概述：人類(lèi)多能干細胞注冊中心建立了一個(gè)使用人類(lèi)多能干細胞（PSCs）作為細胞治療起始材料的臨床研究數據庫。自2018年以來(lái)，我們已經(jīng)觀(guān)察到從人類(lèi)胚胎干細胞轉向人類(lèi)誘導多能干細胞（iPSCs）。

然而，與其將iPSCs用于個(gè)性化藥物，不如說(shuō)異體方法占主導地位。大多數治療方法針對的是眼科疾病，而轉基因的iPSCs被用來(lái)生成量身定做的細胞。德國弗勞恩霍夫生物醫學(xué)工程研究所（IBMT）觀(guān)察到，所使用的PSCs品系、PSC衍生細胞的特征、臨床前模型以及用于顯示療效和安全性的檢測方法都缺乏標準化和透明度。

簡(jiǎn)介

使用人類(lèi)多能干細胞(PSCs)作為起始材料的臨床研究是很有前途的治療選擇。因此，在這個(gè)早期階段，要想在這個(gè)領(lǐng)域取得有效的進(jìn)展，就必須獲得正在進(jìn)行的臨床研究的信息，了解細胞來(lái)源、衍生細胞作為最終產(chǎn)品、相關(guān)療效和安全檢測以及結果的透明度。因為這些信息很難獲得，所以建立了一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于使用人類(lèi)PSCs作為細胞療法起始材料的臨床研究數據庫。

它可以通過(guò)人類(lèi)多能干細胞登記處門(mén)戶(hù)網(wǎng)站公開(kāi)訪(fǎng)問(wèn)。該臨床研究數據庫通過(guò)關(guān)鍵詞搜索和人工篩選公共資源而不斷更新，包括在ClinicalTrials.gov（臨床試驗）、世界衛生組織（WHO）維護的國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）和其他多個(gè)來(lái)源列出的臨床研究。該數據庫目前列出了109項人類(lèi)多能干細胞的臨床研究（圖1），我們進(jìn)一步分析了這些研究，重點(diǎn)是過(guò)去10年（2012-2022）。此外，還強調了現有信息和數據的差距，并提出了改善基于PSC的臨床研究相關(guān)數據的共享和獲取的措施，以提高可重復性并降低監管風(fēng)險。

我們的數據證實(shí)了使用人類(lèi)誘導性PSC（iPSC）的研究的強烈趨勢，而人類(lèi)胚胎干細胞（ESC）仍然在所有研究中的很大一部分（大約50%）中使用。雖然直到2017年的大多數研究都利用了ESC，但自2018年以來(lái)，大多數研究都是基于hiPSC衍生的產(chǎn)品。與前兩個(gè)時(shí)期相比，2022年啟動(dòng)的臨床研究有明顯下降，這可能反映了2019年冠狀病毒?。–OVID-19）的影響。

人類(lèi)多能干細胞的療法中采用的源PSC系的可追溯性

人類(lèi)多能干細胞注冊中心（hPSCreg; https://hpscreg.eu）提供了一個(gè)可用的iPSC和ESC系的資源，并證明其身份、倫理來(lái)源和生物特性等相關(guān)信息。與其臨床研究數據庫一起，hPSCreg提供了一個(gè)連接PSC系和臨床試驗信息的資源。然而，大多數使用iPSCs的臨床試驗沒(méi)有公開(kāi)披露所使用的PSC系，也沒(méi)有在hPSCreg注冊這些系。事實(shí)上，我們只能追蹤到11個(gè)ESC系和1個(gè)iPSC系的來(lái)源PSC細胞系，其中10個(gè)和0個(gè)系分別在hPSCreg注冊。

有哪些國家在多能干細胞領(lǐng)域進(jìn)行臨床研究

這些研究只在14個(gè)國家進(jìn)行，在過(guò)去5年中，只有3個(gè)新加入的國家（德國、伊朗和瑞典）主持試驗。這說(shuō)明在這一領(lǐng)域發(fā)展和啟動(dòng)臨床研究需要大量的時(shí)間和財政及其他資源，包括合格的人員、物流考慮和用于臨床的細胞系的可用性。先行國家與進(jìn)行最多細胞和基因治療研究的國家重疊，這也顯示了向發(fā)展中地區的延遲傳播。

臨床研究的發(fā)起人是負責研究的啟動(dòng)、管理和/或財務(wù)支持的法人實(shí)體。每個(gè)臨床試驗發(fā)起人的名稱(chēng)是ICTRP臨床試驗注冊管理標準中的必需數據元素，適用于希望加入ICTRP注冊網(wǎng)絡(luò )的臨床試驗注冊管理機構（國際臨床試驗注冊管理標準v.3.0；瑞士日內瓦，WHO，2018年；許可證CCBY-NC-SA3.0IGO（政府間組織））。

在大多數情況下（109項研究中的102項），可以從臨床研究注冊記錄中確定贊助者。在過(guò)去5年內，自2010年第一項PSC衍生的細胞治療研究開(kāi)始以來(lái)，行業(yè)贊助了更多的臨床研究（圖2）。在過(guò)去的5年里，工業(yè)界贊助的研究與之前的時(shí)間段（2010-2017年）相比幾乎翻了一番，而學(xué)術(shù)界或政府贊助的試驗在同一時(shí)間段幾乎增加了三倍。

各國之間存在明顯差異。在美國，行業(yè)贊助的試驗數量超過(guò)學(xué)術(shù)/政府贊助的試驗（分別為32項和9項），甚至在2018年之前就具有很強的代表性，而中國和日本僅在過(guò)去5年內才開(kāi)始有行業(yè)贊助的試驗，并且由于強大的國家資助計劃，他們的大部分試驗仍然主要由學(xué)術(shù)/政府贊助（袁等，2012；‘江之澤，2022年;李2022)。

只有少數臨床試驗（美國、日本和中國有5項）是研究者發(fā)起的試驗。大型制藥公司不是贊助研究的主要參與者；在世界范圍內，絕大多數 (70%) 的行業(yè)贊助試驗是由較小的生物技術(shù)公司進(jìn)行的。

人類(lèi)多能干細胞療法的細胞類(lèi)型及其目標適應癥

在過(guò)去十年中，用于治療的PSC衍生細胞類(lèi)型的數量已從3種增加到22種細胞類(lèi)型，涵蓋44種目標適應癥/疾病。

近10年來(lái)最常被關(guān)注的治療細胞類(lèi)型是視網(wǎng)膜色素上皮細胞，該類(lèi)型的PSC衍生物已在22項臨床試驗中用于治療退行性眼?。▓D3)。

排在第二位的是自然殺傷 (NK) 細胞樣衍生物，涉及18項臨床研究，所有這些研究都是在過(guò)去5年內開(kāi)始的。這些NK研究中超過(guò)75%是由一家公司發(fā)起的。嵌合抗原受體 (CAR)-T細胞的工程特異性賦予這些療法靶向液體或實(shí)體腫瘤的能力。組織特異性干細胞 (TSC) 或間充質(zhì)干細胞樣細胞和心肌細胞樣細胞用于每種細胞類(lèi)型的12項研究中。

由于天然TSC細胞療法的免疫調節特性，PSC衍生的TSC產(chǎn)品在PSC治療領(lǐng)域正在經(jīng)歷一種復興，并且適用于多種疾病靶點(diǎn)。心肌細胞樣細胞主要用于治療心力衰竭。其余細胞類(lèi)型的每種細胞類(lèi)型的適應癥少于三種，其中包括用于脊髓損傷或帕金森病的神經(jīng)元細胞類(lèi)型、用于1型糖尿病的胰腺細胞和用于β-地中海貧血的造血干細胞，僅舉幾例。

使用單一細胞類(lèi)型的研究的多樣性也反映了同一細胞產(chǎn)品的不同臨床研究階段（例如后續試驗或與其他既定藥物聯(lián)合進(jìn)行的試驗）或細胞對細胞變性是一種疾病的臨床應用公分母。另一個(gè)重要的附加考慮因素是對任何已開(kāi)發(fā)用于將細胞產(chǎn)品輸送到患者體內適當部位的醫療設備進(jìn)行臨床測試。例如，正在為細胞產(chǎn)品OPC1 ( clinicaltrials.gov : NCT02302157)尋求一種將少突膠質(zhì)細胞祖細胞遞送至脊髓的移植遞送系統。

人類(lèi)多能干細胞療法的疾病目標已適度擴大。2011-2017年期間啟動(dòng)的30項臨床研究中有16項（~53%）針對眼病，而在2018年至2022年間啟動(dòng)的研究中，78項研究中有66項（~85%）針對其他疾病。眼病臨床研究周期為2至7年，到2022年將完成15項研究；然而，已發(fā)表的數據尚不允許對結果進(jìn)行薈萃分析。在hPSCreg臨床研究數據庫中記錄的109項臨床研究中，只有一小部分有相關(guān)的科學(xué)出版物。

總共有18項研究的31篇鏈接出版物 ( www.hpscreg.eu/browse/trials)。對于這31篇出版物，5篇包括臨床前工作，1篇僅報告臨床前數據，5篇包括制造方案和細胞質(zhì)量評估參數，30篇報告臨床研究設計和結果。關(guān)于臨床研究終止、撤回或失敗的報告不會(huì )發(fā)表，不幸的是，只有少數案例會(huì )記錄在公共登記處?？梢约僭O發(fā)表結果的那17項研究已經(jīng)完成，因此，在記錄的109項臨床研究中，目前最多有93項處于活動(dòng)狀態(tài)。

109項研究中的90項研究持續時(shí)間（按研究開(kāi)始和研究之間的時(shí)間定義）可用，并且在1到19年之間變化（中位數，7年；平均，6.5年）。從開(kāi)始到完成的時(shí)間范圍可以作為后續持續時(shí)間的替代指標。研究持續時(shí)間、國家監管框架、研究開(kāi)始的年份或疾病類(lèi)別之間沒(méi)有發(fā)現相關(guān)性。

結論

人類(lèi)多能干細胞的細胞臨床研究的數量在過(guò)去5年中迅速增加。在接下來(lái)的十年里，隨著(zhù)大型制藥公司尋求獲得小公司的專(zhuān)業(yè)知識以進(jìn)入細胞治療領(lǐng)域，我們預計會(huì )在行業(yè)內看到更多的戰略合作。與此同時(shí)，較小的公司通過(guò)許可或合作協(xié)議相互結成戰略聯(lián)盟。

該領(lǐng)域的并購也可能會(huì )增加；示例包括Fujifilm/Cellular Dynamics International (2015)、Bayer/Blue Rock Therapeutics (2019)、Catalent/RheinCell Therapeutics (2021) 和Pluristyx/panCELLa/Implant Therapeutics (2022)。我們期待更多的創(chuàng )新，例如針對移植輸送設備和低免疫基因編輯系的臨床研究。

自體應用程序可能成為已建立應用程序的標準，并依賴(lài)于降低成本的動(dòng)態(tài)最終占主導地位。隨著(zhù)臨床研究的預期增長(cháng)，數據可訪(fǎng)問(wèn)性和臨床研究所有方面（從原始材料到結果）的可比性的提高，再加上報告標準的一致應用，將促進(jìn)全球層面的協(xié)調。這種標準化將有助于顯著(zhù)減少每個(gè)贊助商必須承擔的監管和財務(wù)負擔，并可能加速這些新療法的可接受性。

只有監管機構、資助者和臨床研究人員共同努力，通過(guò)共享開(kāi)發(fā)這些療法所需的關(guān)鍵數據，使基于細胞的療法開(kāi)發(fā)過(guò)程更加透明，才能充分發(fā)揮細胞療法在世界各地的潛力。

參考資料：DOI：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.03.005

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