主要發(fā)現

• 一名有10年進(jìn)行性帕金森病病史的69歲男性接受了兩次單獨的手術(shù)，用于植入中腦多巴胺能祖細胞，這些祖細胞在體外從自體誘導多能干細胞分化而來(lái)
• 患者治療過(guò)程中未使用免疫抑制劑
• 成像表明，兩個(gè)移植物都被輸送到目標部位，并在24個(gè)月（第一次手術(shù)后）和18個(gè)月（第二次手術(shù)后）的隨訪(fǎng)期間存活下來(lái)
• 植入后18-24個(gè)月逐漸出現臨床變化，左旋多巴當量日劑量下降6%
• 患者或臨床團隊未觀(guān)察到異動(dòng)癥或其他不良神經(jīng)系統影響

較新的研究集中在誘導多能干細胞 (iPSC) 上，它可以被編程為呈現中腦多巴胺能狀態(tài)。

Jeffrey S. Schweitzer, MD, PhD，神經(jīng)外科醫生?，??Todd Herrington, MD, PhD ，神經(jīng)內科深部腦刺激項目主任?，?Bob S. Carter, MD, PhD，神經(jīng)外科主任麻省總醫院與麥克萊恩醫院Kwang?-Soo Kim博士合作?；及其同事成為第一個(gè)將患者來(lái)源的中腦多巴胺能祖細胞植入帕金森病患者體內的人，這些祖細胞在體外從自體iPSC分化而來(lái)。他們關(guān)于這種個(gè)性化治療的病例報告出現在新英格蘭醫學(xué)雜志。

主題

患者是一名69歲的男性，有10年進(jìn)行性特發(fā)性帕金森病病史。盡管服用了卡比多巴/左旋多巴緩釋劑（23.75毫克/95毫克，三粒膠囊，每天四次）、羅替高?。刻?毫克）和雷沙吉蘭（每天1毫克），他報告說(shuō)他的癥狀控制不佳。在患者選擇提議的新手術(shù)之前，他已充分了解其潛在的風(fēng)險和益處，以及包括深部腦刺激在內的其他選擇。

步驟

使用來(lái)自患者的皮膚細胞，研究人員生成了多個(gè)iPSC細胞系，他們測試了這些細胞系的多能分化潛能。他們選擇了一個(gè)iPSC克隆并用它來(lái)產(chǎn)生中腦多巴胺能祖細胞。這些細胞被證實(shí)具有黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的特性。

在人源化小鼠模型中進(jìn)行的測試表明細胞缺乏免疫原性。該患者接受了MRI引導的立體定向外科手術(shù)，將細胞植入左半球的殼核，然后在六個(gè)月后進(jìn)行第二次手術(shù)，將它們植入右半球。任何時(shí)候都沒(méi)有使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素或抗驚厥藥。

成像結果

正電子發(fā)射斷層掃描和MRI表明iPSC衍生的移植物被輸送到目標部位并在整個(gè)隨訪(fǎng)期間存活（左側24個(gè)月，右側18個(gè)月）。正電子發(fā)射斷層掃描信號的改善在后殼核的移植部位附近最為顯著(zhù)，在帕金森病患者中，多巴胺能神經(jīng)元完整性降低的子區域。

臨床結果

患者報告手術(shù)后沒(méi)有異動(dòng)癥或其他不良事件，臨床團隊也沒(méi)有觀(guān)察到。運動(dòng)功能和癥狀的改善在隨訪(fǎng)期間逐漸出現，與逐漸神經(jīng)再支配一致。結果包括：

• 運動(dòng)障礙協(xié)會(huì )統一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的非多巴胺評分（范圍0-132，較高的分數表示較差的帕金森癥狀）——未在基線(xiàn)測量，因為患者無(wú)法耐受停藥；植入后4周時(shí)為 43；24個(gè)月時(shí)33歲
• MDS-UPDRS第三部分的多巴胺評分——植入時(shí)為38；24個(gè)月時(shí)29
• 39項帕金森氏病生活質(zhì)量問(wèn)卷得分（范圍0-156，得分越高表示生活質(zhì)量越差）— 基線(xiàn)時(shí)62；24個(gè)月時(shí)
• 藥物——與基線(xiàn)相比，24個(gè)月時(shí)抗帕金森病藥物的變化等于左旋多巴當量減少6%
• “關(guān)閉”時(shí)間——基線(xiàn)時(shí)3小時(shí)/天；24個(gè)月時(shí)每天1小時(shí)

圖A顯示運動(dòng)障礙協(xié)會(huì )統一帕金森氏病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的分數。在停用左旋多巴過(guò)夜后（“關(guān)閉”）和左旋多巴峰值劑量（“開(kāi)啟”）時(shí)均顯示評分（范圍為0至132，評分越高表示帕金森運動(dòng)體征越差）。圖B顯示了評估生活質(zhì)量的39項帕金森病問(wèn)卷 (PDQ-39) 的分數。分數范圍從0到156，分數越高表示生活質(zhì)量越差。在兩個(gè)圖中，6個(gè)月時(shí)的虛線(xiàn)表示第二次植入的時(shí)間。

未來(lái)研究的問(wèn)題

在進(jìn)行盲法對照試驗之前，必須謹慎對待報告的臨床改進(jìn)。然而，這份報告顯示了一個(gè)原理證明，即患者自身的細胞可以重新編程以治療常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。未來(lái)的研究還必須旨在評估這種新的治療策略在遺傳背景和疾病表現不同的人群中的表現。

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