帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，對健康和經(jīng)濟造成巨大負擔。 該病的特征是中腦多巴胺能神經(jīng)元的喪失，以及隨著(zhù)病情的發(fā)展，對癥藥物或手術(shù)治療的反應減弱。細胞療法旨在通過(guò)紋狀體內移植補充丟失的多巴胺能神經(jīng)元及其紋狀體投射。

人類(lèi)胚胎干細胞治療帕金森病臨床試驗公布：干細胞移植安全性獲證，運動(dòng)功能改善初現

近日，發(fā)表在權威期刊雜志“Nature”上的一篇“Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease”（人類(lèi)胚胎干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病的 I 期臨床試驗）的研究，表明該1期研究結果顯示該療法安全有效，因此美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準該療法直接進(jìn)入3期臨床試驗階段。

該臨床試驗是由美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心神經(jīng)外科部和BlueRock Therapeutics（拜耳全資子公司）的研究人員使用人類(lèi)胚胎干細胞（hES）衍生的多巴胺能前體細胞來(lái)進(jìn)行的。

帕金森病的疾病特征與治療現狀

帕金森?。≒D）是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化為特征的神經(jīng)退行性疾病，表現為運動(dòng)癥狀（如運動(dòng)遲緩、僵硬、震顫）和廣泛非運動(dòng)癥狀，預計2040年全球患者將超1400萬(wàn)。

現有治療包括藥物（增強多巴胺受體刺激或作用于其他遞質(zhì)通路）、手術(shù)（深部腦刺激、聚焦超聲消融）及實(shí)驗性方法（抗突觸核蛋白抗體、GLP1激動(dòng)劑、基因療法），但均受限于療效隨神經(jīng)元持續損耗減弱或副作用（如左旋多巴相關(guān)運動(dòng)障礙）。細胞療法旨在通過(guò)補充紋狀體多巴胺能神經(jīng)元實(shí)現持續癥狀改善。

胎兒細胞移植的經(jīng)驗教訓與干細胞技術(shù)需求

早期胎兒腹側中腦組織移植的開(kāi)放標簽研究顯示臨床潛力，但雙盲試驗因組織獲取困難、設計差異及免疫抑制方案不同未重復療效，且存在移植物誘導運動(dòng)障礙（可能與血清素能神經(jīng)元污染相關(guān)）。

長(cháng)期隨訪(fǎng)證實(shí)部分患者獲持續益處及移植物長(cháng)期存活，凸顯細胞療法的臨床價(jià)值，但也暴露對可擴展、高質(zhì)量中腦多巴胺能神經(jīng)元來(lái)源的需求 —— 需避免多能干細胞殘留及有害污染物。推動(dòng)研究轉向多能干細胞（hES/iPS 細胞）衍生技術(shù)。

因此，在接下來(lái)的二十年里，全球各地開(kāi)展了深入的研究，以期從多能干細胞（例如hES細胞或人類(lèi)誘導性多能干細胞(iPS)）中尋找適用于臨床應用的可再生人類(lèi)中腦DA神經(jīng)元來(lái)源。

hES細胞衍生多巴胺能神經(jīng)元的臨床前開(kāi)發(fā)

研究團隊建立hES細胞定向分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元的方案，經(jīng)模式化因子誘導生成具中腦特征的神經(jīng)元，在動(dòng)物模型中證實(shí)存活、功能整合及多巴胺依賴(lài)的行為改善。

該技術(shù)適配GMP生產(chǎn)，嚴格質(zhì)控排除多能干細胞及污染物，開(kāi)發(fā)冷凍保存技術(shù)并生產(chǎn)大規模細胞批次。臨床前研究（安全性、致瘤性、有效性）支持其進(jìn)入臨床試驗，相關(guān)細胞產(chǎn)品bemdaneprocel（曾用名MSK-DA01）基于此技術(shù)開(kāi)發(fā)，為后續臨床應用奠定基礎。

I期臨床試驗評估bemdaneprocel治療帕金森病的安全性與耐受性：設計與隊列特征

在這項首次人體、多點(diǎn)開(kāi)放標簽I期試驗（NCT04802733）中，科學(xué)家旨在評估人胚胎干細胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)元祖細胞產(chǎn)品 bemdaneprocel 在帕金森?。≒D）患者中的安全性和耐受性。

科研人員通過(guò)將一種冷凍保存的現成多巴胺能神經(jīng)元祖細胞產(chǎn)品 (bemdaneprocel，該產(chǎn)品源自人類(lèi)胚胎干細胞 (hES))移植到12名帕金森病患者的殼核中。其中12名患者被依次分為兩個(gè)組——低劑量組（90萬(wàn)個(gè)細胞，n=5）和高劑量組（270萬(wàn)個(gè)細胞，n=7），所有參與者均接受了一年的免疫抑制治療。

患者在基線(xiàn)時(shí)及移植后定期接受一系列臨床評估和評定量表、磁共振成像 (MRI) 及18F-DOPA PET成像等多模態(tài)監測（圖1）。

該圖顯示了整個(gè)研究期間免疫抑制治療、每月實(shí)驗室和臨床評估以及影像學(xué)檢查的時(shí)間線(xiàn)。預計持續隨訪(fǎng)至少5年。該臨床試驗的核心目標包括：

• 主要目標：評估 bemdaneprocel 細胞移植后1年的安全性和耐受性，基于不良事件發(fā)生率進(jìn)行分析。

• 次要目標：驗證立體定向移植的可行性，通過(guò)18F-多巴PET成像檢測移植物存活，利用MDS-UPDRS評分和 “良好開(kāi)期” 評估運動(dòng)功能改善，并持續監測安全性。

安全性和耐受性：在移植后12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，主要終點(diǎn)（12個(gè)月）顯示無(wú)移植物或免疫抑制相關(guān)的嚴重不良事件（表1）。

18個(gè)月后的MRI成像未顯示腫瘤或殼核體積變化的證據。值得注意的是，迄今為止尚無(wú)不良事件或移植物誘發(fā)運動(dòng)障礙 (GID) 的臨床指征報告。移植已實(shí)現可行性，所有參與者均在術(shù)中完成了所有預期細胞移植。

次要結果療效評估

1. MDS-UPDRS運動(dòng)功能與“關(guān)/開(kāi)”狀態(tài)改善

研究以MDS-UPDRS第三部分評分和清醒時(shí)間變化為主要次要終點(diǎn)。移植后18個(gè)月，兩組患者“關(guān)”狀態(tài)（運動(dòng)功能最差階段）評分顯著(zhù)降低：低劑量組平均下降8.6分（基線(xiàn)34.6→隨訪(fǎng)25.2），高劑量組改善更大（23.0分，基線(xiàn)25.2→隨訪(fǎng)15.9）；運動(dòng)功能顯著(zhù)提升。

同時(shí)，“開(kāi)”狀態(tài)（藥物有效期）下，高劑量組清醒時(shí)間增加更顯著(zhù)（+2.7小時(shí)至13.6小時(shí)），低劑量組僅微增0.2小時(shí)至12.3小時(shí)（圖2c,d）。此外，“關(guān)”時(shí)間在高劑量組減少2.7小時(shí)至2.3小時(shí)，低劑量組減少0.8小時(shí)至2.5小時(shí)（圖2f），表明了極大改善了患者的生活質(zhì)量。

2. 生活質(zhì)量與癥狀探索性分析

在探索性終點(diǎn)中，高劑量組表現出更優(yōu)的疾病綜合改善：

MDS-UPDRS第II部分（日?；顒?dòng)能力）：高劑量組評分減少2.7分（基線(xiàn)10.0→隨訪(fǎng)7.3），提示功能提升，而低劑量組增加2.4分（基線(xiàn)13.2→隨訪(fǎng)15.6），表明癥狀加重（圖2g）。

PDQ-39生活質(zhì)量評分：高劑量組匯總指數改善4.2分（基線(xiàn)10.9→隨訪(fǎng)6.7），而低劑量組惡化0.4分（基線(xiàn)25.4→隨訪(fǎng)25.8）（擴展數據表6）。

運動(dòng)并發(fā)癥與藥物使用：兩組患者“麻煩性運動(dòng)障礙”時(shí)間及抗PD藥物劑量與基線(xiàn)無(wú)顯著(zhù)差異，UDysRS（運動(dòng)障礙評分）亦未明顯變化（圖2h）。

3. 劑量依賴(lài)性療效與安全性趨勢

高劑量組在運動(dòng)功能、清醒時(shí)間及生活質(zhì)量改善方面均優(yōu)于低劑量組，且NMSS（非運動(dòng)癥狀）總體評分趨于穩定。然而，兩組均未觀(guān)察到運動(dòng)障礙或藥物依賴(lài)性的顯著(zhù)變化，提示療效可能局限于特定癥狀維度。這些結果凸顯劑量對細胞療法的關(guān)鍵影響，并為后續優(yōu)化治療方案提供依據。

次要目標移植物存活率如何？

通過(guò)連續18F-DOPA PET成像研究評估多巴胺能（DA）移植物存活這一次要成像終點(diǎn)，采用感興趣體積（VOI）方法的定量分析顯示，低劑量與高劑量組患者雙側殼核的平均放射性攝取量均呈增加趨勢，而尾狀核攝取量保持穩定或下降。患者個(gè)體及組平均數據（包括紋狀體多切片的攝取信號圖像）均支持移植后18個(gè)月（停止免疫抑制6個(gè)月后）DA神經(jīng)元存活，為移植物長(cháng)期存活提供了影像學(xué)證據（圖3）。

客觀(guān)性分析人類(lèi)胚胎干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病的I期臨床試驗的結果

在這項首次人體I期試驗中，雙側殼核移植bemdaneprocel（一種從hES細胞中提取的DA神經(jīng)元祖細胞產(chǎn)品）總體耐受性良好，并在12個(gè)月時(shí)達到了預先確定的安全性標準（主要終點(diǎn)）。18個(gè)月的安全數據繼續表明其安全性良好。包括手術(shù)和免疫抑制在內的治療過(guò)程總體耐受性良好。

盡管I期試驗主要目的為評估安全性（非療效驗證），但次要分析顯示：

• 運動(dòng)功能改善信號：高劑量組（23分）和低劑量組（8.6分）的 MDS-UPDRS停藥狀態(tài)運動(dòng)評分均有臨床意義的改善，分別達到 “顯著(zhù)”和“中度”差異，且高劑量組在癥狀改善幅度、停藥時(shí)間減少及起效時(shí)間上表現更優(yōu)。
• 多維度獲益可能：其他運動(dòng)、非運動(dòng)及生活質(zhì)量指標呈現穩定或改善趨勢，結合18F-DOPA PET證實(shí)的移植物存活，提示細胞療法的潛在臨床價(jià)值。

總結：這項研究仍然處于早期階段，但是該研究證實(shí)了hES細胞療法的安全性，并為后續II期試驗奠定基礎。這同時(shí)也為未來(lái)干細胞在治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面打下堅實(shí)可靠的基礎。

研究結論與未來(lái)研究方向

研究局限性與主要結論：當前I期試驗為小型非盲安全性研究，雖未設計評估療效，但移植后18個(gè)月癥狀改善信號為后續研究提供線(xiàn)索，且已達成安全性主要終點(diǎn)。

領(lǐng)域進(jìn)展與多樣性：目前，美國、中國、日本和歐洲有多項基于胚胎干細胞（ES）或誘導多能干細胞（iPS）的移植研究正在進(jìn)行或即將啟動(dòng)，凸顯了干細胞治療帕金森病的臨床前景。其中，不同研究在細胞來(lái)源、劑量、患者篩選等關(guān)鍵環(huán)節存在差異，將為優(yōu)化研究設計提供參考。

美國方面：

• 基于iPSC的細胞療法：美國團隊通過(guò)iPSC技術(shù)將患者自體皮膚細胞重編程為多巴胺能神經(jīng)元前體細胞，已開(kāi)展多項I期臨床試驗。例如，哈佛大學(xué)醫學(xué)院于2025年啟動(dòng)了針對8名散發(fā)性PD患者的自體iPSC衍生中腦多巴胺能細胞（mDAC）移植試驗，臨床前數據顯示所有批次細胞在小鼠模型中均未出現不良反應，但個(gè)體間療效存在差異。

• 基于hES的細胞療法：美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心與BlueRock Therapeutics合作開(kāi)展的I期試驗中，12名PD患者接受hES衍生多巴胺能前體細胞（bemdaneprocel）雙側殼核移植，高劑量組（270萬(wàn)細胞/側）在18個(gè)月隨訪(fǎng)中顯示MDS-UPDRS III OFF評分平均改善23分（較基線(xiàn)降低35%），且無(wú)移植物相關(guān)運動(dòng)障礙或腫瘤形成。

中國方面：中國企業(yè)士澤生物的通用型iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細胞注射液（XS-411）于2025年1月獲FDA批準開(kāi)展I期臨床試驗，其在中國的備案研究顯示，移植患者最長(cháng)隨訪(fǎng)12個(gè)月無(wú)嚴重不良事件，且MDS-UPDRS評分等關(guān)鍵指標顯著(zhù)改善。

• 《協(xié)和新聞》安全有效 | 北京協(xié)和醫院“另辟蹊徑”移植神經(jīng)干細胞治療帕金森病

日本方面：2025年4月16日，日本團隊發(fā)表誘導多能干細胞衍生細胞論文，日本團隊采用HLA配型iPSC分化的CORIN+多巴胺前體細胞，7名PD患者接受HLA配型iPSC衍生多巴胺能前體細胞移植，24個(gè)月隨訪(fǎng)顯示無(wú)嚴重不良事件，殼核區1?F-DOPA攝取增加44.7%，部分患者運動(dòng)癥狀改善。

歐洲方面：2023年2月，瑞典斯科訥大學(xué)醫院完成了首例帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)前體細胞移植，使用源自人類(lèi)胚胎干細胞（hESCs）的細胞產(chǎn)品STEM-PD。截至2024年，已完成低劑量組（每側紋狀體350萬(wàn)細胞）的4例患者移植，未報告嚴重副作用。

• 該試驗由瑞典、英國（劍橋大學(xué)、帝國理工學(xué)院）及丹麥諾和諾德公司合作推進(jìn)，并于2023年獲得英國藥監局批準納入英國患者。研究團隊計劃通過(guò)多巴胺PET成像和長(cháng)期隨訪(fǎng)評估細胞存活及療效。

• 歐洲團隊計劃在2025年啟動(dòng)多項III期試驗，重點(diǎn)優(yōu)化細胞劑量、移植定位（如殼核靶向）及個(gè)體化治療方案。同時(shí)，探索基因編輯技術(shù)（如CRISPR）以減少免疫排斥風(fēng)險。

企業(yè)合作與商業(yè)化布局：美國生物技術(shù)公司與學(xué)術(shù)機構的合作日益緊密。例如，BlueRock（拜耳子公司）與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的合作推動(dòng)了hES療法的臨床轉化；士澤生物與美國多家醫院合作，計劃在2025年內啟動(dòng)多中心II期試驗。此外，躍賽生物的UX-DA001注射液已獲得中美IND批準，預計2026年公布I期數據。

寫(xiě)在最后：這項由紀念斯隆?凱特琳癌癥研究中心引領(lǐng)的研究，不僅是帕金森病治療史上的重要里程碑，更標志著(zhù)人類(lèi)在神經(jīng)退行性疾病細胞替代療法領(lǐng)域邁出了堅實(shí)一步。12名患者的安全數據與初步療效信號，首次證實(shí)了人類(lèi)胚胎干細胞衍生的“即用型”多巴胺神經(jīng)元前體細胞（bemdaneprocel）在人體內的長(cháng)期存活能力與功能整合潛力—— 高劑量組患者移植后18個(gè)月的運動(dòng)評分改善（MDS-UPDRS III OFF評分平均提升23分），宛如一道曙光，照亮了多巴胺能神經(jīng)元 “再生修復” 的可能性。

或許在不遠的將來(lái)，帕金森病將不再是只能 “控制癥狀” 的慢性病，而成為有望通過(guò)細胞再生實(shí)現 “功能性治愈” 的可干預性疾病。這正是醫學(xué)突破的終極意義—— 以科學(xué)之光，照亮生命的可能。

主要參考資料：

[1]：Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M. et al.Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y

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