背景：自閉癥譜系障礙是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，伴有免疫系統薄弱和神經(jīng)炎癥。自閉癥譜系障礙的病因有多種，包括遺傳性疾病、環(huán)境物質(zhì)/毒素、免疫系統失衡、腦炎和病毒感染。自閉癥譜系障礙是一種不治之癥；然而，可以通過(guò)教育和醫療干預措施來(lái)管理。

人類(lèi)胚胎干細胞治療自閉癥：系列病例

人類(lèi)胚胎干細胞療法已被證明可以改善大腦的血液灌注；因此，這種療法可能有效提高自閉癥譜系障礙患者的運動(dòng)技能、社交技能和認知能力。

方法：三名患有自閉癥譜系障礙的兒科患者接受了人類(lèi)胚胎干細胞治療。他們的治療計劃包括3至4個(gè)療程（T1、T2、T3、T4），持續4至6周，每個(gè)療程之間間隔4至8個(gè)月的間隙期。

結果：患者的眼部協(xié)調能力、書(shū)寫(xiě)能力、平衡能力、認知能力和言語(yǔ)能力得到改善，并且對噪音和氣味的過(guò)敏程度降低。

結論：使用人類(lèi)胚胎干細胞療法對于自閉癥譜系障礙患者可能是一種安全有效的治療方法。需要更大樣本量的研究來(lái)支持在該患者群體中使用人類(lèi)胚胎干細胞療法。

介紹

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社交脫節、言語(yǔ)和非言語(yǔ)交流不完整、興趣嚴重受限以及表現出刻板和重復的強迫行為。

目前ASD的診斷是基于第五版精神障礙診斷和統計手冊( DSM-5 ) 中的修訂標準。根據DSM-5 ，ASD是一種單譜障礙，包括先前在DSM第四版中描述的三種障礙—自閉癥、阿斯伯格癥和廣泛性發(fā)育障礙，未另有說(shuō)明 (PDD-NOS)?？茖W(xué)證據和臨床實(shí)踐支持這一單一譜反映了當前定義的癥狀學(xué)、時(shí)間進(jìn)程和對該疾病治療的反應。

ASD的病因有多種因素，包括遺傳、環(huán)境、免疫缺陷、腦炎和病毒因素。研究發(fā)現mecp2基因甲基化受損和突變與ADS相關(guān)。細胞色素P450酶，特別是CYP27B1基因的遺傳多態(tài)性也與ASD有關(guān)。CYP27B1基因對于維生素D的代謝至關(guān)重要，維生素D在體內神經(jīng)元生長(cháng)和神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。據報道，自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者存在代謝延遲或維生素D缺乏的情況。其他被認為導致ASD的因素包括母體抗體轉移、母體血液感染、接觸重金屬、產(chǎn)前葉酸缺乏、遺傳性疾病、麻疹和電磁輻射。

自閉癥譜系障礙 (ASD) 無(wú)法治愈；然而，通過(guò)改善智力、社交和身體缺陷、增強功能獨立性和提高免疫力，可以實(shí)現更好的生活質(zhì)量。干細胞療法在治療疑難雜癥方面顯示出前景。人們相信干細胞療法可以減緩或阻止疾病的進(jìn)展。人胚胎干細胞 (hESC) 具有多能性，可以無(wú)限增殖，并且可以分化成所有細胞類(lèi)型。這為自閉癥譜系障礙 (ASD) 中使用hESC療法提供了理由。

我們已經(jīng)證明，腦癱和皮質(zhì)視力障礙患者在接受胚胎干細胞治療后有所改善。在此，我們報告胚胎干細胞治療三名自閉癥兒童的效果。

材料和方法

本研究評估了hESC治療對三名ASD患者的效果。hESC (NTECH-2000n/nn) 根據我們在Nutech Mediworld 實(shí)驗室的專(zhuān)有專(zhuān)利技術(shù)進(jìn)行培養和維護（專(zhuān)利號WO2007/141657A PCT/1B2007年2007年12月13日發(fā)布），該技術(shù)已通過(guò)良好生產(chǎn)規范認證（ GTP)、良好實(shí)驗室規范 (GLP) 和良好組織規范 (GTP)。該研究得到了獨立機構倫理委員會(huì )（IEC）的批準，并按照“赫爾辛基宣言”規定的原則進(jìn)行。hESC治療的技術(shù)已在別處描述。

hESC治療策略分為幾個(gè)階段。在第一階段，T1，每天一次肌肉注射（im）0.25ml hESCs（<400萬(wàn)個(gè)細胞）以“啟動(dòng)”身體，每周兩次靜脈注射1mLhESCs（<1600萬(wàn)個(gè)細胞）以“回家” ”在所需區域，每7天通過(guò)補充途徑（例如，通過(guò)硬膜外、腘窩阻滯、臂叢神經(jīng)阻滯、鞘內、硬膜外導管尾部、深部脊髓肌肉）施用1至5mL hESC，將干細胞引入到中樞神經(jīng)系統（CNS）（局部作用）。每周兩次噴鼻，以增強大腦中hESC的吸收。間隔4至8個(gè)月后，后續階段——T2（4-6周）、T3（4-6周）和T4（4-6周）——按照與T1相同的劑量方案進(jìn)行給藥。

所有患者的法定監護人在治療前均提供了書(shū)面知情同意書(shū)。在治療之前、期間和之后對患者的狀況進(jìn)行錄像。在治療開(kāi)始之前進(jìn)行生化和放射學(xué)研究，然后在整個(gè)治療階段定期進(jìn)行。

案例系列

案例1：一名三歲男孩于2012年11月3日入住Nutech Mediworld，家長(cháng)抱怨注意力不集中、沒(méi)有目光接觸、沒(méi)有社交互動(dòng)、拍手、無(wú)法指向物體、缺乏功能獨立性、多嘴、胡言亂語(yǔ)、無(wú)法清晰地說(shuō)話(huà)。

一歲半時(shí)，患者父母觀(guān)察到他沒(méi)有眼神交流，對自己的名字沒(méi)有反應，也不和別人玩。他在兩歲時(shí)被診斷出患有自閉癥譜系障礙，從那時(shí)起，他一直在接受職業(yè)和言語(yǔ)治療。

患者病史顯示，他因逾期（13天）而通過(guò)下（子宮）段剖腹產(chǎn)術(shù)（LSCS）出生，且產(chǎn)程沒(méi)有進(jìn)展。

經(jīng)調查，大腦單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT) 掃描顯示雙側 (B/L) 額葉和B/L顳區中度至重度灌注不足。在B/L頂葉區域和B/L小腦區域觀(guān)察到中度灌注不足。

從2012年11月3日到2012年12月29日，患者接受了hESC作為主要治療，同時(shí)進(jìn)行職業(yè)和物理治療，為期八周。在第一次hESC治療后，患者的眼神交流、社交能力等方面均有所改善。行為和說(shuō)話(huà)，并能夠遵循基本命令，例如“扔球”和“拿球”。張嘴和拍手的次數也減少了。

間隔四個(gè)月后，患者返回接受第二次治療。自從他上次隨訪(fǎng)以來(lái)，他的父母報告說(shuō)，他表現出尋求關(guān)注的行為、搖晃身體和發(fā)脾氣。他遵循的命令較少，目光接觸的時(shí)間也較短。第二次治療后，患者的眼神交流、詞匯量和社交意識都有所改善。他很頑皮，對父母產(chǎn)生了感情?；颊叩墓δ塥毩⑿砸灿兴纳疲ɡ?，他開(kāi)始自己穿涼鞋）。

第二次治療后的大腦SPECT掃描顯示左側小腦區域有輕微的灌注不足。大腦和小腦區域的灌注顯著(zhù)改善。圖1代表患者在第二次治療之前和之后的SPECT掃描圖像。

2013年10月28日，該患者接受第三次hESC治療。治療后，他的表情和注意力有所改善，發(fā)脾氣和張嘴現象也明顯減少，但仍然存在。

總體而言，經(jīng)過(guò)三個(gè)治療療程后，患者的目光接觸和注意力持續時(shí)間得到改善，并且張口次數顯著(zhù)減少。他能夠聽(tīng)從指示，功能獨立性有所提高，很頑皮，社會(huì )意識和對父母的情感依戀都有所提高。

病例2：一名10歲男孩，言語(yǔ)障礙，說(shuō)話(huà)和行走不協(xié)調，智商低，認知障礙，注意力不集中，于2011年6月20日入住Nutech Mediworld。

病史顯示，患者是在產(chǎn)鉗輔助下引產(chǎn)的。兩歲時(shí)，他出現言語(yǔ)遲緩、注意力不集中以及認知障礙的跡象。他的兒科神經(jīng)科醫生診斷他患有自閉癥譜系障礙（ASD）和小兒急性發(fā)作神經(jīng)精神綜合征?；颊哌€經(jīng)?；加泻粑栏腥?。美食插入（B/L）也在五歲時(shí)發(fā)生。2007年，他患有萊姆病綜合癥，并接受了高壓氧療法 (HBOT) 的完整萊姆病治療方案。他還患有重金屬中毒，接受了乙二胺四乙酸（EDTA）、二巰基丙磺酸（DMPS）和HBOT治療。

檢查時(shí)，患者三頭肌反射減弱，言語(yǔ)不清且語(yǔ)無(wú)倫次。他表現出感官知覺(jué)受損和強迫癥（OCD）的跡象。他對噪音和氣味過(guò)敏，視力弱，并且有夜驚癥。

2011年6月21日對他進(jìn)行了腦SPECT掃描，結果顯示B/L顳區灌注中度至嚴重減少，B/L小腦區嚴重灌注不足。

在我們的機構，患者接受了hESC治療作為主要治療。經(jīng)過(guò)四次治療后，他的認知能力和溝通能力都有所提高。他的手眼協(xié)調能力得到了改善，言語(yǔ)能力也得到了改善，并且可以同時(shí)完成多項任務(wù)。他對嗅覺(jué)/聽(tīng)覺(jué)刺激的過(guò)敏減輕了，身體變得強壯，免疫系統也得到了改善。治療后，2013年7月1日對他進(jìn)行的SPECT掃描顯示腦灌注流量正常。在大腦和小腦區域觀(guān)察到的灌注程度顯著(zhù)降低（圖2）。

案例3：一名精細運動(dòng)和溝通能力受損的四歲男孩于2012年3月27日被送入 Nutech Mediworld。他在達到發(fā)育里程碑方面表現出延遲，包括言語(yǔ)、拍手和行為攻擊。

出生前，他的母親患有妊娠糖尿病、橋本甲狀腺炎和α地中海貧血?；颊咭炎阍虏⒄７置?，但出生后未自發(fā)哭泣。他被診斷患有輕度自閉癥譜系障礙和整體發(fā)育遲緩。

2012年3月22日對他進(jìn)行了腦部SPECT成像，結果顯示B/L額葉和顳葉以及B/L小腦區域分別有輕度至中度灌注不足。

該患者從2012年3月27日至2014年9月27日接受了四次hESC治療，之后他的社交互動(dòng)、目光接觸、智力和運動(dòng)技能都有所改善。他可以說(shuō)出簡(jiǎn)短的句子并遵循命令。與之前的掃描相比，2014年1月9日的SPECT掃描顯示腦灌注流量正常（圖3）。

討論

我們的三名患者的SPECT掃描顯示胚胎干細胞治療后腦血灌注顯著(zhù)改善。我們通過(guò)使用核成像來(lái)確定這種改善——一種用于檢查器官功能和大腦血液灌注程度的測試。SPECT掃描是確定腦血流量、腦損傷和局部腦代謝的重要工具。此外，SPECT掃描對于檢測大腦異常非常敏感。

這三名患有自閉癥譜系障礙 (ASD) 的兒科患者在hESC治療后表現出溝通、寫(xiě)作和認知技能的顯著(zhù)改善。我們的患者在平衡和言語(yǔ)方面表現出改善，不再拍手，變得更加平靜，身體更加強壯。我們還觀(guān)察到一名患有眼睛相關(guān)問(wèn)題的患者的眼睛炎癥有所減輕。

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種與大腦相關(guān)的疾病，其特征是免疫系統受損。自閉癥譜系障礙 (ASD) 最常見(jiàn)的診斷病理是中樞神經(jīng)系統循環(huán)受損、大腦灌注不足以及免疫系統薄弱并伴有大腦神經(jīng)炎癥。也有人認為，沒(méi)有可診斷原因的自閉癥譜系障礙是一種遺傳性疾病，因為與一般人群相比，其兄弟姐妹中的復發(fā)率很高。

沒(méi)有治療ASD的標準方法。除了教育和物理治療干預外，該疾病還經(jīng)常使用抗精神病藥物、17種精神興奮劑和抗抑郁藥物進(jìn)行治療。hESC的分離在治療各種無(wú)法治愈的疾病方面顯示出了前景。最近的許多研究支持使用hESC治療ASD。

研究還強調了間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療自閉癥的應用，它可以從hESC中分離或產(chǎn)生。使用MSC治療ASD的單一注冊人體臨床試驗 ( NCT01343511；http://www.clinicaltrials.gov）旨在測試人臍帶間充質(zhì)干細胞和人臍帶血單核細胞移植在中國自閉癥譜系障礙患者中的??安全性和有效性。

干細胞治療自閉癥的作用機制可能涉及糾正灌注不足和免疫調節。給予ASD患者的22個(gè)MSC會(huì )遷移到受影響的區域，并釋放促進(jìn)生存的生長(cháng)因子和抗炎細胞因子，從而恢復可塑性。這種作用機制可能可以解釋我們在研究患者中看到的sESC治療后的改善。研究期間，我們的患者沒(méi)有發(fā)現任何不良反應。

結論

我們的患者在接受胚胎干細胞治療后，健康狀況、社交技能、免疫力和認知能力均有所改善。胚胎干細胞治療后的SPECT掃描反映了腦血流灌注的改善。這是第一項報告胚胎干細胞治療自閉癥中可能發(fā)揮的潛在作用的研究。對更大樣本患者的研究可能為更有效地使用hESC提供更好的證據。

參考資料：Shroff G. Human Embryonic Stem Cells in the Treatment of Autism: A Case Series. Innov Clin Neurosci. 2017 Apr 1;14(3-4):12-16. PMID: 28584692; PMCID: PMC5451033.

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