型細胞藥物提供了啟示。

肌萎縮側索硬化癥：肌萎縮側索硬化癥（ALS），也被稱(chēng)為運動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND），俗稱(chēng)“漸凍癥”，是一種罕見(jiàn)病，會(huì )導致腦和脊髓中的某些特定神經(jīng)細胞逐漸死亡。

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的機制：

• 據報道，在中樞神經(jīng)系統 (CNS) 中，MSC主要通過(guò)控制細胞凋亡和炎癥標志物發(fā)揮神經(jīng)保護作用，而不是通過(guò)替換死亡的神經(jīng)元。

盡管在臨床前研究中取得了令人鼓舞的結果，但很少有臨床研究報告ALS患者的病情有顯著(zhù)改善。因此，需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明MSC在A(yíng)LS患者中的作用。

晝夜節律與睡眠障礙：神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元丟失會(huì )影響調節睡眠-覺(jué)醒周期和晝夜節律的大腦區域。睡眠障礙會(huì )加速神經(jīng)元凋亡。許多神經(jīng)退行性疾病，包括AD、HD、PD和ALS，都與晝夜節律紊亂有關(guān)。

研究表明，神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元丟失會(huì )影響調節睡眠-覺(jué)醒周期和晝夜節律的大腦區域，睡眠障礙會(huì )加速神經(jīng)元凋亡。晝夜節律受時(shí)鐘基因調控，時(shí)鐘基因表達的改變可導致神經(jīng)退行性變、氧化應激損傷和神經(jīng)炎癥細胞的激活。

• Bmal1缺失與神經(jīng)退行性疾?。?/strong>Bmal1作為生物鐘的核心基因，其缺失會(huì )誘導突觸末端退化，增加活性氧形成，并改變線(xiàn)粒體的氧化還原穩態(tài)。Bmal1缺失可能會(huì )干擾谷胱甘肽系統并降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1 (GPx-1) 的表達，而谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1可以預防神經(jīng)退行性疾病。
• MSCs對晝夜節律和睡眠-覺(jué)醒障礙的影響：MSC給藥可上調抗氧化酶的表達，并可能恢復氧化防御酶系統。臨床前和臨床研究報告稱(chēng)，睡眠障礙與亨廷頓?。℉D）有關(guān)，MSC治療減輕了R6/2 HD轉基因小鼠的睡眠障礙。
• PPARγ在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用：過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）抑制會(huì )導致AD和HD等幾種神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型出現神經(jīng)退行性變?；謴蜁円构澛上嚓P(guān)基因表達不僅可以減輕PD相關(guān)的睡眠障礙，而且還可以通過(guò)增加PPARγ活性來(lái)改善神經(jīng)退行性變和線(xiàn)粒體缺陷。

恢復晝夜節律相關(guān)基因表達不僅可以減輕PD相關(guān)的睡眠障礙，而且還可以通過(guò)增加PPARγ活性來(lái)改善神經(jīng)退行性變和線(xiàn)粒體缺陷。這些初步研究為開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病的治療方法以及明確 MSCs 對晝夜節律和睡眠-覺(jué)醒障礙的影響提供了基礎。

間充質(zhì)干細胞療法與抗體藥物療法在神經(jīng)退行性疾病治療中的對應作用

間充質(zhì)干細胞療法（MSCs）和抗體藥物療法在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用各有特點(diǎn)：

間充質(zhì)干細胞療法（MSCs）：

• 神經(jīng)保護和修復：MSCs能夠分化為缺失的神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞，并在某些誘導條件下激活、活化、歸巢至損傷環(huán)境，替代損傷細胞。它們通過(guò)血液途徑或原位移植到神經(jīng)損傷區域或缺血損傷組織中，可以改善神經(jīng)損傷表現，提高神經(jīng)損傷評分。
• 免疫調節：MSCs還具有免疫調節功能，能夠通過(guò)調節免疫微環(huán)境，激活內源性神經(jīng)干細胞，為損傷區域再生重建提供有利條件。

抗體藥物療法：

• 靶向特定蛋白：抗體藥物療法通過(guò)靶向特定的病理蛋白，如在阿爾茨海默病中靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）或在帕金森病中靶向α-突觸核蛋白，來(lái)減緩疾病進(jìn)展。
• 激活神經(jīng)保護信號：例如，清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授和郭煒博士團隊研發(fā)的TrkB激活型抗體AS86，在阿爾茨海默病小鼠模型中通過(guò)激活海馬區TrkB及其下游信號，挽救了記憶缺陷，改善了空間記憶損傷。
• 清除病理蛋白：抗體藥物可以通過(guò)促進(jìn)病理蛋白的降解或抑制其聚集來(lái)發(fā)揮作用。例如，針對α-突觸核蛋白的PROTAC（蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體）在體外對α-Syn表現出較好的降解效果。

總結來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細胞療法主要通過(guò)細胞替代、免疫調節和神經(jīng)保護來(lái)治療神經(jīng)退行性疾病，而抗體藥物療法則通過(guò)靶向特定的病理蛋白來(lái)減緩疾病進(jìn)展。兩者在治療神經(jīng)退行性疾病中都有其獨特的作用機制和潛在的治療效果。

04結論

再生醫學(xué)和干細胞移植已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，可以作為神經(jīng)退行性疾病的替代療法。許多研究報告了間充質(zhì)干細胞在治療各種神經(jīng)退行性疾?。òˋD、PD、ALS）方面的積極作用。

在本研究中，我們回顧了在臨床前和臨床研究中使用MSCs的幾項成果。MSCs的保護作用可能主要通過(guò)其抗炎和抗氧化特性發(fā)揮，而不是通過(guò)其替代丟失的神經(jīng)元細胞的能力發(fā)揮。

因此，MSC-exos的應用得到了廣泛的研究，樂(lè )觀(guān)的結果表明正在取得進(jìn)展。此外，最近有報道稱(chēng)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的睡眠障礙是一個(gè)新目標。使用MSC-exos的技術(shù)可能會(huì )帶來(lái)關(guān)于晝夜節律基因介導神經(jīng)退行性疾病的機制的新發(fā)現，并鼓勵開(kāi)發(fā)新的治療方法，以提供更好、更安全的治療。

參考資料：

Quynh Dieu Trinh, Huynh Nhu Mai, Duc Toan Pham,Application of mesenchymal stem cells for neurodegenerative diseases therapy discovery,Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 981-989,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.09.014.

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