描述：創(chuàng )傷性腦損傷(TBI)尚無(wú)逆轉損傷的療法，細胞療法帶來(lái)新希望。本文系統解析干細胞治療TBI的免疫調節機制、小膠質(zhì)細胞M1/M2表型轉化、肺首過(guò)效應與脾臟免疫調控，全面對比間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、骨髓單核細胞等6種細胞類(lèi)型的臨床證據與適用場(chǎng)景，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

細胞療法治療創(chuàng )傷腦損傷：機制、臨床突破與未來(lái)展望

創(chuàng )傷性腦損傷是導致死亡和殘疾的主要原因，目前尚無(wú)可逆轉損傷的療法。目前的治療側重于預防進(jìn)一步損傷，而非恢復功能。

在此背景下，細胞療法應運而生，成為一種頗具前景的治療途徑，初步研究表明其對嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)均有益處。有證據表明，干細胞通過(guò)免疫調節和與脾臟的相互作用發(fā)揮作用，這意味著(zhù)干細胞的作用機制并非至關(guān)重要，因為所有細胞首先都會(huì )到達脾臟和肺部。各種細胞療法正在研究中，每種療法都具有獨特的特性。例如，在嚙齒動(dòng)物研究中，神經(jīng)干細胞(NSC)和多能成體祖細胞(MAPC)已展現出潛力。間充質(zhì)干細胞(MSC)和骨髓單核細胞(BMMC)已用于臨床試驗，并顯示出安全性和有效性。

總體而言，細胞療法治療TBI有望彌合創(chuàng )傷性腦損傷的治療空白，但在推廣應用之前，仍需開(kāi)展更多研究來(lái)規范這些療法。

一、創(chuàng )傷性腦損傷的背景與分期

創(chuàng )傷性腦損傷(TBI)是指頭部受到撞擊、打擊、震動(dòng)或穿透性損傷，從而導致正常腦功能紊亂。臨床上通常使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)對TBI嚴重程度進(jìn)行分類(lèi)，根據患者執行運動(dòng)指令、睜眼和交流的能力進(jìn)行評分。

TBI主要分為三類(lèi)：輕度TBI或腦震蕩(GCS 13-15)、中度(GCS 9-12)和重度(GCS 3-8)。輕度TBI患者通?？勺杂?，但反復輕度TBI會(huì )導致恢復期延長(cháng)、癥狀加重以及影響記憶力和注意力的長(cháng)期副作用。中度和重度TBI的機制與輕度TBI相同，均有腦穿透傷，更為嚴重，副作用持續時(shí)間更長(cháng)，甚至可能導致死亡。

影像學(xué)檢查也可作為評估TBI嚴重程度的輔助手段，包括Marshall分類(lèi)和鹿特丹CT評分。

1.1 腦損傷的兩個(gè)階段

原發(fā)性損傷（即刻不可逆破壞） ：創(chuàng )傷發(fā)生時(shí)直接產(chǎn)生的機械性損傷，包括剪切傷（軸突撕裂）、挫傷（腦實(shí)質(zhì)挫裂）和出血/血腫（硬膜下、硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔出血）。核心特征為神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞/血管瞬時(shí)破壞，不可逆轉。

繼發(fā)性損傷（進(jìn)行性生化級聯(lián)） ：原發(fā)損傷數小時(shí)后啟動(dòng)的自我惡化過(guò)程，核心機制包括離子失衡(Ca2?內流)導致的神經(jīng)元興奮性毒性、細胞凋亡通路激活、神經(jīng)炎癥風(fēng)暴（小膠質(zhì)細胞活化→促炎因子釋放）以及血腦屏障破壞導致的血管源性腦水腫。

二、小膠質(zhì)細胞在TBI神經(jīng)炎癥中的雙刃劍角色

TBI與神經(jīng)炎癥的關(guān)系：創(chuàng )傷性腦損傷會(huì )導致腦部炎癥變化，而小膠質(zhì)細胞在其中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

2.1 小膠質(zhì)細胞的表型極化

TBI觸發(fā)小膠質(zhì)細胞表型極化，主導神經(jīng)炎癥進(jìn)程：

• 靜息態(tài)（M0）?：常態(tài)下執行環(huán)境監測與碎片清除
• 促炎態(tài)（M1）?：TBI后轉化為神經(jīng)毒性表型，釋放TNF-α/IL-1β等因子，加劇腦損傷
• 修復態(tài)（M2）?：分泌抗炎介質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)修復與功能恢復

活化小膠質(zhì)細胞受體表達水平與TBI嚴重度呈劑量依賴(lài)性正相關(guān)(PET/CT顯像證實(shí))，可作無(wú)創(chuàng )評估標志物。

2.2 細胞療法的靶向干預機制

小膠質(zhì)細胞表型轉換成為細胞療法的核心作用靶點(diǎn)：

臨床前研究證實(shí)，干細胞輸注可重編程小膠質(zhì)細胞：抑制M1促炎極化，驅動(dòng)M2抗炎/修復表型轉化；同時(shí)通過(guò)打破”炎癥-損傷”惡性循環(huán)，為神經(jīng)再生創(chuàng )造微環(huán)境。

關(guān)鍵結論：調控小膠質(zhì)細胞M1/M2平衡是突破TBI治療瓶頸的新策略，干細胞療法通過(guò)精準免疫調節實(shí)現雙重獲益——抑制神經(jīng)毒性+激活內源性修復。

三、干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的免疫調節機制

3.1 傳統機制的局限性

干細胞治療TBI的早期理論（轉分化與旁分泌）存在顯著(zhù)缺陷：

• 轉分化失效：間充質(zhì)干細胞(MSC)無(wú)法穿越血腦屏障(BBB)，且標記實(shí)驗證實(shí)其未進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，而是將標記轉移至宿主細胞
• 旁分泌受限：即使通過(guò)腦內直接注射，干細胞存活率低且作用范圍有限，需超量細胞才能產(chǎn)生微弱效應

結論：干細胞并非通過(guò)直接替換神經(jīng)元或局部分泌因子發(fā)揮作用。

3.2 系統性免疫調節——生物反應器假說(shuō)

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的核心機制是系統性免疫重編程：

• 免疫表型轉換：促炎小膠質(zhì)細胞(M1型)→抗炎/修復型(M2型)；外周調節性T細胞(Treg)擴增，抑制炎癥風(fēng)暴
• 多器官聯(lián)動(dòng)：脾臟優(yōu)先攝取干細胞（如多能成體祖細胞MAPC），啟動(dòng)全身抗炎應答；上調腦內皮細胞緊密連接蛋白，加固血腦屏障

3.3 腦內微環(huán)境的重塑

干細胞間接誘導神經(jīng)修復微環(huán)境：

• 星形膠質(zhì)細胞轉化：從瘢痕形成型(A1)轉為神經(jīng)營(yíng)養型(A2)，分泌再生因子
• 內皮細胞保護：減弱其對炎性刺激的反應，降低血管滲漏
• 炎癥-再生平衡：通過(guò)TNF-α/IL-10等因子動(dòng)態(tài)調節，創(chuàng )造神經(jīng)再生窗口

機制普適性：靜脈/鞘內/腦內注射均可觸發(fā)系統性免疫調節；MSC、MAPC等不同干細胞均通過(guò)此通路起效。干細胞治療TBI的核心在于“外周免疫調控-中樞微環(huán)境重塑”級聯(lián)反應，突破血腦屏障限制。

四、肺首過(guò)效應與脾臟的關(guān)鍵作用

4.1 肺首過(guò)效應

生物分布研究表明，干細胞輸注首先在肺部積聚。尤其是在靜脈輸注時(shí)，輸注的細胞首先到達肺部，并在那里滯留在肺血管中。不到1%的注射MSC會(huì )進(jìn)入動(dòng)脈血管，但約30%的BMMNC會(huì )進(jìn)入動(dòng)脈血管。盡管存在這些發(fā)現，靜脈輸注MSC仍然具有神經(jīng)系統益處，這進(jìn)一步支持了生物反應器假說(shuō)。

4.2 脾臟的作用

外源細胞靜脈輸注會(huì )導致其定位至肺和脾臟。不同類(lèi)型的細胞均是如此。各種細胞療法（包括MSC、NSC和MAPC）的研究發(fā)現，細胞首先遷移至脾臟。即使在腦內注射MSC后，這些細胞也會(huì )遷移至脾臟。

脾臟對于全身性炎癥至關(guān)重要。通過(guò)細胞療法，與脾細胞的相互作用可以維護血腦屏障的完整性，并減少繼發(fā)性損傷和全身性炎癥。

研究發(fā)現，缺血性中風(fēng)后脾臟質(zhì)量會(huì )減少，嚙齒動(dòng)物中風(fēng)模型顯示脾切除后梗死體積顯著(zhù)減少。TBI大鼠模型也顯示與對照組相比脾臟質(zhì)量下降，而接受MAPC治療的動(dòng)物脾臟質(zhì)量保持不變。

脾切除研究進(jìn)一步證實(shí)了脾臟的重要性：假脾切除大鼠的TBI導致血腦屏障通透性顯著(zhù)增加；脾切除術(shù)改善了TBI大鼠的空間記憶，并顯著(zhù)降低了死亡率。另一項研究發(fā)現，脾切除大鼠局部和全身均表現出促炎細胞因子的抑制。

五、細胞移植途徑比較

途徑	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)	適用場(chǎng)景
靜脈輸注(IV)	方便、微創(chuàng )、廣泛分布	肺首過(guò)效應明顯(<1%入腦)	臨床最常用，急性期
動(dòng)脈內輸注(IA)	繞過(guò)肺部首過(guò)，細胞植入顯著(zhù)	可能阻礙腦血流，需介入技術(shù)	需高腦內濃度的場(chǎng)景
立體定向植入	精準靶向	創(chuàng )傷大，難以覆蓋彌漫性損傷	局限性損傷
鞘內輸注(IT)	繞過(guò)肺部，激活駐留NSC	需腰椎穿刺	中樞神經(jīng)系統靶向
鼻內給藥(IN)	無(wú)創(chuàng )	全細胞遞送效率低	外泌體/分泌組療法

六、干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的細胞類(lèi)型有哪些臨床案例？

用于治療創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的干細胞可分為異源/同種異體和自體。同種異體包括成體細胞、胚胎樣細胞（誘導性多能細胞）和胚胎細胞。成體干細胞可在發(fā)育成熟或正在發(fā)育的生物體中分離，并可分化為各種成體細胞類(lèi)型，使其具有多能性。

這些細胞包括神經(jīng)干細胞、骨髓來(lái)源的貼壁細胞（間充質(zhì)干細胞[MSC]和多能成體祖細胞 [MAPC]）和非貼壁細胞（骨髓單核細胞 [BMMNC] 和人臍帶血細胞 [hUCB]）。自體細胞可用于異源應用，例如BMMNC、NSC、擴增的MSC和hUCB。

6.1 神經(jīng)干細胞

神經(jīng)干細胞 (NSC) 是源自中樞神經(jīng)系統 (CNS) 的多能干細胞，遍布腦部，最常見(jiàn)于側腦室下區和海馬。它們能夠自我更新并分化為其他中樞神經(jīng)系統細胞，例如星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞。

嚙齒動(dòng)物研究已在神經(jīng)干細胞方面取得了令人欣喜的成果。以液壓沖擊傷（TBI）模型大鼠為研究對象，接受神經(jīng)干細胞治療后，其認知和運動(dòng)功能均顯著(zhù)改善。

6.2 間充質(zhì)干細胞

MSCs是多能成體細胞，可從臍帶、骨髓和脂肪組織等多種來(lái)源分離，因此易于獲取。它們可以分化為間充質(zhì)組織和非間充質(zhì)組織，包括成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。它們對不同類(lèi)型的細胞（包括T細胞和B淋巴細胞、樹(shù)突狀細胞和 NK 細胞）發(fā)揮免疫調節作用，這可能是由于免疫細胞因子分泌減少、免疫細胞增殖受到抑制以及免疫細胞亞型改變所致。據報道，在創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 和腦缺血后，MSCs可發(fā)揮再生和神經(jīng)保護作用。

• 間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床進(jìn)展

一項同時(shí)使用MSC和MAPC的研究表明，直接植入這兩種細胞類(lèi)型均可激活駐留的NSC，從而產(chǎn)生更顯著(zhù)的神經(jīng)保護作用。MSC 已被證實(shí)能夠減少細胞凋亡并增加IL-6的產(chǎn)生。NSC與MSC接觸時(shí)也會(huì )出現這種效應。MSC還能增加其他抗炎細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-10和 IL-4。

源自華通氏膠的間充質(zhì)干細胞（MSC）也已顯示出治療其他神經(jīng)系統疾病的功效。華通氏膠是臍帶血管和臍帶羊膜上皮之間的結締組織層。研究發(fā)現，人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 可增加中風(fēng)患者同側半球的血管密度，并顯著(zhù)減少功能性神經(jīng)功能缺損和損傷體積。

2018年，臨床試驗也證明了間充質(zhì)干細胞（MSC）用于治療創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）的安全性和有效性。

一項1期臨床試驗采用鞘內輸注MSC治療持續性植物狀態(tài)的TBI患者，發(fā)現患者的意識和運動(dòng)功能得到改善。年輕患者和受傷后時(shí)間較短的患者病情改善更為明顯，表明鞘內輸注MSC對嚴重TBI并發(fā)癥患者安全有效。盡管MSC研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但仍存在一些涉及免疫排斥和潛在腫瘤生長(cháng)的問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究。

6.3 細胞外囊泡

細胞外囊泡 (EV) 是含有細胞分泌的蛋白質(zhì)、RNA和生長(cháng)因子的納米顆粒。這些能夠介導治療效果的因子被封裝在 EV 中，并可由MSCs分離和大量生產(chǎn)。臨床前數據顯示EV對TBI具有有益作用，并且被認為是通過(guò)前面提到的生物反應器機制發(fā)揮作用的。

研究表明，EVs發(fā)揮作用可能是由于神經(jīng)發(fā)生、血管生成和炎癥反應減弱的共同作用。它們還能穿過(guò)血腦屏障 (BBB)，使小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉變，從而減輕炎癥。研究發(fā)現，EVs可改善創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 后的認知功能，并在大鼠中風(fēng)模型中改善神經(jīng)功能。EVs是治療TBI和其他疾病的一種有希望的干細胞替代品，因為它們具有與干細胞類(lèi)似的作用機制，同時(shí)具有較低的免疫原性，能夠避免同種異體移植的免疫排斥，沒(méi)有倫理問(wèn)題，并且其內容物可以修改。

6.4 骨髓單個(gè)核細胞

骨髓單核細胞 (BMMNC) 在臨床前和臨床試驗中均已被用于治療創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI)，并取得了顯著(zhù)療效。由于它們源自骨髓，因此易于獲取。BMMNC的體積也小于MSC（5-8微米，而MSC的體積為13-19微米），這增加了它們的生物利用度，因為它們不易滯留在肺血管中。臨床前動(dòng)物試驗中，BMMNC治療TBI觀(guān)察到血腦屏障 (BBB) 的保存、神經(jīng)發(fā)生和功能結局的改善。在動(dòng)物中風(fēng)模型中也觀(guān)察到了類(lèi)似的結果。

一項使用BMMNC治療兒童TBI的兒科I期臨床試驗表明，與對照組相比，接受BMMNC治療的患者的治療強度降低，表明治療組所需的治療強度較低。此外，治療組的治療強度在3周內呈線(xiàn)性下降。體積磁共振成像 (MRI) 用于評估結構變化，發(fā)現治療組的灰質(zhì)和白質(zhì)均得到保留。在未治療組中，隨著(zhù)時(shí)間的推移，腦脊液量增加，灰質(zhì)和白質(zhì)丟失。治療組腦脊液量未增加，灰質(zhì)和白質(zhì)也未丟失。

6.5 多能成體祖細胞

MAPC是多能成體干細胞，能夠分化為所有三個(gè)生殖細胞層（外胚層、中胚層和內胚層），并且MHCI類(lèi)表面蛋白表達較低，這與MSC有所區別。創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 后靜脈輸注MAPC會(huì )導致其在肺和脾臟中蓄積。在脾臟中，MAPC可增加血漿和脾細胞中的 T 調節細胞以及抗炎小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞。

使用MAPC治療TBI的嚙齒動(dòng)物模型發(fā)現，輸注MAPC后，急性期血腦屏障（BBB）的完整性得以維持，信息保留、記憶檢索、空間學(xué)習和運動(dòng)障礙得到改善。它還能增加抗炎細胞因子IL-10。輸注MAPC還能調節小膠質(zhì)細胞，使其從促炎表型向抗炎表型轉變。

也有人研究了MAPC輸注時(shí)機。損傷后24小時(shí)或之前注射MAPC可降低大鼠的血腦屏障通透性，減少活化小膠質(zhì)細胞，并改善認知行為。然而，36小時(shí)后，MAPC輸注的結果與安慰劑相似，并未顯著(zhù)改善。一項使用MAPC治療卒中的臨床試驗也發(fā)現了類(lèi)似的結果。因此，治療時(shí)機對病情改善至關(guān)重要。

6.6 臍帶血

分娩后臍帶和胎盤(pán)中剩余的血液被視為人臍帶血 (hUCB)。它由造血干細胞、多能/多能譜系干細胞、內皮細胞前體細胞和間充質(zhì)祖細胞組成。因此，與其他類(lèi)型的干細胞相比，hUCB含有更多未成熟的粒單核細胞和T細胞，以及更少的成熟中性粒細胞。

嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現，輸注hUCB后，神經(jīng)和運動(dòng)功能障礙顯著(zhù)減少。此外，在模擬創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的受控皮質(zhì)撞擊后，用hUCB治療大鼠，觀(guān)察到早期和長(cháng)期感覺(jué)運動(dòng)功能均得到改善。研究還觀(guān)察到小膠質(zhì)細胞表型從炎性表型轉變?yōu)榭寡妆硇?，并且膠質(zhì)瘢痕活性降低。hUCB治療還能保持損傷后脾臟的大小，增加抗炎細胞因子 IL-10 的數量，并減少小膠質(zhì)細胞的數量 。

七 結論

創(chuàng )傷性腦損傷對患者和醫療保健系統都造成了毀滅性的后果。目前尚無(wú)有效的TBI治療藥物能夠改善原發(fā)性損傷或預防繼發(fā)性損傷。TBI的細胞療法前景廣闊，有望填補治療領(lǐng)域的一大空白。

細胞療法的作用機制復雜，但隨著(zhù)對其理解的加深——特別是免疫調節與脾臟相互作用的核心機制——治療效果將更加顯著(zhù)。針對TBI多個(gè)分期的臨床試驗已證實(shí)細胞療法的可行性、安全性和療效，更多試驗正在進(jìn)行中。

鑒于細胞療法的類(lèi)型、給藥途徑和時(shí)機的多樣性，以及TBI嚴重程度和恢復指標的差異，需要開(kāi)展更多研究來(lái)規范這些實(shí)踐。細胞療法治療TBI正處于從實(shí)驗室向臨床轉化的關(guān)鍵階段，長(cháng)期隨訪(fǎng)將揭示其對TBI的長(cháng)期療效。

八 常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

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