2026年3月27日，《細胞與組織生物學(xué)》發(fā)表的一篇研究綜述，系統梳理了利用干細胞及其產(chǎn)物干預神經(jīng)退行性疾病的實(shí)驗與臨床證據^[1]。

來(lái)自包括本團隊在內的多項研究表明，通過(guò)靜脈注射或鼻腔給藥方式應用間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其分泌性外泌體（sEVs），在該領(lǐng)域展現出明確的應用潛力。近期針對神經(jīng)退行性疾病等多種重大疾病開(kāi)展的大規模干細胞臨床研究，亦進(jìn)一步印證了細胞療法的廣闊前景。

從“換細胞”到“調環(huán)境”：為什么干細胞療法能成為神經(jīng)退行性疾病的克星？

一、神經(jīng)退行性疾病與再生醫學(xué)的關(guān)系

01、為什么需要再生醫學(xué)：疾病負擔在加重，現有療法不夠用

神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥）的患病率正隨人口老齡化持續攀升，預計到2050年全球病例將增加兩倍。

與此同時(shí)，現有藥物只能延緩病程，既無(wú)法逆轉已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)元丟失，也難以從根源上阻止疾病進(jìn)展。一邊是不斷加重的疾病負擔，一邊是療效有限的治療手段——這種局面促使研究者將目光投向再生醫學(xué)，希望借助修復或替代受損神經(jīng)組織的思路，打破傳統治療的瓶頸。

02、再生醫學(xué)如何起作用：激活神經(jīng)發(fā)生、調控炎癥、保護神經(jīng)元

再生醫學(xué)在阿爾茨海默病等疾病中的潛力，主要體現在兩個(gè)層面。

一個(gè)是激活內源性神經(jīng)發(fā)生：研究證實(shí)，成年海馬齒狀回存在神經(jīng)干細胞，其功能隨年齡增長(cháng)和病理狀態(tài)而下降，動(dòng)物實(shí)驗表明，通過(guò)適當干預可以改善認知功能。

另一個(gè)是利用干細胞（如MSCs）及其分泌產(chǎn)物（如sEVs）發(fā)揮多效性作用，包括抗炎、調節膠質(zhì)細胞活化、保護多巴胺能神經(jīng)元或運動(dòng)神經(jīng)元等。

這些策略不只是試圖替代死亡神經(jīng)元，更著(zhù)眼于調控病理微環(huán)境，延緩或阻止神經(jīng)元進(jìn)一步丟失。

03、從治療走向預防：再生醫學(xué)打開(kāi)了新的窗口

神經(jīng)退行性疾病在60歲后往往進(jìn)入不可逆的病理進(jìn)程，而當前預防手段嚴重匱乏。再生醫學(xué)正被寄望于填補這一空白。

干細胞及其產(chǎn)物可通過(guò)靜脈注射、鼻腔給藥等途徑，在臨床癥狀出現前10到20年進(jìn)行干預，實(shí)現從“被動(dòng)延緩”到“主動(dòng)保護”的理念轉變。這種轉變體現了再生醫學(xué)在該領(lǐng)域的核心價(jià)值：不僅為已病患者尋找修復路徑，更致力于在高危人群中構建起神經(jīng)保護屏障。

二、間充質(zhì)干細胞：從替代到旁分泌，認知在更新

間充質(zhì)干細胞（MSCs）雖源于中胚層，但研究表明其具備分化為膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的潛能。因此，MSCs被視為神經(jīng)退行性疾病細胞替代療法和/或刺激療法中極具前景的細胞來(lái)源。

來(lái)源與應用現狀：目前臨床上MSCs治療多采用靜脈注射或局部注射方式，細胞來(lái)源以骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）最為常見(jiàn)。Mesoblast公司生產(chǎn)的同種異體和自體BM-MSC產(chǎn)品（Rionsil、Rexlemestrocel-L）已于2024年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用于治療對類(lèi)固醇耐藥的急性移植物抗宿主病患兒。

此外，Vericel公司的BM-MSC產(chǎn)品Ixmyelocel-T也已獲批用于進(jìn)行性心力衰竭。當前，同種異體與自體MSCs治療膝骨關(guān)節炎、肝硬化、缺血性中風(fēng)等疾病的臨床試驗正在廣泛開(kāi)展。除骨髓外，臍帶華通氏膠、胎盤(pán)組織、脂肪組織等也是MSCs的重要來(lái)源，給藥途徑涵蓋局部與全身給藥。

三、治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗證據

04、阿爾茨海默?。ˋD）

2021年，韓國一項研究（NCT03172117）使用華通氏膠間充質(zhì)干細胞治療輕中度AD患者。細胞輸注前，需在患者右側腦室植入Ommaya儲液囊。每隔4周注射一次異體MSCs后，部分患者出現發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應，該研究未報告明確療效。

2025年，韓國三星醫療中心完成了一項phase IIa臨床試驗，評估腦室內注射MSCs聯(lián)合地塞米松治療AD的效果[2]。

結果顯示，MSCs單獨治療雖未帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益，但患者腦脊液中的Aβ、磷酸化tau和總tau水平較安慰劑組有所下降。值得注意的是，聯(lián)合使用地塞米松可有效減輕MSCs輸注后常見(jiàn)的發(fā)熱、頭痛等免疫相關(guān)反應。研究者認為，MSCs對AD生物標志物具有探索性生物學(xué)效應，而地塞米松或可成為優(yōu)化細胞治療安全性的輔助策略。

2025年3月，另一項發(fā)表于《Nature Medicine》的隨機雙盲phase IIa臨床試驗（NCT05233280）評估了laromestrocel——一種骨髓來(lái)源的同種異體MSCs——治療輕度AD的安全性和有效性。49名患者隨機分為四組，分別接受不同劑量的laromestrocel或安慰劑治療[3]。

主要終點(diǎn)安全性良好，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良事件。在次要終點(diǎn)方面，高劑量治療組的腦萎縮速度較安慰劑組減緩了近50%（全腦體積年化變化率-0.33%vs-0.63%），左側海馬體積的萎縮也明顯減慢。復合AD評分顯示，治療組較安慰劑組有顯著(zhù)改善。這些數據為MSCs治療輕度AD的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)提供了支撐。

05、帕金森?。≒D）

2026年1月，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予iRegene Therapeutics公司的NouvNeu001——一種同種異體iPSC來(lái)源的多巴胺能祖細胞療法——再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認定[4]。

這一認定基于phase I臨床試驗的積極數據：在低劑量組中，患者M(jìn)DS-UPDRS Part III運動(dòng)評分在OFF狀態(tài)下改善了30.6分（較基線(xiàn)改善52.8%），在ON狀態(tài)下改善了12.9分（改善54.7%），療效持續至15個(gè)月隨訪(fǎng)期。高劑量組也觀(guān)察到了類(lèi)似的改善趨勢。NouvNeu001此前已于2025年8月獲得FDA快速通道認定。

2025年6月2號，新加坡國家神經(jīng)科學(xué)研究所（NNI）正計劃啟動(dòng)一項自體干細胞移植治療早期帕金森病的phase I臨床試驗。該研究將利用患者自身的皮膚或血細胞，通過(guò)專(zhuān)利技術(shù)將其轉化為高純度的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞，再移植回患者腦內[5]。

據項目負責人介紹，該療法正在接受FDA的最終審評，若獲批，有望于2026年底啟動(dòng)，首批納入5-8名患者。這一策略的優(yōu)勢在于使用患者自體細胞，可避免免疫排斥反應。

06、肌萎縮側索硬化癥（ALS）

兩項臨床研究評估了MSCs對ALS的療效。

2019年，歐洲一項研究（NCT02166021）在活動(dòng)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥患者中比較了鞘內與靜脈注射MSCs的效果，結果顯示鞘內給藥更具優(yōu)勢，且未發(fā)現嚴重安全問(wèn)題[6]。

而美國一項研究（NCT03280056）中，ALS患者接受三次自體BM-MSC輸注后，未能觀(guān)察到神經(jīng)炎癥或退行性變的顯著(zhù)減輕——研究者認為這可能與疾病晚期大腦已發(fā)生不可逆損傷有關(guān)。

2025年發(fā)表于《Neural Regeneration Research》的一篇案例報告，描述了一位81歲晚期A(yíng)LS患者的治療經(jīng)歷。該患者通過(guò)FDA批準的單患者擴大使用通道，接受了每周一次、連續8次的異體施萬(wàn)細胞來(lái)源外泌體靜脈輸注[7]。

治療期間未觀(guān)察到任何輸注相關(guān)不良反應或生命體征異常。雖然血清神經(jīng)絲輕鏈等生物標志物未呈現明確的變化趨勢，但患者的臨床功能在輸注期內趨于穩定。研究者認為，這一新型治療方案的安全性得到了初步驗證。

07、其他疾病與預防性應用

越南一項研究將自體脂肪來(lái)源MSCs靜脈注射給伴有促炎細胞因子水平升高的代謝性疾病患者，結果顯示IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平下降，提示血液中促炎細胞因子水平或可作為評估MSCs預防性治療效果的潛在指標。此外，多項動(dòng)物實(shí)驗也證實(shí)了MSCs的積極作用，例如恢復阿爾茨海默病模型小鼠的空間記憶，以及提高創(chuàng )傷性腦損傷模型大鼠的存活率并減輕神經(jīng)功能缺損。

08、機制認知在變：起效的不是存活，而是凋亡

一個(gè)有意思的現象是：盡管靜脈或局部注射后MSCs的存活率很低，大量研究卻顯示出了積極的治療效應?，F在的主流觀(guān)點(diǎn)認為，MSCs移植后的破壞過(guò)程本身，可能正是其發(fā)揮療效的關(guān)鍵。MSCs凋亡過(guò)程中形成的凋亡小體及釋放的營(yíng)養因子，可被巨噬細胞快速識別和內吞，促使其向抗炎M2表型極化，增加抗炎因子分泌，從而抑制炎癥反應并加速組織修復。

基于這一機制，研究者提出了“無(wú)細胞療法”——利用MSC來(lái)源的小細胞外囊泡（sEVs）誘導巨噬細胞M2極化，發(fā)揮免疫調節與組織修復作用。當前MSCs的應用趨勢以靜脈注射自體細胞為主，來(lái)源多為骨髓或脂肪組織。

四、外泌體（sEVs）：無(wú)細胞療法的載體

作為MSCs的替代方案，細胞外囊泡因其獨特優(yōu)勢受到廣泛關(guān)注。在多細胞生物中，細胞間通過(guò)交換維持穩態(tài)所必需的信息進(jìn)行通訊。疏水性分子及遺傳物質(zhì)（DNA、RNA、mRNA）被包裝進(jìn)膜囊泡中，這些分泌出的膜包裹囊泡統稱(chēng)為細胞外囊泡，包括外泌體、ectosomes、微囊泡、微粒、凋亡小體等。

其中，直徑30–150nm的小細胞外囊泡（sEVs，或稱(chēng)外泌體）被認為承擔著(zhù)細胞間“數據包”信號傳遞的關(guān)鍵功能（圖1）。

與MSCs相比，sEVs具備低免疫原性、無(wú)倫理爭議、可冷凍長(cháng)期儲存等優(yōu)勢。鼻腔給藥是其極具前景的給藥方式之一。本團隊在阿爾茨海默病小鼠模型中的實(shí)驗已證實(shí)sEVs鼻內給藥的有效性，并驗證了sEVs在健康小鼠體內通過(guò)血腦屏障的能力。

09、給藥途徑與應用前景

利用sEVs治療神經(jīng)退行性疾病無(wú)疑需要多次給藥，給藥途徑直接影響其生物分布、治療效果及短期/長(cháng)期生物學(xué)效應。目前主要給藥途徑包括靜脈注射、鼻內給藥、口服，以及較少使用的立體定向注射。靜脈注射sEVs可顯著(zhù)改善APP/PS1小鼠的學(xué)習記憶能力，減少淀粉樣蛋白沉積，并使血液中炎癥細胞因子水平恢復正常。

本團隊利用嗅球切除術(shù)后出現嚴重空間記憶障礙的AD小鼠模型，證實(shí)了鼻內給藥sEVs的效果，Peng等人的研究亦得出類(lèi)似結論?？诜o藥雖依從性高，但在科學(xué)研究中應用較少。當前，研究者正致力于推進(jìn)sEVs的標準化生產(chǎn)、靶向腦部遞送技術(shù)及其作用機制研究——這些工作對于開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病新療法至關(guān)重要。

五、細胞“手術(shù)植入”與類(lèi)器官療法：結構重建與功能整合

010、手術(shù)植入細胞的臨床探索

將細胞直接“手術(shù)植入”大腦或特定靶器官，是再生醫學(xué)的重要方向。一項國際I期臨床試驗（NCT03282760）證實(shí)，在免疫抑制輔助下，向腦室內注射異體人胎兒神經(jīng)干細胞（ACT hNSC 03/14b細胞系），可有效抑制多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展，且未出現明顯嚴重并發(fā)癥。

另一個(gè)代表性案例是朗格漢斯胰島移植。面對供體組織短缺，研究者探索了豬源性胰島異種移植；與此同時(shí)，中國團隊成功將由自體化學(xué)誘導多能干細胞分化而來(lái)的β細胞三維簇植入1型糖尿病患者腹直肌下，為期一年的觀(guān)察顯示療效顯著(zhù)。這些研究說(shuō)明，“手術(shù)植入”策略在神經(jīng)退行性疾病及代謝性疾病中具備臨床轉化潛力。

011、類(lèi)器官療法的獨特優(yōu)勢

類(lèi)器官主要來(lái)源于胚胎干細胞（ESCs）或誘導多能干細胞（iPSCs），后者通過(guò)重編程體細胞獲得多能性，可在培養中自發(fā)形成三維結構。這類(lèi)“腦類(lèi)器官”或嵌合類(lèi)器官不僅能在體外長(cháng)期維持，還具備獨特的組織修復能力。

研究顯示，將人腦類(lèi)器官移植至小鼠中風(fēng)模型后，其能夠在梗死區存活，并向遠端腦區發(fā)送長(cháng)距離軸突投射，整合入宿主神經(jīng)回路，從而修復感覺(jué)運動(dòng)功能。值得注意的是，分散的細胞移植無(wú)法實(shí)現此類(lèi)修復效果——這說(shuō)明類(lèi)器官的高度自組織結構和自我更新能力是其成功的關(guān)鍵。此外，類(lèi)器官還可與受損大鼠大腦產(chǎn)生結構與功能上的交互作用，并對視覺(jué)刺激做出反應，進(jìn)一步證實(shí)了其整合潛能。

012、臨床轉化現狀與前景展望

據2025年《自然》雜志報道，目前已有超過(guò)100項利用干細胞治療癌癥、糖尿病及帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗正在進(jìn)行中。這一大規模臨床試驗的集中開(kāi)展，有望成為定義細胞療法近期前景的重要轉折點(diǎn)。

無(wú)論是通過(guò)“手術(shù)植入”方式遞送胎兒神經(jīng)干細胞、胰島細胞簇，還是利用iPSCs來(lái)源的類(lèi)器官修復中樞神經(jīng)系統損傷，均顯示出從結構重建到功能整合的多元治療潛力。

未來(lái)，隨著(zhù)對類(lèi)器官自組織機制、移植后神經(jīng)回路整合效率及長(cháng)期安全性的深入研究，這類(lèi)療法有望在神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域實(shí)現更廣泛的臨床轉化。

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六、MSCs與sEVs的神經(jīng)保護機制：真正起效的是“調控”

MSCs與sEVs的神經(jīng)保護機制，核心在于其作用范式從“細胞替代”轉向了“微環(huán)境調控”。

早期觀(guān)點(diǎn)很直觀(guān)：MSCs跑到病灶、分化成神經(jīng)元、把死掉的細胞補上。這個(gè)“細胞替代”假說(shuō)聽(tīng)起來(lái)順理成章，但現在的證據越來(lái)越指向另一種解釋——真正起作用的不是替代，而是旁分泌。MSCs本質(zhì)上是一個(gè)活的“藥物工廠(chǎng)”，持續釋放一整套生物活性分子，包括GDNF、NGF、BDNF等神經(jīng)營(yíng)養因子，以及多種抗炎、抗氧化物質(zhì)。

這些東西在局部微環(huán)境里做的事情，其實(shí)是重編程宿主細胞的狀態(tài)。以阿爾茨海默病為例，小膠質(zhì)細胞長(cháng)期處于促炎狀態(tài)，釋放IL-1β、TNF-α等炎癥因子，反過(guò)來(lái)傷害神經(jīng)元。MSCs分泌的IL-10、TGF-β等分子，則能把小膠質(zhì)細胞“撥”向修復狀態(tài)，促使其積極吞噬和清除Aβ斑塊。文中特別提到，人臍帶來(lái)源的MSCs能分泌GDF-15，這個(gè)因子在免疫抑制和神經(jīng)保護方面作用突出。

除了分泌可溶性因子，MSCs還有更直接的“物理”交流方式——比如通過(guò)納米管把線(xiàn)粒體直接轉移給受損神經(jīng)元。對于A(yíng)D神經(jīng)元來(lái)說(shuō)，線(xiàn)粒體功能障礙是一個(gè)核心問(wèn)題：能量代謝出問(wèn)題、氧化應激升高、凋亡通路被激活。MSCs提供的健康線(xiàn)粒體相當于一次“器官替換”，能在短時(shí)間內恢復細胞的能量供應。

再說(shuō)sEVs。它本質(zhì)上是MSCs分泌的“小囊泡”，體積小、免疫原性低、能過(guò)血腦屏障，安全性比活細胞更好。它的作用機制和MSCs高度重疊，但也有自己的特點(diǎn)。

一個(gè)是Aβ清除：sEVs攜帶腦啡肽酶，能直接降解Aβ；同時(shí)sEVs膜上的鞘磷脂能把Aβ“粘”住，然后讓小膠質(zhì)細胞把它吞掉。這兩個(gè)機制是協(xié)同的——一個(gè)溶解、一個(gè)遞送。

另一個(gè)是抗氧化：sEVs里含有過(guò)氧化氫酶等抗氧化酶，能直接清除自由基。這在A(yíng)D的病理背景下很重要，因為Aβ和氧化應激之間本來(lái)就是一個(gè)惡性循環(huán)。

還有一個(gè)細節值得注意：sEVs的蛋白質(zhì)組成里，大約10%是線(xiàn)粒體來(lái)源的。雖然sEVs能不能像MSCs那樣轉移完整線(xiàn)粒體還有爭議，但至少說(shuō)明它們可能參與能量代謝的調控。

最后，MSCs和sEVs的一個(gè)核心區別在于：MSCs是活的、有反饋的系統，可以根據環(huán)境動(dòng)態(tài)調整分泌；而sEVs是固定的信號包，內容物在分離時(shí)就確定了。這意味著(zhù)MSCs可能更適合需要長(cháng)期動(dòng)態(tài)調控的場(chǎng)景，而sEVs在標準化、安全性、給藥便利性方面更有優(yōu)勢。

七、結論

間充質(zhì)干細胞（MSCs）在再生醫學(xué)領(lǐng)域展現出巨大潛力，是極具前景的治療方向。目前，包括美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的監管機構已批準多種異體MSCs衍生產(chǎn)品用于特定適應癥的臨床治療。大量正在進(jìn)行的臨床研究正致力于探索MSCs治療多種疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾?。┑目赡苄?。

目前，sEVs的應用研究尚處于臨床前階段，主要受限于其生產(chǎn)工藝的標準化問(wèn)題。但sEVs具備體積小、無(wú)免疫原性、表面存在黏附分子、能穿過(guò)血腦屏障等顯著(zhù)優(yōu)勢，并可負載促智藥物，從而提高促智療法的療效。外科移植源自修飾MSCs的類(lèi)器官有望提供更高效的治療，但其復雜性和高昂成本可能限制其廣泛應用。

包括本團隊獲得的數據在內的、關(guān)于靜脈和鼻內給藥MSCs與sEVs的研究結果，均表明該方法在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。近年來(lái)開(kāi)展的大規模干細胞治療多種疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾?。┑呐R床研究，已充分證實(shí)了細胞療法的廣闊前景。

參考資料：

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[2]:Lee NK、Jang H、Choi Y、Hwangbo S、Lee S、Lee JI、Kim YJ、Chin J、Chang JW、Seo SW、Son HJ、Choi SJ、Na DL、Kim HJ。間充質(zhì)干細胞聯(lián)合地塞米松輔助治療阿爾茨海默病患者：一項 IIa 期試驗。癡呆神經(jīng)認知障礙。2025;24(4):272-285。

[3]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[4]:https://practicalneurology.com/news/fda-grants-rmat-designation-to-allogeneic-ipsc-derived-cell-therapy-for-parkinson-disease/2485408/

[5]:https://www.singhealth.com.sg/news/patient-care/s-pore-researchers-to-study-stem-cell-transplants-in-brain-for-p

[6]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT02166021?cond=NCT02166021&viewType=Table&rank=1

[7]:https://www.mendeley.com/catalogue/1dfdd104-4166-3587-b8ac-df45cd5cc324/#cited%20by-title

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