創(chuàng )傷性腦損傷是導致死亡和殘疾的主要原因，目前尚無(wú)可逆轉損傷的療法。目前的治療側重于預防進(jìn)一步損傷，而非恢復功能。

在此背景下，細胞療法應運而生，成為一種頗具前景的治療途徑，初步研究表明其對嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)均有益處。有證據表明，干細胞通過(guò)免疫調節和與脾臟的相互作用發(fā)揮作用，這意味著(zhù)干細胞的作用機制并非至關(guān)重要，因為所有細胞首先都會(huì )到達脾臟和肺部。各種細胞療法正在研究中，每種療法都具有獨特的特性。例如，在嚙齒動(dòng)物研究中，神經(jīng)干細胞 (NSC) 和多能成體祖細胞 (MAPC) 已展現出潛力。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和骨髓單核細胞 (BMMC) 已用于臨床試驗，并顯示出安全性和有效性。

總體而言，細胞療法有望彌合創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的治療空白，但在推廣應用之前，仍需開(kāi)展更多研究來(lái)規范這些療法。

創(chuàng )傷性腦損傷的背景

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 是指頭部受到撞擊、打擊、震動(dòng)或穿透性損傷，從而導致正常腦功能紊亂。臨床上通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 對TBI嚴重程度進(jìn)行分類(lèi)。GCS評分范圍為3至15，根據患者執行運動(dòng)指令、睜眼和交流的能力進(jìn)行評分。

TBI主要分為三類(lèi)：輕度TBI或腦震蕩、中度和重度。輕度TBI（GCS評分為13-15）患者通?？勺杂?，但反復輕度TBI會(huì )導致恢復期延長(cháng)、癥狀加重以及影響記憶力和注意力的長(cháng)期副作用。中度TBI（GCS評分為9-12）和重度TBI（GCS評分為 3-8）的機制與輕度TBI相同，均有腦穿透傷。這些損傷更為嚴重，副作用持續時(shí)間更長(cháng)，甚至可能導致死亡。

影像學(xué)檢查也可作為評估TBI嚴重程度的輔助手段。Marshall分類(lèi)使用計算機斷層掃描(CT)掃描來(lái)提供TBI嚴重程度的預后指標，并預測TBI患者顱內壓(ICP)升高的風(fēng)險。該系統根據腫脹程度以及挫傷和出血的存在情況及大小，將嚴重程度遞增的TBI分為1至6級。鹿特丹CT評分也使用CT影像對TBI進(jìn)行評分，評分越高表示損傷越嚴重，6個(gè)月內死亡率增加的可能性也越大。

腦損傷的階段

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。

原發(fā)性損傷（即刻不可逆破壞）

創(chuàng )傷發(fā)生時(shí)直接產(chǎn)生的機械性損傷，包括三類(lèi)病理改變：

剪切傷：腦組織位移導致軸突撕裂（兒童高發(fā)），引發(fā)彌漫性軸索損傷；

挫傷：沖擊點(diǎn)（對沖傷）或骨折處腦實(shí)質(zhì)挫裂；

出血/血腫：

• 硬膜下血腫（橋靜脈撕裂→新月形積血→顱內壓↑）
• 硬膜外血腫（腦膜中動(dòng)脈破裂→晶狀體血腫→腦受壓）
• 蛛網(wǎng)膜下腔出血（腦血管痙攣→缺血加重）

*核心特征：神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞/血管瞬時(shí)破壞，不可逆轉。*

繼發(fā)性損傷（進(jìn)行性生化級聯(lián)）

原發(fā)損傷數小時(shí)后啟動(dòng)的自我惡化過(guò)程，核心機制包括：

• 離子失衡（Ca2?內流等）→ 神經(jīng)元興奮性毒性
• 細胞凋亡通路激活?→ 程序性神經(jīng)元死亡
• 神經(jīng)炎癥風(fēng)暴（小膠質(zhì)細胞活化→促炎因子釋放）
• 血腦屏障破壞?→ 血管源性腦水腫

后果：持續擴大損傷范圍，加重缺血與水腫，形成”炎癥-缺血”惡性循環(huán)。

小膠質(zhì)細胞在創(chuàng )傷性腦損傷的神經(jīng)炎癥中的作用

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 會(huì )導致腦部炎癥變化，而小膠質(zhì)細胞在其中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

小膠質(zhì)細胞的雙刃劍角色

TBI觸發(fā)小膠質(zhì)細胞表型極化，主導神經(jīng)炎癥進(jìn)程：

• 靜息態(tài)（M0）：常態(tài)下執行環(huán)境監測與碎片清除；
• 促炎態(tài)（M1）：TBI后轉化為神經(jīng)毒性表型，釋放TNF-α/IL-1β等因子，加劇腦損傷；
• 修復態(tài)（M2）：分泌抗炎介質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)修復與功能恢復。

診斷價(jià)值：活化小膠質(zhì)細胞受體表達水平與TBI嚴重度呈劑量依賴(lài)性正相關(guān)（PET/CT顯像證實(shí)），可作無(wú)創(chuàng )評估標志物。

細胞療法的靶向干預機制

小膠質(zhì)細胞表型轉換成為細胞療法的核心作用靶點(diǎn)：

臨床前研究證實(shí)，干細胞輸注可重編程小膠質(zhì)細胞：抑制M1促炎極化，驅動(dòng)M2抗炎/修復表型轉化；同時(shí)通過(guò)打破”炎癥-損傷”惡性循環(huán)，為神經(jīng)再生創(chuàng )造微環(huán)境。

關(guān)鍵結論：調控小膠質(zhì)細胞M1/M2平衡是突破TBI治療瓶頸的新策略，干細胞療法通過(guò)精準免疫調節實(shí)現雙重獲益——抑制神經(jīng)毒性+激活內源性修復。

細胞療法治療創(chuàng )傷腦損傷：機制、臨床突破與未來(lái)展望

針對創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的細胞療法為填補這一治療空白提供了獨特的機會(huì )。目前，尚無(wú)可用于治療TBI的治療藥物。大多數現有治療方法旨在防止繼發(fā)性損傷惡化。

目前尚無(wú)針對原發(fā)性損傷的治療方法。細胞療法提供了一種既能靶向炎癥又能防止炎癥反應惡化的方法，同時(shí)還能增強再生效應以修復原發(fā)性損傷。TBI與其他損傷（例如脊髓和其他類(lèi)型的中樞神經(jīng)系統損傷）不同，因為損傷是彌漫性的，并且可能影響大腦的多個(gè)區域，因此針對特定部位進(jìn)行治療的效果較差。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的作用機制

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷傳統機制的局限性

干細胞治療TBI的早期理論（轉分化與旁分泌）存在顯著(zhù)缺陷：

• 轉分化失效：間充質(zhì)干細胞（MSC）無(wú)法穿越血腦屏障（BBB），且標記實(shí)驗證實(shí)其未進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，而是將標記轉移至宿主細胞；
• 旁分泌受限：即使通過(guò)腦內直接注射，干細胞存活率低且作用范圍有限，需超量細胞才能產(chǎn)生微弱效應。

結論：干細胞并非通過(guò)直接替換神經(jīng)元或局部分泌因子發(fā)揮作用。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的核心機制——系統性免疫調節

生物反應器假說(shuō)成為關(guān)鍵機制：干細胞通過(guò)系統性免疫重編程驅動(dòng)腦修復：

免疫表型轉換：促炎小膠質(zhì)細胞（M1型）→ 抗炎/修復型（M2型）；外周調節性T細胞（Treg）擴增，抑制炎癥風(fēng)暴；

多器官聯(lián)動(dòng)：脾臟優(yōu)先攝取干細胞（如多能成體祖細胞MAPC），啟動(dòng)全身抗炎應答；上調腦內皮細胞緊密連接蛋白，加固血腦屏障。

腦內微環(huán)境的重塑

干細胞間接誘導神經(jīng)修復微環(huán)境：

1. 星形膠質(zhì)細胞轉化：從瘢痕形成型（A1）轉為神經(jīng)營(yíng)養型（A2），分泌再生因子；
2. 內皮細胞保護：減弱其對炎性刺激的反應，降低血管滲漏；
3. 炎癥-再生平衡：通過(guò)TNF-α/IL-10等因子動(dòng)態(tài)調節，創(chuàng )造神經(jīng)再生窗口。

機制普適性與臨床意義

• 途徑無(wú)關(guān)性：靜脈/鞘內/腦內注射均可觸發(fā)系統性免疫調節；
• 細胞類(lèi)型通用：MSC、MAPC等不同干細胞均通過(guò)此通路起效；
• 治療優(yōu)勢：無(wú)需干細胞腦內定植，低劑量細胞即可全局調控，同步抑制繼發(fā)性損傷與促進(jìn)內源性修復。

總結：干細胞治療TBI的核心在于 “外周免疫調控-中樞微環(huán)境重塑” 級聯(lián)反應，突破血腦屏障限制，為臨床轉化提供理論基礎。

肺部“首過(guò)”

生物分布研究表明，干細胞輸注首先在肺部積聚，這被稱(chēng)為“肺首過(guò)效應”。尤其是在靜脈輸注時(shí)，輸注的細胞首先到達肺部，并在那里滯留在肺血管中。不到1%的注射MSC會(huì )進(jìn)入動(dòng)脈血管，但約30%的BMMNC會(huì )進(jìn)入動(dòng)脈血管。盡管存在這些發(fā)現，靜脈輸注MSC仍然具有神經(jīng)系統益處，這進(jìn)一步支持了生物反應器假說(shuō)，并對在損傷部位植入以獲得治療效果的觀(guān)點(diǎn)提出了質(zhì)疑。

脾臟的作用

外源細胞靜脈輸注會(huì )導致其定位至肺和脾臟。不同類(lèi)型的細胞均是如此。其他各種細胞療法（包括間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞和多能成體祖細胞）的研究發(fā)現，細胞首先遷移至脾臟。即使在腦內注射間充質(zhì)干細胞后，這些細胞也會(huì )遷移至脾臟。脾臟對于全身性炎癥至關(guān)重要。通過(guò)細胞療法，與脾細胞的相互作用可以維護血腦屏障的完整性，并減少繼發(fā)性損傷和全身性炎癥。

脾臟與其他神經(jīng)系統疾病有關(guān)。研究發(fā)現，缺血性中風(fēng)后，脾臟質(zhì)量會(huì )減少。嚙齒動(dòng)物中風(fēng)模型顯示，脾切除后梗死體積顯著(zhù)減少。這些結果與創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）的結果相似。大鼠模型顯示，與對照組相比，嚙齒動(dòng)物TBI與脾臟質(zhì)量下降有關(guān)。接受多能成體祖細胞 (MAPC) 治療的動(dòng)物脾臟質(zhì)量保持不變。

通過(guò)評估可控皮質(zhì)撞擊 (CCI) 后的血腦屏障 (BBB) 通透性來(lái)測試脾臟在TBI中的重要性，CCI是嚙齒動(dòng)物中常用的實(shí)驗性 TBI 模型。假脾切除大鼠的CCI導致血腦屏障 (BBB) 通透性顯著(zhù)增加。脾切除術(shù)還改善了TBI大鼠的空間記憶，并顯著(zhù)降低了死亡率。MAPC治療可以維持血腦屏障的完整性。然而，脾切除并伴有可控皮質(zhì)損傷的大鼠的血腦屏障 (BBB) 通透性并未顯著(zhù)增加。

另一項嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現，脾切除大鼠局部和全身均表現出促炎細胞因子的抑制，發(fā)揮了保護作用，這通過(guò)嚴重 TBI 大鼠的認知功能改善和死亡率降低得到證實(shí)。這些發(fā)現表明脾臟對于全身炎癥反應至關(guān)重要，而全身炎癥反應可導致血腦屏障（BBB）的崩潰。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的移植途徑

細胞療法可以通過(guò)多種方法進(jìn)行，盡管每種方法在細胞功能和活力方面都存在挑戰。輸送系統包括鞘內輸送、動(dòng)脈內輸送至腦血管、直接立體定向植入和鼻內給藥。

靜脈輸注方便且微創(chuàng )，在臨床應用中，大多數TBI患者在急性期都有靜脈通路。靜脈輸注還能實(shí)現廣泛的細胞分布，并在臨床前研究中顯示出巨大的潛力。在臨床前數據中，與對照組相比，靜脈輸注干細胞可改善運動(dòng)和認知能力，并增強神經(jīng)發(fā)生和白質(zhì)保護。

由于創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）表現廣泛，直接立體定向植入腦組織難以靶向彌漫性損傷，因為存在多個(gè)損傷部位。這種方法創(chuàng )傷性極強，需要神經(jīng)外科手術(shù)，因此在臨床試驗中不太具有吸引力。

通過(guò)頸動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈內細胞輸注。免疫組織化學(xué)染色顯示細胞植入顯著(zhù)。該方法繞過(guò)了肺部首過(guò)效應。然而，大量輸注可能會(huì )阻礙腦血流，限制了其應用。

鞘內輸注是指通過(guò)腰椎穿刺將細胞輸注到腦脊液 (CSF) 中。臨床前研究表明，該療法可以繞過(guò)肺部首過(guò)效應，并通過(guò)激活駐留的神經(jīng)干細胞 (NSC) 增強神經(jīng)保護作用，從而減少細胞凋亡并增加 IL-6 的產(chǎn)生。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的細胞類(lèi)型有哪些臨床案例？

用于治療創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的干細胞可分為異源/同種異體和自體。同種異體包括成體細胞、胚胎樣細胞（誘導性多能細胞）和胚胎細胞。成體干細胞可在發(fā)育成熟或正在發(fā)育的生物體中分離，并可分化為各種成體細胞類(lèi)型，使其具有多能性。

這些細胞包括神經(jīng)干細胞、骨髓來(lái)源的貼壁細胞（間充質(zhì)干細胞[MSC]和多能成體祖細胞 [MAPC]）和非貼壁細胞（骨髓單核細胞 [BMMNC] 和人臍帶血細胞 [hUCB]）。自體細胞可用于異源應用，例如BMMNC、NSC、擴增的MSC和hUCB。

神經(jīng)干細胞

神經(jīng)干細胞 (NSC) 是源自中樞神經(jīng)系統 (CNS) 的多能干細胞，遍布腦部，最常見(jiàn)于側腦室下區和海馬。它們能夠自我更新并分化為其他中樞神經(jīng)系統細胞，例如星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞。

嚙齒動(dòng)物研究已在神經(jīng)干細胞方面取得了令人欣喜的成果。以液壓沖擊傷（TBI）模型大鼠為研究對象，接受神經(jīng)干細胞治療后，其認知和運動(dòng)功能均顯著(zhù)改善。

間充質(zhì)干細胞

MSCs是多能成體細胞，可從臍帶、骨髓和脂肪組織等多種來(lái)源分離，因此易于獲取。它們可以分化為間充質(zhì)組織和非間充質(zhì)組織，包括成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。它們對不同類(lèi)型的細胞（包括T細胞和B淋巴細胞、樹(shù)突狀細胞和 NK 細胞）發(fā)揮免疫調節作用，這可能是由于免疫細胞因子分泌減少、免疫細胞增殖受到抑制以及免疫細胞亞型改變所致。據報道，在創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 和腦缺血后，MSCs可發(fā)揮再生和神經(jīng)保護作用。

• 間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床進(jìn)展

一項同時(shí)使用MSC和MAPC的研究表明，直接植入這兩種細胞類(lèi)型均可激活駐留的NSC，從而產(chǎn)生更顯著(zhù)的神經(jīng)保護作用。MSC 已被證實(shí)能夠減少細胞凋亡并增加IL-6的產(chǎn)生。NSC與MSC接觸時(shí)也會(huì )出現這種效應。MSC還能增加其他抗炎細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-10和 IL-4。

源自華通氏膠的間充質(zhì)干細胞（MSC）也已顯示出治療其他神經(jīng)系統疾病的功效。華通氏膠是臍帶血管和臍帶羊膜上皮之間的結締組織層。研究發(fā)現，人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 可增加中風(fēng)患者同側半球的血管密度，并顯著(zhù)減少功能性神經(jīng)功能缺損和損傷體積。

2018年，臨床試驗也證明了間充質(zhì)干細胞（MSC）用于治療創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）的安全性和有效性。

一項1期臨床試驗采用鞘內輸注MSC治療持續性植物狀態(tài)的TBI患者，發(fā)現患者的意識和運動(dòng)功能得到改善。年輕患者和受傷后時(shí)間較短的患者病情改善更為明顯，表明鞘內輸注MSC對嚴重TBI并發(fā)癥患者安全有效。盡管MSC研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但仍存在一些涉及免疫排斥和潛在腫瘤生長(cháng)的問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究。

細胞外囊泡

細胞外囊泡 (EV) 是含有細胞分泌的蛋白質(zhì)、RNA和生長(cháng)因子的納米顆粒。這些能夠介導治療效果的因子被封裝在 EV 中，并可由MSCs分離和大量生產(chǎn)。臨床前數據顯示EV對TBI具有有益作用，并且被認為是通過(guò)前面提到的生物反應器機制發(fā)揮作用的。

研究表明，EVs發(fā)揮作用可能是由于神經(jīng)發(fā)生、血管生成和炎癥反應減弱的共同作用。它們還能穿過(guò)血腦屏障 (BBB)，使小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉變，從而減輕炎癥。研究發(fā)現，EVs可改善創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 后的認知功能，并在大鼠中風(fēng)模型中改善神經(jīng)功能。EVs是治療TBI和其他疾病的一種有希望的干細胞替代品，因為它們具有與干細胞類(lèi)似的作用機制，同時(shí)具有較低的免疫原性，能夠避免同種異體移植的免疫排斥，沒(méi)有倫理問(wèn)題，并且其內容物可以修改。

骨髓單個(gè)核細胞

骨髓單核細胞 (BMMNC) 在臨床前和臨床試驗中均已被用于治療創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI)，并取得了顯著(zhù)療效。由于它們源自骨髓，因此易于獲取。BMMNC的體積也小于MSC（5-8微米，而MSC的體積為13-19微米），這增加了它們的生物利用度，因為它們不易滯留在肺血管中。臨床前動(dòng)物試驗中，BMMNC治療TBI觀(guān)察到血腦屏障 (BBB) 的保存、神經(jīng)發(fā)生和功能結局的改善。在動(dòng)物中風(fēng)模型中也觀(guān)察到了類(lèi)似的結果。

一項使用BMMNC治療兒童TBI的兒科I期臨床試驗表明，與對照組相比，接受BMMNC治療的患者的治療強度降低，表明治療組所需的治療強度較低。此外，治療組的治療強度在3周內呈線(xiàn)性下降。體積磁共振成像 (MRI) 用于評估結構變化，發(fā)現治療組的灰質(zhì)和白質(zhì)均得到保留。在未治療組中，隨著(zhù)時(shí)間的推移，腦脊液量增加，灰質(zhì)和白質(zhì)丟失。治療組腦脊液量未增加，灰質(zhì)和白質(zhì)也未丟失。

多能成體祖細胞

MAPC是多能成體干細胞，能夠分化為所有三個(gè)生殖細胞層（外胚層、中胚層和內胚層），并且MHCI類(lèi)表面蛋白表達較低，這與MSC有所區別。創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 后靜脈輸注MAPC會(huì )導致其在肺和脾臟中蓄積。在脾臟中，MAPC可增加血漿和脾細胞中的 T 調節細胞以及抗炎小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞。

使用MAPC治療TBI的嚙齒動(dòng)物模型發(fā)現，輸注MAPC后，急性期血腦屏障（BBB）的完整性得以維持，信息保留、記憶檢索、空間學(xué)習和運動(dòng)障礙得到改善。它還能增加抗炎細胞因子IL-10。輸注MAPC還能調節小膠質(zhì)細胞，使其從促炎表型向抗炎表型轉變。

也有人研究了MAPC輸注時(shí)機。損傷后24小時(shí)或之前注射MAPC可降低大鼠的血腦屏障通透性，減少活化小膠質(zhì)細胞，并改善認知行為。然而，36小時(shí)后，MAPC輸注的結果與安慰劑相似，并未顯著(zhù)改善。一項使用MAPC治療卒中的臨床試驗也發(fā)現了類(lèi)似的結果。因此，治療時(shí)機對病情改善至關(guān)重要。

臍帶血

分娩后臍帶和胎盤(pán)中剩余的血液被視為人臍帶血 (hUCB)。它由造血干細胞、多能/多能譜系干細胞、內皮細胞前體細胞和間充質(zhì)祖細胞組成。因此，與其他類(lèi)型的干細胞相比，hUCB含有更多未成熟的粒單核細胞和T細胞，以及更少的成熟中性粒細胞。

嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現，輸注hUCB后，神經(jīng)和運動(dòng)功能障礙顯著(zhù)減少。此外，在模擬創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的受控皮質(zhì)撞擊后，用hUCB治療大鼠，觀(guān)察到早期和長(cháng)期感覺(jué)運動(dòng)功能均得到改善。研究還觀(guān)察到小膠質(zhì)細胞表型從炎性表型轉變?yōu)榭寡妆硇?，并且膠質(zhì)瘢痕活性降低。hUCB治療還能保持損傷后脾臟的大小，增加抗炎細胞因子 IL-10 的數量，并減少小膠質(zhì)細胞的數量 。

結論

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 對患者和醫療保健系統都造成了毀滅性的后果。目前尚無(wú)有效的TBI治療藥物能夠改善原發(fā)性損傷或預防繼發(fā)性損傷。TBI 的細胞療法前景廣闊，有望填補治療領(lǐng)域的一大空白。

細胞療法的作用機制復雜，但隨著(zhù)對其理解的加深，治療效果將更加顯著(zhù)。針對TBI多個(gè)分期的臨床試驗已證實(shí)細胞療法的可行性、安全性和療效，并且更多試驗正在進(jìn)行中。由于TBI的細胞療法尚處于起步階段，因此需要進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)，以觀(guān)察細胞療法對TBI的長(cháng)期療效。鑒于細胞療法的類(lèi)型、給藥途徑和時(shí)機的多樣性，以及TBI嚴重程度和恢復指標的差異，需要開(kāi)展更多研究來(lái)規范這些實(shí)踐。

參考資料：Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

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