概述：我們對文獻中的三名接受大劑量化療和造血干細胞移植治療的惡性腫瘤患者進(jìn)行了分析。很明顯，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細胞移植過(guò)程中轉移，通過(guò)健康供體的移植物治愈，或者通過(guò)高劑量治療和自體移植物治愈。我們建議，在精神分裂癥患者中使用來(lái)自健康供體的同種異體間充質(zhì)干細胞（包括間充質(zhì)干細胞可溶性和不溶性旁分泌因子）可能是一個(gè)令人興奮的進(jìn)一步探索的治療選擇。

介紹

精神分裂癥一詞描述了一大類(lèi)內源性精神病。我們的目的不是詳細描述讀者在精神病學(xué)教科書(shū)中可以找到的對該疾病的最佳特征。

簡(jiǎn)而言之，精神分裂癥作為一種內源性精神病，具有陰性和陽(yáng)性癥狀的特征。負面癥狀包括情感平淡、快樂(lè )感、意志力或動(dòng)力的喪失，以及社交退縮。陽(yáng)性癥狀包括與患者交談或談?wù)摶颊叩穆曇?、幻覺(jué)以及經(jīng)常出現的偏執妄想[1,2]。

精神分裂癥目前是第三大致殘疾病，全世界有超過(guò)2000萬(wàn)人受到影響[3]。

精神分裂癥的細胞療法：間充質(zhì)干細胞能滿(mǎn)足需要嗎？

精神分裂癥發(fā)展中的產(chǎn)前和兒童感染和炎癥

有大量文獻描述了感染（和炎癥）在產(chǎn)前和兒童期精神分裂癥發(fā)展中的作用。對于感興趣的讀者，我們強烈推薦《免疫精神病學(xué)教科書(shū)》進(jìn)行進(jìn)一步研究[4]。

抗炎和免疫抑制治療在精神分裂癥中的作用

我們建議讀者閱讀Rachel Upthegrove和Bill Deakin撰寫(xiě)的《免疫精神病學(xué)教科書(shū)》第6章“精神病免疫療法的有效性”以獲取更多信息[4]。

細胞治療精神分裂癥的臨床報告分析

在致編輯的信中，Sommer及其同事[5]分析了一名68歲男性的數據，該男性因慢性淋巴細胞白血病/再生障礙性貧血而接受了其兄弟的同種異體外周血干細胞移植 (SCT) [5]?；颊呓邮軜藴驶煼桨福ǚ_拉濱和環(huán)磷酰胺），然后輸注5.0×10⁶個(gè)CD34+細胞/公斤體重。SCT后4周，患者達到完全血液學(xué)恢復和完全造血嵌合狀態(tài)。移植后大約四個(gè)月，患者（惡性腫瘤完全緩解）出現急性精神病綜合征，最終被診斷為精神分裂癥。值得一提的是，該患者沒(méi)有任何精神病史。然而，他的捐獻者兄弟從成年早期就患有精神分裂癥。該患者使用多種抗精神病藥物（包括利培酮、西酞普蘭和氟哌啶醇）治療均未成功。兩年后他因不明原因去世。

在隨后的一項研究中，Miyaoka及其同事[6]介紹了一名24歲男性的病例，該男性接受喹硫平、利培酮和奧氮平治療耐藥性精神分裂癥[6]?；颊?3歲時(shí)突發(fā)精神分裂癥。24歲時(shí)，被診斷出患有急性粒細胞白血病。該患者接受了同種異體骨髓移植（BMT）。作者沒(méi)有具體說(shuō)明預處理方案和CD34+細胞/公斤體重計數。 BMT4周后，該患者的精神病癥狀幾乎完全消失（通過(guò)陽(yáng)性和陰性精神病量表評估）。八年后，患者的情況非常好，沒(méi)有任何精神分裂癥的殘留癥狀。

在González-Llano及其同事最近發(fā)表的一篇文章中[7]，作者介紹了一名21歲男性精神分裂癥患者的病例，該患者在15歲時(shí)被診斷出患有精神分裂癥[7]。

該患者有較長(cháng)的治療史，對奧氮平和利培酮反應不佳。病人提到了關(guān)于他自己的幻聽(tīng)。他有點(diǎn)多疑，性格孤僻。

最后，他從高中退學(xué)，無(wú)法離開(kāi)家。他被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。經(jīng)過(guò)一年不同化療方案的標準化療后，他接受了三次骨髓移植（BMT）。前兩個(gè)BMT使用自體細胞，而第三個(gè)BMT使用同種異體細胞。在第二次（自體）和第三次（同種異體）BMT（2014年1月至2014年7月）之間，患者接受了喹硫平治療。八個(gè)月后，第二次（自體）BMT后，患者的PANSS下降了60分，幻覺(jué)明顯減少（高達90%）。他的負面認知和社交癥狀得到改善，這使他能夠將它們融入到以前的學(xué)術(shù)和社交生活中。

在病例報告 (iii) 中，第二次自體BMT后開(kāi)始出現改善。第三次同種異體BMT僅“封印”第二次自體BMT后所達到的效果。

討論

我們從文獻中介紹了三個(gè)案例，說(shuō)明基于干細胞治療精神分裂癥的潛力，以及疾病從患者水平轉移到正常人的可能性。顯然，精神分裂癥是一系列具有共同癥狀的疾病。盡管如此，詳細的分析還是令人震驚的。在第一個(gè)病例中[5]，疾病可能是通過(guò)他的捐贈者兄弟的移植物（外周血干細胞）轉移的。作者排除了供體的幾種疾?。ㄖ饕莻魅拘裕┳鳛槭荏w精神分裂癥的可能根本原因。干細胞采集前進(jìn)行的標準傳染病篩查結果為陰性。

然而，該患者在遺傳上有患精神分裂癥的傾向（捐贈者的兄弟患有這種疾?。?。據專(zhuān)業(yè)精神科醫生作者稱(chēng)，這種疾病在68歲時(shí)急性發(fā)作的情況很少見(jiàn)，尤其是在男性中。此外，受影響的兄弟姐妹之間的發(fā)病年齡密切相關(guān)，并且發(fā)病年齡差異超過(guò)十年的情況也非常罕見(jiàn)。老年人精神障礙（即精神分裂癥譜系）的病因和發(fā)病率與年輕人不同，老年人更多地涉及繼發(fā)性病因。

Tampi等人對這些因素進(jìn)行了評估。在他們最近發(fā)表的敘事評論中[8]?？磥?lái)，本例中精神分裂癥的過(guò)繼轉移是最吸引人的病因。需要注意的是，同種異體造血干細胞移植的原理不僅是在清髓方案后替代和重建整個(gè)造血系統，而且是造血的基礎。這相當于“免疫系統”從捐贈者到接受者的幾乎完全轉移和替換。不用說(shuō)，在進(jìn)行清髓治療后，接受者的免疫系統會(huì )受到嚴重損害。

相反，在Miyaoka及其同事報告的第二個(gè)病例中 [6]，患者在進(jìn)入BMT病房一年前患有精神分裂癥[6]。由于急性髓系白血病 (AML)，他的治療基于清髓療法和同種異體骨髓來(lái)源的SCT（而不是外周血干細胞）。精神分裂癥的改善還是比較快的。BMT三十天后，他的精神病綜合癥幾乎完全消失。在36個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，他的陽(yáng)性和陰性綜合征量表 (PANSS) 下降至30分，總體功能評估量表 (GAFS) 達到近100分。該患者難治性精神分裂癥的“治愈”是首例精神分裂癥轉移的“逆轉”。似乎用捐贈者的“健康”細胞替代“患病”接受者的免疫系統消除了接受者的“自身免疫”T細胞。值得注意的是，一些報告支持免疫現象作為精神分裂癥發(fā)病機制的關(guān)鍵因素的作用[9]。

上述第三個(gè)病例在某種程度上更為復雜，涉及一名22歲患者，他在15歲時(shí)被診斷出患有精神分裂癥，七年前因霍奇金病接受了兩次自體干細胞移植。在第二次清髓治療和第二次自體干細胞移植后，精神分裂癥開(kāi)始改善。這種新穎的觀(guān)察結果可以相對容易地解釋。干細胞移植是許多慢性自身免疫性疾病的替代療法[10]。原則上，清髓方案會(huì )破壞自身反應性免疫細胞，而自體移植物僅含有“痕跡”，因此自體干細胞移植后可以達到“正?！钡拿庖郀顟B(tài)。在本例中，第三次單倍體同種異體干細胞移植后，精神分裂癥完全緩解。

對三例精神分裂癥病例的觀(guān)察結果可總結如下。

在第一個(gè)案例中，精神分裂癥是通過(guò)供體同種異體干細胞移植物轉移給受體的。應當指出的是，細胞移植物僅含有0.1-1%的造血（CD34+或CD133+）干細胞，而其余移植物成分包括血小板、紅細胞和白細胞，即粒細胞和淋巴細胞。粒細胞（如果它們在冷凍和解凍后仍能存活）的半衰期約為6小時(shí)。因此，導致精神分裂癥“轉移”的可能候選細胞只是來(lái)自供體細胞的B淋巴細胞和T淋巴細胞，這些細胞后來(lái)從供體移植物中發(fā)展成為受體的新免疫系統。

在第二個(gè)案例中，精神分裂癥被供體同種異體干細胞移植物治愈。這似乎有些合理，因為接受者的骨髓在清髓過(guò)程中被破壞。同種異體細胞移植物建立了新造血作用并重建了受體的免疫系統。換句話(huà)說(shuō)，受體的自身反應性免疫細胞被來(lái)自健康供體細胞移植物的免疫細胞所取代，而沒(méi)有精神分裂癥。

最后一種情況是一種罕見(jiàn)的情況——患者患有霍奇金淋巴瘤和精神分裂癥，被認為是一種自身免疫性疾病 [11] 或炎癥性疾病[12]。每次清髓術(shù)后，患者接受兩次自體SCT。在第二次自體干細胞移植后，他的精神分裂癥譜系開(kāi)始改善。這與SCT作為許多慢性自身免疫性疾病替代療法的概念是一致的 [10]。如上所述，第三次同種異體BMT（來(lái)自健康捐贈者）僅在第二次自體BMT后“封印”。

結論

干細胞治療精神分裂癥的概念并不新鮮[13-15]。然而，我們的目標既不是用重編程的人類(lèi)成體細胞（人誘導多能干細胞；hiPSC）治療精神分裂癥，也不是將嚙齒動(dòng)物模型的間充質(zhì)干細胞（MSC）數據轉化為患者[16,17]。

由休斯頓德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心Jair Soars教授領(lǐng)導的同種異體MSC的使用已進(jìn)入I期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，試驗對象為30名接受治療的患者（18-65歲）抵抗性雙相抑郁癥（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT03522545）。一項類(lèi)似的研究旨在使用同種異體間充質(zhì)干細胞治療難治性抑郁癥患者，但不幸的是由于缺乏資金而被放棄（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02675556）。以這些研究為倡議，我們提出了這種治療精神分裂癥的新方法。

從上述三篇報道可以明顯看出，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細胞移植過(guò)程中轉移，通過(guò)健康供體的細胞移植治愈，或者通過(guò)高劑量治療和自體細胞移植的組合方法治愈。觀(guān)察到的病例支持精神分裂癥（至少在一部分患者中）作為一種由免疫系統功能失調引起的自身免疫性疾病的觀(guān)點(diǎn)[11]。精神分裂癥患者同時(shí)存在自身免疫性疾病，表明除了遺傳傾向之外，該譜系還存在自身免疫性疾病[18,19]。

鑒于間充質(zhì)干細胞具有公認的有效抗炎和免疫抑制特性，利用間充質(zhì)干細胞治療精神分裂癥是很有吸引力的[20-22]。鑒于良好生物學(xué)實(shí)踐（GBP），在精神分裂癥患者中使用來(lái)自健康供體的新鮮制備的同種異體MSC可能是一種令人興奮的治療選擇。建議的劑量應相對較高，范圍為0.5-1.0×10⁶/kg體重，并且細胞應在3個(gè)月內靜脈注射兩次。隨著(zhù)使用可溶性和不溶性旁分泌因子的無(wú)細胞療法的出現，可以評估它們的治療用途以治療精神分裂癥[23]。

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