間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其免疫調節特性以及減輕自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥 (MS)）炎癥的潛力，在臨床研究中引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥安全可行，一期臨床數據揭示神經(jīng)保護與抗炎協(xié)同效應

2025年5月8號，期刊雜志“Nature”發(fā)表了一篇“Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial”（胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞治療繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的一期臨床試驗）的研究文章^[1]。

本研究評估了胎盤(pán)來(lái)源的MSC (PLMSC) 在五名患有繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥 (SPMS) 的患者中應用的安全性和可行性。

結果表明，臨床結果持續改善，表現為六個(gè)月內EDSS評分、認知和心理評估以及DTI指標中的徑向擴散 (RD) 指數顯著(zhù)降低。此外，fMRI分析顯示大腦連接和認知功能顯著(zhù)增強。免疫學(xué)方面，治療三個(gè)月后，CD20/CD19 B細胞標志物顯著(zhù)降低，抗炎細胞因子IL-10增加，而促炎細胞因子TNFα、IL-6和IL-17減少。這些發(fā)現表明PLMSC移植對SPMS患者是安全可行的。

胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）在多發(fā)性硬化癥中的免疫調節與髓鞘再生協(xié)同治療：一項I期臨床安全性與機制探索

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是中樞神經(jīng)系統最常見(jiàn)的免疫介導和炎癥性疾病，會(huì )攻擊髓鞘（大腦和脊髓細胞的絕緣層）。

當前的研究和治療策略越來(lái)越強調一種更整體的方法，旨在平衡多發(fā)性硬化癥中髓鞘再生和炎癥之間的相互作用，促進(jìn)再生，同時(shí)維持最佳炎癥水平。間充質(zhì)干細胞 (MSC)包括胎兒來(lái)源的MSC，已顯示出通過(guò)發(fā)揮抗炎、免疫調節和神經(jīng)保護作用以及增強髓鞘再生來(lái)滿(mǎn)足這些需求的潛力。

特別是，胎盤(pán)源性間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）表達較多的CD106標記，可增強間充質(zhì)干細胞的免疫調節功能，同時(shí)還表達程序性死亡配體1/2（PD-L1/2），可介導T細胞周期抑制和增殖。PLMSCs可從廢棄的妊娠組織中輕松、無(wú)創(chuàng )地分離出來(lái)，數量豐富，不存在倫理問(wèn)題，并可分化成各種神經(jīng)細胞系。此外，研究表明PLMSCs比成人間充質(zhì)干細胞具有更強的免疫抑制作用。此外，體外研究也證實(shí)，與其他胎兒間充質(zhì)干細胞相比，PLMSCs具有更強的免疫調節功能。

盡管這些研究結果令人鼓舞，但間充質(zhì)干細胞對多發(fā)性硬化癥各方面的影響仍不明確。 因此，我們設計了一項I期臨床試驗，以評估對常規療法無(wú)反應的SPMS患者靜脈注射PLMSCs的安全性和耐受性。

胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）在治療多發(fā)性硬化癥1期臨床試驗的方法

研究設計：此項開(kāi)放標簽I期研究在德黑蘭省Sina and Shariati醫院的多發(fā)性硬化癥門(mén)診進(jìn)行。該試驗已在ClinicalTrials.gov（NCT06360861）和伊朗臨床試驗注冊中心（IRCT20210614051576N1）注冊。首次試驗注冊于2021年7月25日。

多發(fā)性硬化癥患者根據 “麥克唐納標準和伊朗診斷與治療方案 “進(jìn)行診斷和管理。根據表1所列的納入和排除標準，西納醫院多發(fā)性硬化癥門(mén)診收治的患者被認為有資格接受細胞療法。五名SPMS患者接受了PLMSCs細胞治療。

在注射MSCs之前，已獲得所有患者的知情書(shū)面同意。

本研究項目（包括胎盤(pán)捐贈和PLMSCs制備過(guò)程）已獲得“德黑蘭醫科大學(xué)”教育、文化和研究倫理委員會(huì )的批準。圖1展示了臨床試驗的設計和患者流程。

安全性（主要）及療效性結果（次要）評估

主要結果：在本I期臨床試驗中，主要目的是評估對常規療法無(wú)效的SPMS患者進(jìn)行靜脈PLMSCs移植的安全性和耐受性。

• 給藥方案：患者經(jīng)頭靜脈/貴要靜脈單次輸注PLMSC（劑量3×10?細胞/kg），輸注時(shí)長(cháng)15分鐘；

• 安全監測：輸注前預防性使用氫化可的松（100mg）降低過(guò)敏風(fēng)險，輸注期間持續監測生命體征（血壓、體溫、心率），輸注后24小時(shí)內密切追蹤早期不良反應（包括疲勞、頭痛、皮疹、寒戰、惡心、血壓波動(dòng)、心肌梗死、呼吸異常、發(fā)熱及過(guò)敏性休克）；

• 長(cháng)期隨訪(fǎng)：整個(gè)研究周期（至治療后6個(gè)月）持續評估安全性與耐受性。

次要結果：次要結果側重于臨床癥狀、認知和心理問(wèn)題的改善，以及全身炎癥和B細胞CD20/CD19標記物的減少。所有患者均通過(guò)臨床訪(fǎng)視進(jìn)行監測，并由神經(jīng)科醫生使用EDSS評估其臨床狀況，并在注射后0、1、3和6個(gè)月記錄測量值。

此外，在第0、3和6個(gè)月進(jìn)行了DTI（用于追蹤白質(zhì)完整性）、fMRI（用于研究大腦連接模式）以及認知和心理評估（MACFIMS、FSS和SL-90）以及血液測試（用于細胞因子和B細胞標志物評估）。

胎盤(pán)源性間充質(zhì)干細胞治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗結果

臨床安全性結果（主要結果）：

本研究通過(guò)初步篩選，確定了12名合格受試者，并從中選取5例納入研究。本研究中，未觀(guān)察到與PLMSC相關(guān)的嚴重并發(fā)癥。注射后，僅兩名患者（n#1和n#5）出現輕微頭痛，且為暫時(shí)性癥狀，服用一片對乙酰氨基酚片1小時(shí)后緩解。一名未告知所有癥狀緩解情況的醫生記錄了這些初始事件，在6個(gè)月的隨訪(fǎng)期內以及一年后未收到其他嚴重不良事件的報告。

EDSS在細胞注射后第一個(gè)月下降，兩名患者在第三個(gè)月呈下降趨勢，其余患者則保持不變（圖2）。表S1描述了注射前三年和注射MSCs后一年的EDSS變化。

臨床療效改善結果（次要結果）：

認知功能評估：本研究通過(guò)MACFIMS量表子測試發(fā)現，干預后6個(gè)月內多項認知功能指標呈現顯著(zhù)改善趨勢。

BVMT-R視覺(jué)記憶測試、DKEFS分類(lèi)與描述任務(wù)、CVLT-II語(yǔ)言學(xué)習測試在基線(xiàn)、3個(gè)月及6個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在統計學(xué)差異。事后分析顯示，PASAT信息處理速度、BVMT-R以及DKEFS兩個(gè)子測試從基線(xiàn)至6個(gè)月持續顯著(zhù)提升，如圖3所示。其中分類(lèi)與描述任務(wù)在3-6個(gè)月間加速改善（P=0.03-0.04）。所有認知測試數據均以中位數呈現，采用弗里德曼檢驗進(jìn)行統計分析。

心理狀態(tài)評估：心理評估結果顯示，研究期間敵對情緒和疲勞感評分呈現顯著(zhù)變化。疲勞評分在基線(xiàn)至3個(gè)月及6個(gè)月均顯著(zhù)下降，軀體化癥狀與偏執觀(guān)念從基線(xiàn)到6個(gè)月也呈現持續減輕趨勢。但SCL-90總體嚴重程度量表未見(jiàn)顯著(zhù)改變。

所有心理指標同樣以中位數為數據呈現方式，統計檢驗方法與認知評估一致，敵對情緒的下降趨勢具有統計學(xué)顯著(zhù)性，如圖3和圖4所示，SCL-90整體嚴重程度量表無(wú)顯著(zhù)差異。

腦結構與功能變化：

• 腦容量變化：基線(xiàn)至隨訪(fǎng)期間，基底節、正常表現白質(zhì)（NAWM）及異常白質(zhì)的體積在3個(gè)月、6個(gè)月及基線(xiàn)對比中均無(wú)顯著(zhù)差異，全腦總體積及白質(zhì)（WM）亦未明顯減少。皮質(zhì)灰質(zhì)體積的下降雖存在趨勢，但無(wú)統計學(xué)意義。

• 病變特征變化：基線(xiàn)至6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，腦室周?chē)?、皮質(zhì)旁、深部白質(zhì)及幕下區域的T2病灶數量、體積及負荷均無(wú)顯著(zhù)變化。

彌散張量成像指標變化：

• 追蹤分析：皮質(zhì)脊髓束（CST）、視輻射（OR）及胼胝體（CC）的彌散性指標在6個(gè)月內未見(jiàn)顯著(zhù)差異。
• ROI分析：左側半球NAWM的徑向彌散度（RD）在基線(xiàn)至6個(gè)月及3-6個(gè)月間顯著(zhù)降低（P=0.0186），而平均彌散度（MD）、軸向彌散度（AD）及分數各向異性（FA）雖呈正向趨勢，但未達統計學(xué)差異。

功能磁共振成像結果：治療后6個(gè)月，多發(fā)性硬化（MS）患者全腦網(wǎng)絡(luò )分析顯示，功能連接顯著(zhù)增強，形成包含113個(gè)腦區及143條連接的子網(wǎng)絡(luò )（圖5）。

關(guān)鍵節點(diǎn)集中于左側默認模式網(wǎng)絡(luò )、左側頂葉及右側海馬旁回（節點(diǎn)連接度=9/8），這些區域與記憶、空間處理及靜息態(tài)活動(dòng)等MS常見(jiàn)認知功能障礙相關(guān)。三維腦圖顯示，連接增強主要分布于顳葉、額葉、視覺(jué)區及皮層下結構，且雙側半球連接度普遍提升（節點(diǎn)大小與顏色分別表示連接度及權重）。

兩圖中的彩色邊和圓形網(wǎng)絡(luò )中的節點(diǎn)反映了它們的權重和節點(diǎn)度。 (c) 參與者在治療6個(gè)月后的功能連接變化。

實(shí)驗室檢測結果：

免疫指標變化：流式細胞術(shù)分析顯示，PLMSC療法（胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞治療）后，患者B淋巴細胞群的CD20/CD19標記表達水平降低（圖6），提示治療可能誘導B細胞數量減少，或與其聯(lián)合標準治療協(xié)同抑制B細胞活性。

細胞因子動(dòng)態(tài)：治療前（基線(xiàn)）、治療后1個(gè)月及3個(gè)月的細胞因子檢測（圖7）表明：

• 抗炎因子IL-10：治療后3個(gè)月水平顯著(zhù)升高；
• 促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）：治療后整體顯著(zhù)下降，但1例患者IL-6異常升高，可能與同期COVID-19感染相關(guān)。

分析了注射干細胞前和注射后3個(gè)月的生物標志物，結果顯示大多數患者的TNF-α、IL-6和IL-17顯著(zhù)降低。所有患者的IL-10水平均升高（P??< 0.0001）。參與者在6個(gè)月的治療期間未出現疾病活動(dòng)。

數據提示胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞療法可能通過(guò)上調抗炎因子、抑制促炎因子，發(fā)揮免疫調節作用。

胎盤(pán)源性間充質(zhì)干細胞治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗的結果討論

1、安全性及臨床改善

本研究證實(shí)胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞（PLMSC）靜脈注射對繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）患者具有良好安全性與耐受性，隨訪(fǎng)期間及治療后一年均未報告嚴重不良事件。臨床指標顯示，EDSS評分穩定、功能障礙減輕、癥狀緩解及系統性炎癥下降，提示PLMSC可能通過(guò)免疫調節發(fā)揮神經(jīng)修復潛能。但需注意，此為I期研究，樣本量小且未設對照組，結論需謹慎解讀。

2、神經(jīng)影像學(xué)證據

白質(zhì)完整性：左側正常表現白質(zhì)（NAWM）的DTI分析顯示徑向彌散度（RD）顯著(zhù)降低，可能與炎癥消退或修復機制相關(guān)。同類(lèi)研究如Amanat等報道臍帶MSC改善腦癱患者白質(zhì)完整性。

腦功能連接：fMRI顯示治療后記憶網(wǎng)絡(luò )、默認模式網(wǎng)絡(luò )（DMN）及空間處理網(wǎng)絡(luò )連接增強，與認知評估改善一致，提示PLMSC或促進(jìn)神經(jīng)可塑性。DMN異常是MS認知障礙的重要機制，其功能恢復可能反映治療對靜息態(tài)腦活動(dòng)的調節。

3、免疫與炎癥調控

細胞因子動(dòng)態(tài)：治療后抗炎因子IL-10顯著(zhù)升高，促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）下降，支持MSCs的全身抗炎作用。IL-17水平降低尤其關(guān)鍵，因其與MS活動(dòng)性病變及認知障礙惡化相關(guān)。

B細胞抑制：CD20/CD19標記的B細胞減少可能與聯(lián)合用藥利妥昔單抗（RTX）的長(cháng)效B細胞清除效應相關(guān)。MSCs本身亦可能抑制B細胞活化并促進(jìn)調節性B細胞（Bregs）。

4、作用機制與臨床啟示

MSCs可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮作用：

• 免疫調節：分泌抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎細胞因子（如IL-17）及調節B細胞功能；

• 神經(jīng)修復：促進(jìn)白質(zhì)完整性恢復及腦網(wǎng)絡(luò )功能重組，改善認知與運動(dòng)功能；

• 間接效應：通過(guò)旁分泌因子調控組織穩態(tài)，而非長(cháng)期存活于體內。PLMSC為SPMS患者（尤其是高發(fā)認知心理障礙群體）提供了潛在新療法，但需進(jìn)一步驗證其針對認知心理癥狀的特異性療效。

綜上所述，我們的研究結果表明PLMSC給藥可能具有神經(jīng)保護作用。我們承認，由于隊列規模有限、隨訪(fǎng)時(shí)間短以及缺乏對照組，因此在解讀這些結果時(shí)務(wù)必謹慎。為了全面評估MSC移植后的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元再生，我們需要開(kāi)展更大規模、重復細胞注射、更長(cháng)隨訪(fǎng)期、對照組和客觀(guān)生物標志物的研究。

結論和未來(lái)見(jiàn)解

本試驗表明，在SPMS患者中注射PLMSCs后，其在短期內可能具有潛在的臨床效果和神經(jīng)保護作用。然而，仍需開(kāi)展更大規模的進(jìn)一步研究來(lái)驗證這些發(fā)現。

我們的觀(guān)點(diǎn)是，對于多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者，皮下注射的時(shí)機至關(guān)重要。PLMSCs作為多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者的一種新療法，可以通過(guò)在炎癥初期進(jìn)行多次高劑量注射來(lái)提高療效。

主要參考資料：[1]Shokati, A., Nikbakht, M., Sahraian, M.A. et al. Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial. Sci Rep 15, 16005 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-00590-6

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